创新药物安评研究设计、总结评估关注点探讨--袁伯俊等(第二军医大).ppt

创新药物安评研究 设计、总结评估关注点探讨 袁伯俊 张晓芳 陆国才 宗 英 第二军医大学药物安全性评价中心 汇报内容 一、安评研究简述 二、研究方案关注点 三、总结评估关注点 四、结语 创新性药物：未在任何国家上市的新药 FDA包括三大类： n防治威胁人类生命和健康的疾病 n防治尚无治疗手段的疾病 n比上市药物有明显优势 一、安评研究简述 我国是指注册管理办法第45条 n未在国内上市的从中药、天然药物中提取 的有效成份及制剂 n新发现的药材及制剂 n未在国内外上市的化药、生物制品 n治疗艾滋病、肿瘤、罕见病等疾病且具有 明显治疗优势的新药 n治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 安评研究设计：应用专业知识和必要的统计 学知识制定的一个完整的实验研究计划或方案 总体要求：三个依据 三条原则 符合四性 结果可信 三个依据 符合注册管理办法的要求 严格遵守GLP的规定 一定牢记Case by case 三条原则 随机 对照 重复 符合四性 科学性 严谨性 规范性 可操作性 结果可信 科学 严谨 可靠 可查 安评研究的理念更新 为谁负责为谁服务 委托方 企 业 人 类 健 康 病 人 临 床 自 己 我 人吃五谷杂粮 气候变化无常 工作负担过重 总会生病有恙 治病用药经常 必须有利健康 关键药物质量 安评就是保障 主要问题 仿制药的安评思路 一次性完成安评试验 机械执行指导原则 千篇一律实验方案 化验单式总结报告 没有分析讨论综合评价 缺乏科学性 实效性 对临床研究无参考价值 急性毒性试验 n动 物：二种 各半 n受 试 物：工艺稳定 符合临床用质量标准 标示明确 n给药途径：临床拟用途径+原型药物较完全进 入循环途径（如静脉注射） n剂量和分组：小动物4-6个剂量组 大动物可用50%等量递升法 n给药容积：不等浓度等容量给药 急性毒性试验 n观察指标和时间：药后4h内详观 动物外观、行为 、分泌物、排泄物、死亡情况、体重变化等 n病理学检查：大体解剖 组织病理学检查: 体积、颜色、 质地等改变时 n结果处理：确定NOAEL、 MTD、ALD etc 初步判断受试物的安全范围 n综合评价：判断反应与药物作用相关性 安全范围、毒性严重程度及可恢复性 毒性作用靶器官 长期毒性试验 动物 饲养 受试物 途径 剂量 分 组 周期 指标 恢复期 检测次数 总结报告 长期毒性试验 n动 物：对受试物生物转化与人体相近 对受试物敏感 已有大量历史对照数据 n饲养：温度、湿度、换气等 n受 试 物：符合临床用质量标准 n途径：与临床用药途径一致 n分组：三个给药组 对照组（空白、溶媒、阳性 ） 长期毒性试验 n指 标：临床体征、血象、临床生化、尿液、 病理、心电图、眼科检查 n恢复期：迟发的毒性反应及恢复情况 n测试次数：能反应动态变化 发现有阳性指标应加大观察密度 n总结报告：后面详述 二、研究方案关注点 主要内容相同 总体要求一致 遵循指导原则 依从GLP规定 强调个案处理 关键剂量设计 重点指标检测 集体讨论决定 该物质量最关键 制备工艺要稳定 质量标准写清楚 质检报告作依据 注射用药用制剂 使用期间要稳定 处方组成应告知 关注溶媒赋形剂 保质保量保供应 1、受试物 2、动物 选择敏感动物是原则 效、代、毒有相同动物 健康无病有报告 背景资料要清楚 订购数量有余地 饲养管理严要求 化药、中药用大鼠、犬 生物技术药物用猴 注意种属差异 还有品系不同 关注用药人群选动物 2、动物 3、剂量设计 剂量设计太重要 科学准确不容易 机械照搬不可取 掌握原则是根本 定要考虑无毒剂量 尽量出现毒性剂量 达到安评目的即可 常见问题要记牢 怕出毒性剂量小 硬找毒性剂量高 应有对照常漏掉 独自设计太自傲 沟通协调不愿搞 相互矛盾难解释 最终结果一团糟 等到发现太迟了 肯定有的要重搞 请您一定要记牢 五种方法供参考 不能照搬和照抄 查全文献不可少 做好预试最重要 实践经验是个宝 考虑急毒 照顾药效 参考药代 结合临床 统筹考虑 严谨设计 应该可以摸准剂量 发现毒性和靶标 由于溶解度(注射剂)关系，剂量无法 再增加时，也应允许以最大可溶浓度和最 大允许容量设计给药。如雾化吸入等 对于由有效部位或有效成分制成的无临 床用药基础和历史的中药新药，不能盲目 拟定一个临床人用量，再据此推算长毒剂 量，而应考虑动物药效学起效剂量 皮肤给药实验中宜以通用公式计算体表 面积。体表面积随体重增加而增加，应按 实际面积给药，而非按体重给药 剂量设计注意事项 给药方法同临床 否则应该说清爽 静滴浓度和速度 把握不好毒性乱 频率不少于临床 周期还是要协商 4、给药方法（包括频率、途径和周期） 指 导 原 则 规 定 必 需 做 效-毒 敏 感 指 标 最 重 要 作 用 系 统 指 标 别 忘 掉 特 殊 指 标 更 要 重 点 找 不 要 小 看 食 量 和 体 重 病 解 组 织 器 官 要 全 面 可 能 靶 组 织 不 能 少 指 标 全 面 准 确 很 重 要 显示SD和中心水平了 5、指标检测 测 试 方 法 太 重 要 先 进 科 学 公 认 可 靠 简 便 快 捷 灵 敏 准 确 缺 乏 动 态 数 据 难 比 较 正 常 值 范 围 确 定 好 自 身、组 间 比 较 都 需 要 结 果 判 断 才 可 靠 检测时间需探讨 常规血液生化给药后24h 不少指标检测就特殊 如凝血、性激素、糖和电解质等 结合药代药效制定检测频率 动态检测别忘掉 这样结果才可靠 统计方法选择要正确 非正态分布不能t检验 n值太小统计无意义 啮齿类组间用单因素方差分析 非啮齿类用重复测量方差分析 6、统计处理 总结报告不是对实验记录、化验结果、病理观 察的简单罗列累加 而是一个详细审核数据资料的复杂工程 是科学客观、实事求是、 全面总结分析提高的过程 总结报告是研究工作的升华 是安评研究质量和水平的体现 三、总结评估关注点 例1.*ig大鼠3个月长毒试验血液指标变化表 项 目时间对照组低剂量组中剂量组高剂量组 RBC (x1012L-1)d90 d120 Hb (gL-1)d90 d120 Hct（%）d90 d120 MCV (fl)d90 d120 *个体数据表可附后 例2.*iv犬6个月长毒试验血清ALT变化表 (nmol/s/L，n， S) 组别d0d30d60d90d120 对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组 *个体数据表可附后 例3.*ig大鼠6个月长毒试验食量动态变化（图） 例4. *ig大鼠6个月长毒试验体重动态变化（图） *曲线图可用 摘要（详细） 题目：*iv 对Beagle犬3个月长毒试验 内容：药名、剂量及分组、给药途径、 方法、给药周期、动物及数量、 主要观测指标、结果、结论 另有QA和SD的声明 影响研究可靠性和造成研究工作 偏离实验方案的异常情况的说明 温湿度不符合要求 检测指标增加 试剂更换厂家 动物异常死亡 动物体重不符合要求 检测过程中仪器发生故障 检疫期时间与实验方案不一致 实验结果、讨论和结论 实验结果 临床症状应包括观察动物的外观，行为 ，活动，步态，精神，食欲，大、小便 ，皮毛，体重变化，有无死亡等。毒性 反应的描述应具体到每只动物，包括毒 性反应的性质、开始的时间、持续的过 程、恢复或死亡的时间、量毒关系、时 毒关系等。 实验结果 血液生化尿液指标：啮齿类均值很重要 ，非啮齿类单个动物的数据更有意义。 有统计学差异的数据是否在实验室正常 范围内，有否量-效依赖，是否时-效相 关，停药时能否恢复，具体指标具体分 析 实验结果 病理诊断结果：最好能半定量或定量、详 细描述各组织脏器的具体变化，分清自发 感染、操作损伤还是药物引起，阳性结果 应具体到单个动物，提供异常病变的彩色 病理照片，可能时应提供统计结果 脏器绝对重量 脏器相对重量（g/体重,g/脑） 中毒症状或死亡原因分析 阳性指标的分析 毒性靶器官的判定 对临床应用的参考价值 详细分析实验结合三者之间的关系 临床症状 血液生化 病理检查 讨论的重点 讨论的原则 认真分析比较实验结果、文献资料和动态报道 综合考虑临床、生化、病理和毒代结果 去粗取精、去伪存真，准确判断真假阳性 科学客观、实事求是系统分析毒性结果 讨论注意点 正确理解均值数据和单个数据的意义 啮齿类：均值的意义大于单个数据 非啮齿类：单个数据更有意义，自身对照需重视 综合考虑数据的统计学意义和生物学意义 对异常数据进行合理解释 对数据的正常范围要有说明 1、应注意正确理解试验数据的意义 2、正确判断毒性反应 关注毒性反应的量-毒关系、时-毒关系 考虑毒性变化幅度、性别差异 判定毒性反应的性质、可逆程度、起始时间 综合考虑多项毒理学指标的检测结果， 分析其中的关联和可能作用机制， 参考药效和毒代研究结果 3、推测动物反应对临床试验的意义 实验动物和人对药物反应存在种属差异 动物试验剂量大，与临床用药相差甚远 动物试验难以预测人群的特异质反应 有些毒性反应目前在动物上难以检测 鉴于以上原因，动物实验的结果一般不会完全再现于 人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物 对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须 首先假设人最为敏感，动物毒性实验中的毒性反应将会 在临床试验中再现。 确定安全范围 描述主要毒性反应 判定可能的毒性靶器官 预测临床监测重点 结论的内容 参考文献 指导原则 相关参考书 主要文献 总结撰写时注意点 表格设计要简单清晰明了 内容相对独立不繁多 量效清楚组间比较 时效关系自身对照 存在性别差异的指标分别处理 专门符号表示要正确 数字定位要准确 实验方法、检测指标和频度等内容要与实验方 案一致 委托外单位开展的实验项目要加以说明 对于偏离实验方案和影响研究可靠性的异常情 况要在总结报告中说明 总结撰写时注意点 例5.某一药物对大鼠指标变化 项 目一（n10）二（n10）三（n120） 对照组74.45.874.415.874.415.8 给药组80.66.780.616.780.616.7 P0.050.050.05 例6、*ig对犬长毒BUN的变化（n=6） 对照低中高 d02.500.383.482.034.072.044.561.36* d153.640.843.581.274.641.735.151.06* d303.720.674.741.235.262.275.561.09* 恢复3.680.355.430.764.690.255.471.32 *均为与对照组比，恢复期n=2 例7、*ig对犬长毒cre的变化（n=6） 对照低中高 d049.54.3251.88.4256.512.9364.310.95* d1554.24.0758.28.7363.712.867.59.62* d3049.84.6851.38.9860.313.8465.811.46* 恢复48.60.6058.02.8352.02.8366.517.68 *ibd 一化药犬长毒试验中发现尿成红色，受 试物组有明显量效关系，且有时效关系， 空白对照组无，停药恢复，肾功能检查和 病理检查均无异常，认为药物造成肾或输 尿管有损伤引起尿血 例8、*对尿液的影响 1.评估安评目的是否达到 找到了安全剂量NOAEL 确定了毒性反应剂量 显示了毒性反应表现 明确了毒性反应性质 了解了可能的毒性靶器官 提示了临床关注重点 有了毒性反应的对抗措施 综合评估关注点 方案符合科研三原则 人员资质能胜任工作 设施符合GLP要求 统计处理正确准确 分析讨论有理有据 结果可信 结论可靠 2.分析结果的科学性可靠性和准确性 结合药效 药代 安全药理 毒代 生殖毒性等全面评价该药的安全性