ANDA研发阶段信息一览表附件1：QOS实例.doc

CTD格式需要ANDA研发阶段的信息一览表CTD章节标题内容3.2.P.1制剂的描述和成分1. 剂型的描述; 2. 成分：列出剂型的所有成分、每个成分的量（包括其范围，是否超过该给药途径的IIG限量？）、在药品中所起的作用和参考的质量标准（如简略的专论或生产商的规格标准）；3. 使用的容器及其密闭系统；4. 是否存在该配方和RLD治疗等效方面的潜在区别？如果有，请描述。3.2.P.2药物开发提供包括以下节内容的完整研发报告。3.2.P.2.1药物组分3.2.P.2.1.1原料药提供可能影响制剂特征的原料药的物化特性（如水分、溶解性和pH值、多晶型*、稳定性、流动性和颗粒度等特征），并对此进行详细说明（确定哪些特性是影响制剂产品工艺、性能的关键因素并说明）。其中，多晶型应包括以下信息：l 说明药物固体常见的多晶型及其多晶型特性（溶解性的异同）；l 说明多晶型现象对原料药和制剂的影响（对稳定性、溶出度、生物等效性的影响；对制剂产品生产的影响；对制剂稳定性的影响）。3.2.P.2.1.2赋形剂1. 提供并讨论原料药与辅料之间的相容性试验；2. 提供赋形剂的选择依据、浓度、以及可能影响制剂产品性能特性的讨论。3.2.P.2.2制剂 3.2.P.2.2.1配方开发1. 应提供制剂开发的简短概要，要考虑到拟定给药途径和使用方法；2. 应讨论临床配方与3.2.P.1中描述的配方（如成分）的区别；3. 适当的话，应适当讨论体外研究（如溶出度）的对比结果或体内研究（如生物等效性）的对比结果；4. 提供制剂产品应具有的属性，以及其说明；5. 提供制剂产品的这些特征是如何设计的；6. 提供最终配方的优化信息。3.2.P.2.2.2超过范围的说明应说明3.2.P.1中描述的配方中任何成分超过范围的合理性。3.2.P.2.2.3物化和生物特性应介绍与制剂性能相关的参数，如pH、离子浓度、溶出度、再分散性、重组性、粒度分布、聚合、多形态、流变性、生物活性或效价、和/或免疫活性。3.2.P.2.3生产工艺的开发1. 提供选择最后确定工艺的解释,尤其是关键点；2. 生产工艺（单元操作）是如何影响产品质量的？3. 怎样确定、监控和/或控制关键工艺参数？4. 本工艺中单元操作放大的经验是什么？5. 讨论临床批次生产工艺与3.2.P.3.3中描述工艺之间的可能影响产品性能的区别。3.2.P.2.4容器密闭系统1. 提供容器密闭系统必须有的特定属性，为了确保制剂产品的性能；2. 讨论用于制剂贮存、运输（海运）、使用的容器密封系统（详细资料见3.2.P.7）的适宜性和制剂产品的使用。在讨论中，应考虑：如材料选择、防潮和避光、材料成分与制剂成分的相容性（包括容器的吸附和溶解）、材料安全性和性能（当作为制剂的一部分存在，剂量设施的剂量传递重现性）。3.2.P.2.5 微生物特征适当的话，讨论制剂的微生物特征，包括对非无菌产品不进行微生物实验的理由和含有抗菌防腐剂的产品中防腐剂系统的选择和有效性。ICH-M4，请参见/LOB/media/MEDIA556.pdf QOS实例相关部分的详细情况，请参见附件1。*：由于我公司拟定申报产品的原料药存在多晶型现象，所以在研究过程中，应考虑多晶型对原料药及制剂产品的影响。FDA现有指南文件ANDA：药物固体多晶型化学、生产和控制信息/cder/guidance/7590fnl.htm，请按照指南的要求对多晶型进行考虑。附件1：QOS实例2.3.P 制剂产品2.3.P.1 制剂产品的描述和成分制剂产品包括哪些组分和成分？每个赋形剂的作用？制剂产品中每个赋形剂的定量组分和功能如下：成分功能重量/片% (w/w)Ersatzine, USP Active 2.00 mg 0.83 Lactose Monohydrate, NF Filler 160.00 mg 66.67 Microcrystalline Cellulose, NF Filler 61.61 mg 25.67 Povidone, NF Binder 7.20 mg 3.00 Crospovidone, NF Disintegrant 7.20 mg 3.00 Magnesium Stearate, NF Lubricant 1.20 mg 0.50 FD&C Blue #2 Colorant 0.80 mg 0.33 Purified Water Granulation Solvent* Total Weight 240.0 mg * 与生产过程无关是否有赋形剂超过该给药途径的IIG限量？所有赋形剂全部低于该给药途径的IIG限量。成分每单位Ersatzine片的总量, 2 mg IIG 限度 Lactose Monohydrate, NF 160.00 mg 889.42 mg Microcrystalline Cellulose, NF 61.61 mg 1385.3 mg Povidone, NF 7.20 mg 49.55 mg Crospovidone, NF 7.20 mg 300 mg Magnesium Stearate, NF 1.20 mg 400.7 mg FD&C Blue #2 0.80 mg 21 mg 是否存在该配方和RLD治疗等效方面的潜在区别？不存在，拟订的配方和RLD都是由符合IR固体口服制剂设计的标准赋形剂组成。我们的开发研究也显示了这些差异对产品的治疗等效或稳定性是不重要的。我们的赋形剂-活性物质相容性研究没有显示任何不相容。根据药品说明书，RLD包含以下成分。下表列出了我们推断的赋形剂的功能。参考药（RLD）拟订仿制药功能Cellulose Microcrystalline Cellulose 填充剂Povidone 粘合剂（消毒防腐剂）Corn Starch Crospovidone 崩解剂 Lactose Monohydrate Lactose Monohydrate 填充剂Magnesium Stearate Magnesium Stearate 润滑剂FD&C Blue #2 FD&C Blue #2 着色剂 2.3.P.2 药物开发我们对该产品的开发过程包括为下列连续阶段（每个阶段的详细摘要请参考问题的回复） 对参考药的分析确定了目标产品的概况（2.3.P.2.2），包括速溶、产品质量和等同性的其他方面。 将确定原料药颗粒度和晶型的特征作为影响制剂性能的是对产品性能起关键作用的物理因素。 为了达到确定的目标产品物理因素(2.3.P.2.2)列表是必须的。 由于低剂量API含量均匀度和流动性差的需要，选择湿法制粒工艺(2.3.P.2.3)。 因为活性成分量小于1%，我们选择了确定的一系列已知赋形剂以提供湿法制粒的药物可接受片。 我们评估了这些赋形剂和活性成分之间的相容性，没有发现不相容的证据。 在工艺开发阶段，确定了生产步骤和控制每个机械因素的关键工艺参数 (2.3.P.2.3)。 在配方优化期间(2.3.P.2.2)，我们将崩解剂限度和均匀度确定为关键因素，并且将此增加到机械因素列表中。在此阶段，我们拟定了配方合成的设计空间。 图表1概述了我们控制确定的期望质量的机械因素的工艺见解（原辅料和生产过程阶段）。2.3.P.2.1 药物组分2.3.P.2.1.1 原料药原料药的哪些特征或物理化学性质影响制剂产品的开发、生产或性能？在产品的开发中，考虑的原料药特征如下：原料药的溶解性和它的pH值。原料药的多晶型。原料药的稳定性。原料药微粉的流动性。原料药的颗粒度。溶解性2.3.S.1节概述了溶解性数据。根据生物药分类系统（BCS），Ersatzine属于难溶类药品。在低pH值条件下具有最高溶解度，低pH值促使速溶，因此药品在抵达肠道之前就能释放和吸收，肠道的高pH值降低了药品的溶解性和溶解速度。晶型在2.3.S.1节对原料药的晶型进行了讨论。因为晶型II的稳定性试验显示晶型II明显不如晶型I稳定，原料药晶型I的存在对于产品质量是关键的。我们评估了溶出度试验是否能区别产品中的晶型，和晶型的改变是否能影响生物等效性。图1证明了当原料药的两种晶型都被微粉到同样的颗粒度(D90 = 30 m)时，原料药中较不稳定晶型（Form II）比较稳定晶型（Form I）有更快的溶解性。通过f2方法的溶解性概况比较能够区别原料药的两种晶型。因为我们使用了较稳定晶型。原料药在制粒媒介中的溶解性低，并且不能承受巨大的机械压力，在生产工艺中的多晶型转变风险低。在工艺开发中，我们使用了f2方法比较了溶解性概况，并没有发现在所有研究的工艺条件下形成晶型II的证据。使用f2方法的溶解性试验将用于工艺放大以支持随后工艺的改变。向快速溶解的晶型II的转化没有改变药物的生物利用度，因为缓慢溶解的RLD已经与口服溶液是生物等效的（可以认为口服溶液代表无限快的溶解形式）。结合我们的工艺开发经验，得出单点溶出度规格（与USP专论一样）适合于放行测试的结论。图1:用USP规定的设备2在50 rpm和pH 4.5条件下，用含有不同晶型原料药生产的产品的溶出度概况。稳定性试验文献研究：有ersatzine在不同反应条件下的热、水解和光化学的加速降解的文献报告。试验显示了原料药的光敏性是对稳定性最不利的因素和ersatzine片的主要降解路径。Sponsor Study：我们评估了原料药晶型I和II。在加速试验条件下（40oC/75% RH），晶型II比晶型I降解的更迅速，晶型II中降解杂质RC2是晶型I中的两倍(详细情况参考3.2.P.2.1.1)。流动性原料药的流动性差和微粉原料药结块并在设备上的粘附趋势使我们选择使用湿法工艺，而不是直接压片。颗粒度因为原料药本身的低溶解性，原料药的颗粒度是影响溶解性的潜在关键因素。图2说明了颗粒度对制剂产品溶出度的重要作用。因此我们推断原料药中活性成分的颗粒度应是确定溶出度的重要因素。可能通过再结晶或在制粒过程中结块改变原料药的颗粒度。图2：用USP规定的设备2在50 rpm和pH 4.5条件下，用含有不同颗粒度(D90)原料药生产的产品的溶解概况。2.3.P.2.1.2 赋形剂支持赋形剂和原料药之间相容性的证据？在RLD产品中发现了赋形剂乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素，因此假定这些赋形剂与原料药是相容的。对这种假设进行了一系列的相容性筛选试验。将装有200mg原料药-赋形剂混合物（原料药和赋形剂按照1：100的比例物理混合）的密闭西林瓶放入75% RH和50 C的烘箱3周。不同赋形剂在3个星期内的相容性试验显示了主要降解路径与赋形剂的相互作用无关。赋形剂/等级Ersatzine含量 (%) 杂质RC2 (%) 杂质RC3 (%) No Excipient (Control) 97.0 0.11 0.12 Microcrystalline Cellulose 98.0 0.10 0.13 Povidone 98.0 0.09 0.12 Lactose Monohydrate 96.5 0.15 0.10 Magnesium Stearate 97.2 0.09 0.11 Crospovidone 97.1 0.08 0.10 在超过规定的时间和温度条件下，没有在处理溶液（水）中发现原料药的降解产物。2.3.P.2.2 制剂制剂产品应具有什么特性？IR产品将有以下属性：快速和完全溶解每个药片中的活性成分的精确数量稳定性纯度可接受药片的特征以上罗列的是我们产品的质量定义。含量、稳定性、纯度和含量均匀度是所有产品必需的属性。其他属性的选择原因是：可接受药片的特征药片的外观和感觉必须要满足消费者对药片的期望。速溶RLD产品迅速溶解。USP专论显示RLD的溶出度是在pH 4.5的IR缓冲条件下在30分钟内立即释放。RLD与口服溶液的药代动力学（从FOI中获得的信息，参考图4）相似。两个因素都显示了速溶是配方设计的目标。基于RLD产品与口服溶液的生物等效性，速溶应确保生物等效的产品。图3: 用USP规定的设备2在50 rpm和一定的pH条件下，RLD溶出度 time (hrs) 图4：公开数据证明了RLD与口服溶液具有相似的药代动力学。该图包括了12次检测的平均值。制剂产品的这些特征是如何设计出来的？作为工艺的开发目标，我们确定了能确保制剂产品质量的以下属性：产品中原料药的颗粒度产品中原料药的晶型产品中原料药的含量产品中原料药的含量均匀度产品中崩解剂的限度产品中崩解剂的含量均匀度片子脆碎度片子硬度降解产物限度产品密闭容器的避光性不是要直接测量以上所有属性，有些可以间接通过对原辅料的检测和图表1中描述的生产工艺来控制。图表1：描述了达到期望产品质量的方法。原辅料的选择和生产工艺的设计确定了产品必须要达到期望质量的属性。在我们的检测过程中，用红色字体显示最终产品的检测，用绿色字体显示中间测试，和用黄色字体显示原辅料的控制，都确认了设计的执行。是否对可选择的配方或机理进行了研究？没有可选择的配方或机理被研究。 怎样选择赋形剂和其等级？使用的乳糖和微晶纤维素的比例是基于以前使用湿法制粒设备（参考ANDA xx-xxxx