课件：从临床角度看抗菌药物到合理应用20130626长沙 (2).ppt

复旦大学华山医院抗生素研究所临床主任、执行主任 复旦大学华山医院医院感染管理科主任 中华预防医学会医院感染控制分会委员兼临床诊疗与抗菌药物应用学组副组长 中华医学会感染病分会细菌与真菌专业组委员 上海市感染与化疗学会委员 上海市医院感染专家委员会委员 “中华医院感染学杂志” 、“中国抗生素杂志”编委、“中国感染与化疗杂志”、“药物流行病学杂志”常务编委 曾在美国纽约奥尔巴尼医学院感染科、英国伦敦大学皇家伦敦医院医学微生物科、瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院临床细菌科作访问学者。,李光辉 教授,耐药形势下抗菌药的合理应用,李光辉 复旦大学附属华山医院,BAD BUG, NO DRUG, NO ESKAPE,Enterococcus Staphylococcus Klebsiella Acinetobacter Pseudomonas Enterobacter,4,自二十世纪八十年代以来新抗菌药上市速度明显下降 美国批准上市的新抗菌药物 1983-2010,5,Modified from Spellberg B. CID 2004; 38: 1279,03 吉米沙星 Gemifloxacin 03 达托霉素 Daptomycin 04 替利霉素 Telithromycin 05 替加环素 Tigecycline 07 多立培南 Doripenem 07 Retapamulin,08 头孢罗膦 Ceftaroline 09 特拉万星 Telavancin,World Health Day 7 April 2011 Antimicrobial resistance and its global spread,6,谢谢！,抗菌药物的合理应用策略,(一)抗菌药物临床应用的基本原则 (二)抗菌药物敏感试验 (三)抗菌药物的预防性应用 (四)抗菌药物的联合治疗 (五)抗菌药的投药法 (六)根据PK/PD原则制定给药方案 (七)不同病理情况抗菌药物的应用,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏 病毒感染后气道高反应性 胃酸返流 吸烟相关的慢性支气管炎 支气管扩张症 弥漫性泛细支气管炎 肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？ 慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,Improving the Probability of Positive Clinical Outcomes,Bacteria,Pharmacodynamics,Toxicity,Resistance,Pharmacokinetics,Infection,Host Defenses,Drug,Host,McKinnon PS, Davis SL. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23:271-288.,Dosing issues,(一)抗菌药物的临床应用基本原则,尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,2010 CHINET主要细菌在各标本中的分布（）,金葡菌 (11.6),克雷伯菌属 （14.9）,铜绿假单胞菌 (16.5),不动杆菌属 (21.3),变形杆菌属 (4.0),克雷伯菌属 (8.8),肠球菌属 （22.2）,大肠埃希菌 (47.2),铜绿假单胞菌 (10.2),肠球菌属 (11.0),大肠埃希菌 (21.3),金葡菌 （25.9）,凝(-)葡萄球菌 (50.2),大肠埃希菌 (11.5),肠球菌属 (19.1),大肠埃希菌 （19.6）,变形杆菌属 (4.0),20405株,8848株,5648株,2163株,2399株,肠球菌属 (7.4),克雷伯菌属 （9.0）,凝(-)葡萄球菌 (17.9),(一)抗菌药物的临床应用基本原则,尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,临床常用青霉素类药物的抗菌活性,各代头孢菌素有不同特点,各种酶抑制剂复方制剂的比较,广谱抗生素抗菌谱比较,16,抗耐药革兰阳性菌的药物,17,*总体而言, 对肠球菌是抑菌剂, 对葡萄球菌和链球菌是慢性杀菌剂,(一)抗菌药物的临床应用基本原则,尽早确立感染性疾病的病原诊断 开始用药前先取相应标本分离病原并进行 细菌药敏试验 危重感染者在送验标本后立即经验治疗 根据药物的抗菌谱、药动学、适应证、不良反应等结合药源价格等选用抗菌药物 按照患者的生理、病理状态合理用药 新生儿、老年、孕妇、乳妇、肝、肾功能减退等患者,(一)抗菌药物的临床应用基本原则,抗菌药物需避免应用或严加控制的情况 预防用药、局部用药、联合用药、病毒性感染、发热原因未查明者等 适当的给药方案、剂量和疗程 综合性治疗措施,(二)药物敏感试验,琼脂扩散法(纸片法，Kirby-bauer)测抑菌圈大小画分S,I,R 稀释法琼脂稀释法，肉汤稀释法，微量稀释法 E测定法(Epsilometer test)测MIC值 判断标准：通常根据NCCLS判断结果 4. 自动化药敏测MICATB系统，Vitek系统，Micro Scan等，不宜用于细菌耐药性监测,药敏试验的临床意义,敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效 中介(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效 耐药(R)药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效,The Greek View of the Appropriate Definitions Based on the Chaos of Resistance Mechanisms,Falagas ME, Karageorgopoulos DE. CID 2008;46:1121 Magiorakos AP, et al. CMI 2011,2011 CHINET MSSA(2954株)与MRSA(3033株)的耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA 约80%和71%的MRSA对TMP/SMZ和磷霉素敏感 MSSA对内酰胺类、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%（TMP/SMZ 16.6%） 无利奈唑胺或替考拉宁耐药株,2011 CHINET 15家医院粪肠球菌(2062株)和屎肠球菌(2073株) 的耐药率（%）,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之 粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低 少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,中国CHINET和上海耐药性监测网 金葡菌中MRSA检出率,金葡菌中MRSA的检出率：CHINET耐药性监测网显示52%69%； 上海地区细菌耐药性监测网显示56%65% MRSA的检出率有所下降,25,2011年CHINET 15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,2011年CHINET 15家医院24829株肠杆菌科细菌耐药率（%）,对碳青霉烯类的耐药率为4.1%6.1%； 对阿米卡星、磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率10%,2005-2011年CHINET耐药监测铜绿假单胞菌 对碳青霉烯类的耐药率（%）,2011年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）,耐药性逐年增加 CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,2011年CHINET 15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%) 细菌的耐药率（%）,对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率60%,嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药率变迁 （中国CHINET 2005-2010）,舒普深,左氧氟沙星,SMZ-TMP,耐药率（%）,米诺环素,1.细菌对受试抗菌药的耐药率近年趋向平稳； 2.亚胺培南、美罗培南的耐药率25-30%； 3.对舒普深的耐药率为18%，对特治星的耐药率为25%；头孢吡肟和头孢他啶的耐药率相仿，约20% 4.对环丙沙星的耐药率约25%、对阿米卡星的耐药率约20%,2011年CHINET 15家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,2011年CHINET 15家医院16233株非发酵菌耐药率（%）,广泛耐药(XDR)菌株在革兰阴性菌中的检出率(中国CHINET 2005-2010),XDR在肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌的检出率有逐年上升的趋势 *对除1或2种抗菌药（黏菌素或替加环素）外的所有抗菌药耐药的菌株,(三)抗菌药物的预防应用,内科(及儿科)预防用药原则,预防一、二种特殊细菌引起感染时可能有相当效果 如目的为防止任何细菌侵入，往往徒劳无功 在一段时间内预防感染可能有效；如长期用药预防常不能达到目的 原发疾病可以恢复(或纠正)者，预防用药可能有效；如原发病症不能治愈或纠正，或用于免疫缺陷病人，预防用药应尽可能少用或不用；可于出现感染征兆时作各种培养和药敏试验，并及早给予经验治疗,内科(儿科)预防用药可能有效者,流感病毒感染流行时对易感者(老年、婴幼儿)；器官移植受者预防乙肝 拉米夫定 接触含HIV血或体液(接触尿液不需) 风湿热复发风心儿童，风湿热或链球菌咽峡炎儿童及成人 流脑流行时集体机构(部队，托儿所，学校)中密切接触者及家庭儿童 结核病与开放结核患者密切接触儿童，结素试验新近阳转者,内科(儿科)预防用药可能有效者,新生儿预防淋菌或衣原体眼炎 流感杆菌脑膜炎患者家中幼儿，或与患者有密切接触者 卡氏肺孢菌AIDS患者CD4200/mm3，骨髓及某些肝移植患者 霍乱密切接触者 百日咳7岁以下密切接触者 新生儿可能感染B组溶血链球菌者,内科(儿科)预防用药可能有效者,实验室意外感染布鲁菌属、鼠疫杆菌、炭疽 菌尿症妊娠期，老年，婴幼儿(5岁) 肝硬化腹水预防腹膜炎 脑脊液鼻溢或耳溢患者，易致复发性肺脑 复发性急性中耳炎 疟疾进入疫区者,外科预防用药原则,根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用药 清洁手术，手术野无污染通常不需预防用药。预防指征： 手术野有显著污染 手术范围大，时间长，污染机会大 异物植入手术，如人工心瓣移植 手术涉及重要器官，如发生感染将造成严重后果，如头颅手术，心脏手术 高龄或免疫缺陷患者 清洁污染手术，由于手术部位存在大量寄殖菌，手术时可能污染手术野引起感染，需预防用药 污染手术，手术野已严重污染，有预防用药指证 手术前已存在感染，属治疗应用，不属预防应用,预防用药的选择,原则：安全有效，最好杀菌剂，不良反应少，易于给药，价格低廉 根据手术部位及患者情况，考虑可能的病原菌而定 多数外科手术后感染的部位在血液、细胞外液 -内酰胺类和AG主要分布于细胞外液，更易在外科感染局部达有效浓度 预防手术切口感染，应针对葡萄球菌：头孢唑啉 预防手术部位感染，应针对脆弱拟杆菌：头霉素类,预防用药给药方法,清洁手术 术前30min-2h给药，或麻醉开始时给药 使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵伤口细菌的药物浓度 抗菌药的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4h，总的预防用药时间不超过24h，个别情况可延长至48h 手术时间较短（3h或失血量大（1500ml）者可手术中给第2剂 清洁污染手术预防用药时间为24h，必要时延长至48h 污染手术,抗生素预防性应用的时间和手术切口感染的危险性 The timing of prophylactic administration of antibiotics and the risk of surgical-wound infection,N Engl J Med 1992;326:281,Incision,Hours before incision,Hours after incision,Antibiotic Administered,n2847,Duration of Antibiotic Treatment for Penetrating Abdominal Trauma: A Prospective Trial,Prospective, double-blind trial 515 patients Cefoxitin/cefotetan: 1 day vs. 5 days Severe abdominal trauma defined by ATI25 Major abdominal infection: abscess, fasciitis, peritonitis,Fabian TC, et al. Surgery. 1992;112:788-794.,抗菌药物联合应用的结果,联合用药之目的,增加初始恰当治疗的概率 获得协同作用 预防耐药性的产生,联合用药的适应证,病原未查明的严重感染 单一抗菌药物不能控制的严重感染 单一抗菌药物不能有效控制的混合感染 需较长期用药细菌可能产生耐药者 联合用药使毒性较大药物的剂量得以减少 其他加用易于渗入某些组织(如CNS,骨)的药，以更好的控制感染,抗菌药物联合应用中存在的主要问题,同类药物联合 青霉素+氨苄西林 1GC+3GC 两种氨基糖苷类联合 两种碳青霉烯类联合 相同作用机制药物联合 头孢菌素类+青霉素类 碳青霉烯类+CPZ/SB,不必要的药物联合 碳青霉烯类+甲硝唑 BLIC+甲硝唑 万古霉素+利奈唑胺 克林霉素+内酰胺类 替加环素+米诺环素 。,缺少联合用药指征 选用药物及品种不当,(五)抗菌药物的投药法,1、给药途径-抗菌药物全身应用有口服，肌注或静脉给药 口服-适用于轻中度感染患者，应采用口服吸收完全、生物利用度高者(60%-90%以上)。常用者如多西环素、米诺环素、利福平、克林霉素、头孢氨苄、头孢拉定、甲硝唑、氟康唑、氟胞嘧啶 、阿莫西林、罗红霉素、SMZ/TMP、左氧氟沙星等 肌注-处理中等度感染患者除口服外亦可采用肌注给药。但某些药物局部刺激性较强，需与局麻剂同用，并局部可有硬结形成影响吸收。四环素盐酸盐、红霉素乳糖酸盐、万古霉素、两性霉素B等不宜肌注 静脉推注或滴注-严重感染宜静脉给药,(五)抗菌药物的投药法,2、给药间隔时间 氨基糖苷类，氟喹诺酮类等浓度依赖性抗菌药，给药间隔时间可较长，每日给药次数可较少(1-2次)。 内酰胺类、大环内酯类等时间依赖性抗菌药给药间隔时间较短，需一日多次给药。,(五)抗菌药物的投药法,3、疗程 治疗急性感染通常宜用至体温正常、症状消退后3-4天 感染性心内膜炎的疗程需4-6周或更长，宜用杀菌剂 伤寒在热退后至少继续用药7-10天 布鲁菌病的疗程需6周以上，有的患者需用多个疗程 溶血性链球菌咽炎或扁桃体炎用青霉素疗程不宜少于10天，以防止或减少风湿热发生,(五)抗菌药物的投药法,流脑、流感杆菌脑膜炎疗程1周，李斯特菌、B组链球菌、革兰阴性杆菌脑膜炎2-3周 CAP患者至少治疗5天（I），停止治疗前，应体温正常达4872小时，并且存在不超过1项CAP相关的临床不稳定症状（II、B） VAP如非铜绿假单胞菌感染，且病人临床反映良好，无感染的临床表现，无并发症，应可将传统的14-21天疗程缩短为7天 单纯膀胱炎3-5日，急性肾盂肾炎2周 急性前列腺炎10天，慢性1-3个月,(六)根据PK/PD原则制定给药方案 根据杀菌活性对抗菌药物进行分类,第一大类：时间依赖型 在药物浓度MIC4-5倍以上时杀菌活力不再增加 代表药物：内酰胺类 、大环内酯类、克林霉素和万古霉素 第二大类：浓度依赖型 药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加 代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等,0,Concentration,Time (hours),时间依赖性,抗菌药药效学与药动学关系研究,Cmax=Peak serum concentration,AUC24=Area under the curve,浓度依赖性,抗菌药物的局部应用原则,选用能杀灭或抑制局部细菌而毒性较小者 选用刺激性小的药物，以免损伤局部组织 不易引起过敏反应 尽量采用主要供局部应用的药物如新霉素、杆菌肽、莫匹罗星、SD-银盐等，避免用主要供全身应用的药物 用于大面积烧伤或创伤时，注意因创面吸收药量过多发生不良反应的可能,1、老年感染患者抗菌药物应用原则,避免采用肾毒性药物氨基糖苷类，万古, 必须采用时按肾功能调整给药方案 剂量宜适当减少，或用最小有效量 宜选用杀菌剂,2、抗菌药物在新生儿患者中的应用,药物的给药间期通常较成人或年长儿为长 主要经肝脏代谢的抗菌药(如氯霉素、磺胺药)及经肾排泄的抗菌药(如氨基糖苷类、万古霉素)应尽量避免应用，必须采用时应进行血药浓度监测 不可用氟喹诺酮类 不宜肌注给药 需按日龄而调整给药方案(1个月内),3、妊娠期患者用药 FDA妊娠期用药分类,A类：在孕妇中进行的研究无危险性； B类：动物实验无危险性，但人类研究无足够资料，或动物中有毒性，人类研究无危险性； C类：动物实验有毒性，人类研究资料少，但药物的应用可能利大于弊； D类：已证实对人类的危险性，但药物的应用获益可能大； X类：人类中可致胎儿异常，危险性大于受益。,抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类),1、肝功能减退时抗菌药物的应用,(1)主要经肝脏清除，肝功能减退时清除减少，但并无明显毒性反应发生。 处理：慎用或减量。大环内酯类(除外酯化物)、林可、克林 (2)主要经肝或相当量经肝清除；肝功能减退时清除减少或代谢物排出减少导致毒性反应。 处理：避免应用。氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四、磺、酮康唑等,1、肝功能减退时抗菌药物的应用,(3)经肝、肾清除。肝功能减退时血浓度增 高，如同时有肾功能减退，血浓度增高更明显。 处理：严重肝病时减量。哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等) (4)主要经肾排泄 处理：不需调整剂量 氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏,肾功能减退时抗菌药物的选用,1. 用正常剂量或剂量略减 大环内酯类(红霉素、麦迪、螺旋、柱晶白霉素)、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药，并减量应用。 剂量须适当调整者 青霉素类和头孢菌素类的多数品种、氧氟及左氧氟。 3. 剂量必需按肾功能减退程度而调整，有条件时及某些患者做TDM。氨基糖苷类、多黏(少用) 4. 不宜应用四(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸,肾功能减退时给药方案的调整,根据肾功能试验结果(反映肾功能损害程度)调整剂量 根据内生肌酐清除率调整剂量 根据血药浓度监测结果调整,肾功能损害的程度,查表 也可自血肌酐值按下式计算内生肌酐清除率 (14