心血管药理考试重点.doc

一、调血脂药1、动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）为受累动脉的内膜脂质沉积、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等,形成泡沫细胞和纤维斑块,进而引起血管壁硬化、管腔狭窄和血栓形成。 防治动脉粥样硬化则是防治心脑血管病的重要措施。2、动脉粥样硬化的危险因素：主要：年龄、性别、高脂血症、高血压、吸烟、糖尿病3、AS的发病机制4、血脂：血脂即血浆或血清中所含的脂质，包括胆固醇(包括胆固醇酯和游离胆固醇，二者相加称为总胆固醇)、甘油三酯及磷脂等。5、 脂蛋白：为血脂与载脂蛋白结合，溶解于血浆并进行转运和代谢。6、 脂蛋白分类：乳糜微粒（CM）极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）中间密度脂蛋白（IDL）高密度脂蛋白（HDL）7、 促进动脉粥样硬化因素：TC、LDL、TG、VLDL、IDL及apoB；HDL (抗动粥性脂蛋白)或HDL-C、apoA；血浆脂蛋白aLp(a)是近年来被确定的动粥形成危险因素，能促进动粥的形成和发展。8、 调血脂药：凡能降低LDL、VLDL、TC、TG、apo B或升高HDL、apo A的药物均称为调血脂药，前者也称为降血脂药。9、 主要降低TC和LDL的药物：胆汁酸结合树脂:主要包括考来烯胺(cholestyramine, 消胆胺)、考来替泊 (colestipol, 降胆宁)。机制:为碱性阴离子交换树脂;不溶于水;不易被消化酶所破坏; 与胆汁酸牢固结合不良反应:胃肠道反应：便秘、腹胀、食欲减退(特殊的臭味和刺激性造成)；脂肪泻，影响脂溶性VitA、D、K和镁、铁、锌以及叶酸的吸收。药物相互作用:主要影响酸性药物的吸收，如纤维酸类药物、左甲状腺素、华法林、地高辛、叶酸、青霉素G、氢化可的松、对乙酰氨基酚、噻嗪类、普萘洛尔、甲氨蝶呤、保泰松、万古霉素、巴比妥类盐、环孢多肽等。10、 羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂（HMGCoA，即他汀类）：药理作用与机制：竞争性抑制HMGCoA还原酶，阻碍内源性胆固醇的合成。降低冠心病发病率和死亡率。体内过程：洛伐他汀、辛伐他汀为闭环结构，口服被水解成为开环羟基洐生物而抑制HMGCoA还原酶。氟伐他汀、普伐他汀为开环结构。洛伐他汀：药理作用：1.调血脂作用：HMG-CoA还原酶TC；肝脏LDL受体表达，LDL，血TC、LDL-C；2.对血管平滑肌细胞的作用：抑制血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少胶原纤维合成。 临床应用：适用胆固醇升高为主的高脂蛋白血症，尤其伴LDL升高者。 不良反应：1.常见胃肠道反应、皮疹、头痛、失眠等。2.少见而严重的不良反应有横纹肌溶解症(表现肌痛、无力、肌酸磷酸激酶升高等症状)、肝炎及血管神经性水肿等。3.合并用药：与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重。11、 主要降低TG和VLDL的药物：烟酸类：常用药物：烟酸(VitPP,又称VitB5)、烟酸肌醇酯、烟酸生育酚酯、烟酸戊四醇酯、尼可莫尔等。 机制：(1)抑制脂肪酶，使脂肪组织中游离脂肪酸减少, TG合成原料不足；(2)增加HDL-2，促进胆固醇的逆行转运，长期应用减少冠心病的发作，并减少死亡率。烟酸类药物在体内分解成烟酸发挥作用。 不良反应：(1)常见皮肤潮红、瘙痒和胃肠道反应。与阿斯匹林合用，能减轻上述症状(因为阿斯匹林不解烟酸所致皮肤扩张、尿酸增高，延长其半衰期)。 (2)大剂量可致高血糖、高尿酸、肝功异常和消化性溃疡。12、阿昔莫司作用特点：烟酸的异构体,口服,不易导致高血糖和高尿酸,可用于治疗伴有II型糖尿病或伴有痛风的高脂血症患者。以原形经肾脏排泄。13、烟酸：为维生素B族之一。药理作用：1.肝脏合成VLDL、LDL；（脂肪细胞释出FFA）2.HDL-C、apoA；3.TXA2、PGI2合成。 临床应用：广谱，除型外的高脂血症均有效 不良反应: 面部潮红、瘙痒等；胃肠刺激；大剂量致血糖、血尿酸升高。14、苯氧芳酸类(fibric acid,贝特类)：常用药物非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐、环丙贝特机制：（1）增强脂蛋白酯酶(LPL)的活性，促进VLDL的代谢；（2）激活过氧化体增殖物激活受体PPAR (peroxisome proliferator activated receptor)，减少VLDL和TG的合成（3）某些凝血因子活性，纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)产生。 不良反应：胃肠道反应、便秘、腹泻、消化不良，也见皮肤瘙痒、荨麻疹，肾功不良者可致横纹肌溶解症,引起肌红蛋白尿症和肾功衰竭。禁与他汀类药物合用。15、普罗布考为脂溶性抗氧化剂，不仅能阻止动粥病变的发生和发展，且能使动粥病变消退,降低冠心病的发病率。其他药物：VitE、VitC、胡萝卜素、CoQ1016、多不饱和脂肪酸PUFAs：根据不饱和键分为n-3型(二十碳五烯酸EPA，22碳六烯酸DHA和a亚麻酸)和n-6型(亚油酸、r亚麻酸和花生四烯酸) n-3型能防止动粥形成并使斑块消退，机制：(1)n-3PUFA能抑制肝脏TG和apoB的合成,促进VLDL 向LDL转化和LPL活化等。 (2) 抗血小板和扩张血管：(3)抗血管平滑肌细胞移植：抗血小板而抑制血小板生长因子PDGF的释放和PDGF促进血管平滑肌细胞向内膜转移增殖。 (4)改善血液流变学，降低血液粘滞度，增强红细胞的可塑性，改善微循环。17、动脉内皮保护药：保护动脉内皮的药物有：肝素、硫酸软骨素、硫酸普聚糖18、其他类：抗肾素血管紧张素的药物：卡托普利、洛沙坦；钙拮抗药：氨氯地平； NO供体类药：人参皂苷、激活内皮细胞NOS；内皮素受体拮抗药：Ro46-2005, 为口服非选择性ETa、b拮抗药二、急性冠脉综合症1、急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂（rupture）或糜烂（crosion），继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。ACS主要包括不稳定性心绞痛（ unstable angina, UA），ST段抬高的心肌梗死（ STEMI）及非ST段抬高的心肌梗死（ NSTEMI）。 20、不稳定型心绞痛：临床表现：胸痛的部位、性质与稳定型心绞痛相似，但具有以下特点之一：1. 原为稳定型，在一个月内疼痛发作的频率增加，程度加重、时限延长、诱发因素变化，硝酸类药物难以缓解2. 一个月之内新发生的心绞痛，较轻的负荷诱发3. 休息或轻微活动即可诱发，发作时ST段抬高2、急性心肌梗死:临床表现: 先兆： 以新发生心绞痛，或原有心绞痛加重为最突出 症状: 1. 疼痛:程度重、时间长、休息或含化硝酸甘油无效2. 全身症状:发热、心动过速3. 胃肠道症状:恶心、呕吐、上腹胀痛4. 心律失常:最多见，尤其室性早搏；房室传导阻滞5. 低血压和休克:在疼痛期间未必是休克。休克约20%,主要为心肌广泛坏死40%，心排血量急剧下降所致6. 心力衰竭:主要是急性左心衰竭。32%48%。严重者可发生肺水肿体征:心脏体征: 心界轻至中度增大、心率多增快，少数可减慢； 第一心音减弱；可出现第四心音奔马律；心包摩擦音；收缩期杂音血 压: 一般都降低，且可能不再恢复其 他: 可有与心律失常、休克或心力衰竭有关的其他体征。 心电图表现: 有Q波心肌梗死者： 1. 病理性Q波2. ST段抬高, 呈弓背向上型 3. T波倒置; 无Q波心肌梗死者: 1.无病理性Q波 2.相应导联ST段压低0.1mV实验室检查: 一般化验检查：白细胞、血沉；血清心肌酶：含量增高，CK/CK-MB 肌酸激酶/同功酶 AST/GOT 天门冬酸氨基转移酶LDH 乳酸脱氢酶 血清肌钙蛋白I/T（TnI / TnT）：增高 CK-MB、TnI / TnT 血清心肌坏死标记物3、抗凝药物：普通肝素；低分子肝素；华法令;Xa因子抑制剂；凝血酶直接抑制剂（DTI）4、抗血小板药物的分类：根据其作用机制将其分为：（1）抑制血小板花生四烯酸代谢的药物，包括环氧酶抑制剂、磷酸二脂酶抑制剂、TXA2合成酶抑制剂，TP（TXA2/ PGH2）受体拮抗剂等；（2）阻碍ADP介导血小板活化的药物；（3）血小板膜GPb/a受体拮抗剂；（4）凝血酶抑制剂；（5）其他。5、血栓素 A2 抑制剂1.乙酰水杨酸 (ASA)：抑制血小板的第二相聚集。抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2；抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶；抑制内源性ADP、5-HT等释放。用法：阿斯匹林：50mg-300mg 6、磷酸二酯酶抑制剂1、双嘧达黄（Dipyridamoll）潘生丁 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小板内环核苷酸含量（CAMP），增强内源性PGI2而起作用；抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚集。高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反应用法：25-100g Tid2、西洛他唑，抑制磷酸二酯酶的活性使cAMP浓度上升，抑制血小板二相聚集，对一相聚集也有抑制作用；对血小板聚集块有解离作用；使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使血管扩张；增加末梢动脉的血流量 用法：50mg Bid7、ADP-受体拮抗剂（噻吩吡啶类药） 1、主要通过与血小板的ADP受体（P2Y1 和P2Y12受体）特异性结合，抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性。2、能够减弱其他激活剂（胶原和凝血酶等）通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。3、抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7-10天。代表药物：噻氯匹定；氯吡格雷：新型ADP 受体拮抗剂，其化学结构与TCPD十分相似，与其不同的是口服后起效快，副作用明显低于前者，不需要查血象，现已成为TCPD的替代药8、GP ba受体拮抗剂 阻断血小板IIb/IIIa受体与纤维蛋白原等配体的特异性结合，有效的抑制各种血小板激活剂诱导的血小板聚集，防止血栓形成，从而达到抗血栓的目的。单克隆抗体：阿昔单抗 肽类：KGD环肽 依替非巴肽 非肽类衍生物：替罗非班9、抗缺血治疗：-受体阻滞剂 硝酸酯类钙 拮抗剂 血管转换酶抑制剂 其他10、ACC/AHA抗缺血治疗的建议：I类 静息性胸痛正在发作的患者，床旁连续ECG监测，以发现缺血和心律失常（证据级别：C）舌下含服或喷用硝酸甘油后静脉滴注，以迅速缓解缺血及相关症状（证据级别：C）有紫绀或呼吸困难的患者吸氧。维持动脉血氧饱和度大于90。缺氧时需持续吸氧。（证据级别：C）硝酸甘油不能即刻缓解症状或出现急性肺水肿时，静脉注射吗啡。（证据级别：C）如果有进行性胸痛并且没有禁忌症，先静脉给首剂 -受体阻滞剂，然后改为口服。（证据级别：B）频发心肌缺血并 -受体阻滞剂为禁忌时，在没有严重左心功能受损或其他禁忌症时，可以开始非二氢吡啶类拮抗剂治疗（证据级别：B）ACEI用于左心收缩功能障碍或充血性心力衰竭使用硝酸甘油和 -受体阻滞剂治疗后的高血压患者，以及合并糖尿病的ACS患者。（证据级别：B）IIa类没 有禁忌症并且 -受体阻滞剂和硝酸甘油已经使用全量的复发性缺血患者，口服长效钙拮抗剂。（证据级别：C） 所有ACS患者使用ACEI（证据级别：B） 药物加强治疗后仍频发或持续缺血者，或冠脉造影之前或之后血流动力学不稳定者，使用IABP（证据级别：C）IIb类 非二氢吡啶类钙拮抗剂的控释制剂替代 -受体阻滞剂（证据级别：B）二氢吡啶类钙拮抗剂短效制剂与 -受体阻滞剂合用（证据级别：B）III类 使用西地那非24小时内使用硝酸甘油或其他硝酸酯类药物（证据级别：C）没有 -受体阻滞剂时使用短效二氢吡啶类钙拮抗剂（证据级别：A）11、肾上腺素能受体阻滞剂：定义：阻滞剂选择性的结合肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗肾上腺素能刺激物对各器官的作用。 机制：阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者。 一是通过降低心肌收缩力、心率和血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量。二是可缩小梗死范围，减少致命性心律失常，降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率。 三是长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益于冠心病的二级预防。临床应用：1.适应证：ST段抬高AMI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者（I类推荐，证据水平A）50。静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压，且其他处理未能缓解的患者（I类推荐，证据水平）5152。所有的患者急性期后仍应长期口服阻滞剂（I类推荐，证据水平A）；早期因禁忌未能使用者，出院前应进行再评估，以便应用阻滞剂进行二级预防（I类推荐，证据水平C）。 2应用方法：（1）口服：从小剂量开始，逐渐递增，可达到下列剂量并维持应用：美托洛尔平片2550 mg每日2次，或缓释片50100 mg每日1次；比索洛尔510 mg每日1次；阿替洛尔2550 mg每日2次；普萘洛尔1080 mg每日23次。（2）静脉给药：美托洛尔首剂2.5 mg缓慢静注（510 min），如需要，30 min后可重复1次。其他静脉制剂亦可应用，但经验较少：艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢静注（510 min），必要时以0.0250.15 mgkg-1min-1维持；拉贝洛尔510 mg静注（35 min），必要时以13 mg/min维持。静脉给药后均应口服阻滞剂维持。 3注意事项：2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果，对此前颁布的ST段抬高的MI指南作了修改，首先强调了应用阻滞剂的禁忌证，具有禁忌证的患者不得静脉应用阻滞剂。 阻滞剂的禁忌证：阻滞剂的禁忌证为：有HF临床表现（如Killip级）、伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良、伴较高的心原性休克风险（包括年龄70岁、基础收缩压110 mmHg、心率110次/min等），以及二、三度房室传导阻滞。对于伴严重的COPD或哮喘、基础心率60次/min的患者，阻滞剂亦须慎用。 ST段抬高的MI应用阻滞剂对患者有益，也有风险，但显然利大于弊。应用的基本原则是：既积极又慎重。积极指的是无禁忌证的患者均可应用；慎重所指一是主要应用口服制剂，只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂；二是应用前必须评估是否有上述禁忌证，阻滞剂不得应用于有禁忌证的患者，应用静脉制剂尤其须从严掌握适应证和禁忌证12、硝酸酯类药物：在ACS的急性期，对无禁忌症的进行性缺血患者，可立即舌下含服0.4mgNTG，之后可每隔5分钟追加给药，最多3次，同时评估静脉应用硝酸甘油的必要性。在最初48小时内，对缺血持续存在、高血压和肺水肿的患者可考虑使用静脉滴注NTG，起始剂量为5-10mg/min（非吸附性输液器），每3-5分钟递增剂量一次，5-20mg /min/次，剂量上限一般不超过200 mg /min。剂量的调整主要依据患者缺血症状/体征改善与否，以及是否达到血压效应。若患者的缺血症状或体征减轻，无须为达到血压效应而继续增加剂量。倘若缺血症状或体征没有减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应。既往血压正常者，NTG递增剂量时不应将收缩压（SBP）降至110mmHg，基础为高血压者，平均动脉压（MBP）的下降不应超过25。硝酸酯禁用于SBP90mmHg或发病后血压较基线水平下降幅度超过30mmHg或以上者，而HR100bpm，以及右室梗死者亦不宜使用硝酸酯。连续静脉滴注NTG24小时，即产生耐药，因而，临床若需连续用药24小时以上，应采取小剂量间断给药方式，以达到血药浓度的偏心分布。临床上在应用硝酸酯之前，对男性患者还应仔细询问是否服用治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶抑制剂，如西地那非（sildenafil）、他达拉非（tadalafil）和伐地那非（vardenafil）等，因为两者合用可导致难以纠正的、严重的和持续的低血压反应，心肌梗死，甚至死亡。因此发病前24小时或48小时服用过此类药物的ACS患者禁用硝酸酯。硝酸酯最常见的不良反应为头痛，呈剂量依赖性和时间依赖性，降低初始剂量和随着使用时间的延长，大部分头痛可以消失，阿司匹林可以有效缓解硝酸酯引起的头痛反应。头痛的消失并不意味着抗心绞痛和抗心肌缺血效应的减弱或缺失。硝酸酯亦常引起低血压，可伴随出现头晕，恶心，心悸等。在容量不足或下壁合并右室梗死时，由于心室低充盈状态可刺激血管迷走反射（Bezold-Jarisch reflex），出现心动过缓，低血压，甚至晕厥。舌下含服NTG可能导致口臭。长期大剂量使用硝酸酯可能引发罕见而严重的高铁血红蛋白血症，系血红蛋白被氧化为高铁血红蛋白所致，一旦出现应予静脉注射亚甲蓝（1-2mg/kg）纠正。禁忌症; 1.急性下壁合并右室梗死是硝酸酯的禁忌症，其降低右心室充盈压，可使业已下降的心输出量进一步恶化。2.硝酸酯禁用于梗阻型肥厚性心肌病伴左室流出道重度固定梗阻和重度主动脉瓣狭窄的患者。硝酸酯降低心脏前后负荷，当左室流出道存在严重的固定梗阻时，可出现致命性的低血压。3.硝酸酯也应慎用于心包填塞或缩窄性心包炎和重度二尖瓣狭窄的患者，因其扩张容量血管床，减少回心血量，使已经下降的舒张期灌注压进一步降低，导致心输出量更加低下。4.由于可造成难以纠正的低血压等严重情况，硝酸酯禁止与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用。5.既往曾认为硝酸酯禁用于青光眼患者，但并无明确证据显示其可增加眼内压，因此青光眼并非禁忌。13、钙拮抗剂：对心肌的作用; 负性肌力作用, 负性频率和负性传导作用, 心肌缺血时的保护作用; 对血管的作用; 对其他平滑肌的作用; 改善组织血流的作用注意事项: 对于硝酸酯和阻断剂不能耐受或疗效不佳时可选用钙拮抗剂;可以在硝酸酯和阻断剂基础上加用钙拮抗剂;具有降低心率作用的钙拮抗剂（合心爽、异搏定）可用于阻断剂禁忌者;短效二氢吡啶类药物心痛定应避免使用;对有心功能不全如需应用钙拮抗剂可选用氨氯地平;其他优先适应证包括左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女和黑人高血压患者。;长效钙拮抗剂不能治疗心力衰竭，不能用于急性心梗患者14、血管紧张素转换酶抑制剂：ACEI是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶（ACE）而发挥作用的一类药物。临床应用：ACEI用于AMI患者的建议：类适应证：（1）AMI最初24h内的高危患者（心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌梗死）（证据水平A）；（2）AMI超过24h的心力衰竭或无症状左室功能异常患者（证据水平A）；（3）AMI超过24h的糖尿病或其他高危患者（证据水平A）；（4）所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用（证据水平A）；a类适应证 AMI最初24h内的所有患者（证据水平A）15、溶栓药物及分类：非特异性纤溶酶原激活剂（链激酶和尿激酶）；特异性纤溶酶原激活剂(rt-PA，阿替普酶) 适应症：首先，患者应明确诊断为STEIMI，并符合下列情况： (1)STEMI症状出现12h内，心电图相邻两个胸前导联ST段抬高0.2mV或肢体导联ST段抬高0.1cm或新出现的或可能新出现的左束枝传导阻滞的患者；（2）STEMI症状出现1224小时内，仍然有缺血症状以及心电图仍然有ST 段抬高。非ST段抬高心肌梗死及不稳定心绞痛，溶栓治疗不但无益，可能有害。年龄75岁的患者，建议首选PCI，如选择溶栓治疗，应慎重选择剂量并密切注意出血并发症。溶栓治疗 绝对禁忌证（1）出血性卒中或原因不明的卒中；（2）6个月内的缺血性卒中（3）中枢神经系统创伤或肿瘤；（4）近期（3周内）的严重创伤、手术、头部损伤；（5）近期（1个月）胃肠道出血；（6）主动脉夹层；（7）出血性疾病；（8）难以压迫的穿刺（内脏活检、腔室穿刺）溶栓治疗 相对禁忌证（1）6个月内的短暂性脑缺血发作(TIA)；（2）口服抗凝药物；（3）血压控制不良收缩压180mmHg（1mmHg0.133kPa）或者舒张压110mmHg；（4）感染性心内膜炎；（5）活动性肝肾疾病；（6）心肺复苏无效。三、高血压1、定义：高血压是一个由多种病因引起的处于不断进展状态的心血管综合症，可导致心脏和血管功能与结构的改变。诊断：血压值；危险因素（年龄、性别、血脂、体重指数、吸烟、心血管病家族史）、早期高血压标志（运动或压力引起血压反应增大、微量蛋白尿、糖耐量降低）、器官损伤(心、动脉、肾、眼等)2、高血压的药物治疗主要解决三个方面问题：一是药物疗效，包括降压、稳定血压和保护靶器官；二是患者的依从性，包括使用方便，不良反应少，不影响患者的生活质量；三是经济问题，要求降压治疗能为患者和社会接受。3、理想的降压药应当是：有效、长期、平稳地降压，延缓或逆转高血压导致的靶器官损伤，全面降低心血管病的发病率和死亡率，改善患者生活质量，减轻患者和社会的负担。4、药物的治疗目标：目标血压：140/90 mmHg； 合并糖尿病或肾脏疾病患者：130/80 mmHg5、目前临床一线用药包括：受体阻断剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素(Ang)受体阻断剂、a1受体阻断药 6、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）：经基础研究和多项大规模临床研究已证明ACEI治疗原发性高血压和充血性心力衰竭疗效显著。短期治疗：血管扩张(A,V)，心脏前后负荷降低长期治疗：在降压的同时还能 有效的逆转高血压患者已有的小动脉重构和左心室肥厚、心肌纤维化，改善动脉的顺应性，对高血压靶器官损伤有保护作用, 降低心血管事件（如心肌梗死、脑卒中等）的发生率及死亡率; 改善患者糖、脂质代谢，增加对胰岛素的敏感性，提高患者生活质量 7、ACEI(及ARB）优点：1.降压时不伴有反射性心率加快2.对心排出量无明显影响(与钙拮抗剂比) 3.能增加肾血流量，保护肾脏(多数药无)； 4.改善胰岛素抵抗(与利尿剂比)； 5.不引起电解质紊乱和脂质代谢改变(与利尿剂比)； 6.可阻止和逆转心脏及血管构型重建，心血管总体事件的发生率及死亡率明显降低。尤其长期治疗后，其临床转归的改善更为明显(多数药无) ； 7.长期用药无耐受性、停药反跳现象、首过效应（硝酸酯类、-R阻断剂）。8、ACEI的缺点： 1. ACEI抑制缓激肽、P物质的降解，引起咳嗽、水肿等不良反应. 2.长期应用ACEI后Ang水平间歇性恢复或接近正常(激活Ang合成的非ACE途径)9、AT1受体阻断药：洛沙坦对原发性高血压患者的收缩压和舒张压均有降低作用，50mg时的谷峰比（T/P）为60%，100mg时为72%；可逆转血管紧张素引起的心肌肥厚。与卡托普利相比，洛沙坦可使心衰患者的死亡率或住院的危险性下降32%，心源性猝死的危险性下降64%. 与阿替洛尔和氢氯噻嗪类比较，洛沙坦组致死性和非致死性脑卒中减少25%（P=0.001）;型糖尿病发生率减少25%（P=0.001）;左心肥厚消退比阿替洛尔更明显;长期治疗不良反应发生率及各种原因导致的治疗中止率均显著低于阿替洛尔组；洛沙坦与噻嗪类合用明显降低心血管并发症90%以上研究表明，洛沙坦降压效果与阿替洛尔相似而心血管保护作用更好，且病人耐受性更好。 SCOPE(老年人识别功能和预后研究): AT1受体阻断剂抗高血压治疗时还可降低和改善老年性痴呆的发生。如坎地沙坦（candesartan,8-16mg/日）长期服用可以改善老年高血压病人的认知功能并降低心血管死亡率。缬沙坦对于致死性恶性高血压有预防作用.最近大规模临床研究证明，AT1受体阻断药对高血压患者的心脏、血管和肾脏有直接保护作用，该作用非血压依赖性（不引起降压时即可产生）. 10、AT1受体阻断剂与ACEI比较：具有选择性强、作用时间长、平稳降压、无咳嗽和水肿等不良反应的特点。11、AT1/AT2受体平衡拮抗剂：与AT1和AT2受体亚型均有较强的亲和力，能同时竞争性阻断Ang与两种受体亚型的结合。有研究发现，一些AT1/AT2平衡拮抗剂与AT1受体专一拮抗剂相比具有亲和力及降压作用更强的特点。 12、中性内肽酶-血管紧张素转换酶（NEP-ACE）双重抑制剂：中性内肽酶(neutral endopeptidase,NEP)： NEP与ACE的活性基团结构相似功能：代谢：心房利尿钠肽（ANP，心房肽）肾上腺髓质素（AM） 抑制该酶可增强ANP和AM的作用 ANP:可舒张血管(A,V)，促进心脏舒张，降低心脏前后负荷；抑制儿茶酚胺释放和交感神经冲动的传出，从而降低交感神经活性；利尿利钠，抑制醛固酮、肾素和加压素的释放， 有利于高血压和心力衰竭的治疗AM:为舒血管物质（通过释放NO,PG,CGRP,AC等）13、抑制血管紧张素转换酶（ACE） Ang生成减少 缓激肽水平升高； 抑制NEP使ANP和AM水平增高。14、奥马曲拉特点(与ACEI比较)：1.对多种高血压动物模型有效： 2.减少血管重构、保护内皮功能、减缓2型糖尿病的肾功能衰竭进展(较ACEI更明显).血管肽酶抑制药通过其既增强利钠多肽活性又抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的不同作用机制产生作用.具有强效、长效的降压作用和口服生物利用度高的特点.不良反应与ACEI相似：咳嗽、高血钾、血管神经性水肿、低血压、头晕等 15、肾素抑制剂：阻断RAAS的启动环节，降低Ang水平，产生类似于ACEI和AT1受体阻断剂的降压作用16、肽类肾素抑制剂（早期）：口服生物利用度较低,作用短暂 依那克林（enalkiren）、雷米克林（remikilin）、达替克林（ditekiren）、17、作用特点：一是作用发生迅速，持续时间短，一般用药后5分钟内出现作用，30分钟内产生最大效应。二是收缩压和舒张压均可降低，降低幅度取决于剂量及不同的肾素抑制剂。三是降压时不伴有反射性心率加快.即使低血压也不会心率增快-所有RAAS拮抗药均有的特点18、醛固酮受体拮抗剂：醛固酮：促进钠再吸收和钾的分泌(排钾保钠保水)，维持水电解质和内环境稳定；血管损伤的重要调节因子：直接作用于心脏和血管，参与平滑肌细胞增殖、内皮细胞功能异常、心肌纤维化、肾损伤和蛋白尿等醛固酮受体阻断剂：排钠排水降低血压，对心脏血管损伤产生保护。19、螺内酯：非选择性醛固酮受体阻断剂可用于醛固酮增多症引起的高血压。能阻止、型胶原的生成，预防和逆转心肌间质纤维化和血管壁重构。可同时影响其他甾体激素受体，如阻断雄激素、孕激素受体，引起男性乳腺发育、阳痿、女性月经紊乱等。 20、依普利酮 ：对醛固酮受体有高度选择性动物实验：使载脂蛋白缺乏的小鼠收缩压和舒张压降低，血脂降低，脂质过氧化损伤减轻；临床研究：可剂量依赖性降低患者血压，100mg可使收缩压和舒张压下降50%-70%，持续24h。对血钾、其他甾体激素无明显影响(与螺内酯比较) -可单独应用或与其他药联合用于高血压治疗 21、咪唑啉受体兴奋剂：脑内存在的一类新的受体咪唑啉受体（imidazoline receptor） (I1、I2两种)可乐宁(中枢降压药)：与激动脑内2受体和I1咪唑啉受体有关。莫索尼定（moxonidine）和利美尼定(Rimenidine) (新一代中枢降压药)机理：与I1咪唑啉受体结合后，通过与G蛋白偶联，激活磷酯酰胆碱-磷脂酶C（PC-PLC）最终产生效应。22、内皮素抑制剂：人体内最强的缩血管物质。有ET1,ET2,ET3, ET，人的EC只产生ET1，通过内皮素受体ET,ETB, 产生生物效应。在心血管疾病中起重要的病理生理作用：在高血压、充血性心衰、急梗、动脉粥样硬化、脑血管痉挛、肺动脉高压、心源性休克以及糖尿病、肾衰、哮喘等患者的血浆中ET1浓度显著升高。23、内皮素转化酶(ECE)抑制药：选择性ECE抑制剂：如磷酸阿米酮(CGS-35066)、CGS-35339 ; 2.ECE和中性内肽酶（NEP）双重抑制剂：如CGS-34043 动物实验阶段24、ET受体阻断剂: 1.肽类拮抗剂： 如BQ123、BQ788和FR139317等虽然有较强的活性，但口服吸收差，易降解 2.非肽类拮抗剂:口服吸收好，包括选择性的ETA阻断剂和非选择性的ETA与ETB阻断剂。 25、非选择性的ETA与ETB阻断剂：波生坦（Bosentan） 、恩拉生坦（enrasentan）、特措生坦（tezosentan）、SB209670；ETA受体阻断药： 达喏生坦（darusenfan,LU135252）、 噻嗒生坦（sitasentan，TBC-11251）、ABT627、BQ-123、阿曲生坦（atrasentan,A-127722）；ETB受体阻断药：BQ788等 波生坦: 轻、中度高血压患者26、钙通道阻滞剂：L型钙通道阻滞剂:长效制剂，如氨氯地平（amlodipine）、贝尼地平（benidipine）、奥索地平（oxodipine）、马尼地平（manidipine）、 脂溶性膜控型药拉西地平（lacidipine）和乐卡地平（lercanidipine）、非洛地平缓释片、硝苯地平控释片等。长效制剂优点： 作用时间长，血药浓度波动小，血压控制相对平稳，有较高的降压效应，并且谷/峰比值呈非剂量依赖性，不改变血压变化的昼夜规律；可避免短效制剂引起的反射性交感神经兴奋，不良反应明显减少；长期用药的安全性明显提高。适合于高血压的长期治疗（ALLHAT）。 T型钙通道阻滞剂: 脉博地尔（mibefradil） 选择性阻滞T型钙通道对血管的选择性高，可扩张冠脉和全身血管而降低血压、缓解心绞痛；降压时无负性肌力作用和反射性心动过速，并减慢心率。但该药抑制肝脏细胞色素P450，影响其他药代谢兼具L和T通道阻滞作用的药物: 依福地平（efonidipine） 兼具对L和T型钙通道双重阻滞作用，有突出的肾脏保护作用；对心脏有明显的负性频率作用而无负性肌力作用；舒张血管作用明显。 钙通道阻滞剂的优点：1 对血脂、血糖、水电解质等代谢无明显影响2 高钠摄入不影响其降压效果3 长期高血压控制能力和服药依从性较好（推荐为一线药物） 对老年患者有较好的疗效，尤其拉西地平，可作为老年高血压患者的首选药27、 钾通道开放剂：克罗卡林(cromakalin)、吡那地尔(pinacidil)、尼可地尔(nicorandil）、米诺地尔（minoxidil）、二氮嗪（diazoxid）：作用于血管或心肌的ATP敏感性钾通道(KATP),很强的血管扩张剂；主要用于轻、中度高血压。对组织的选择性不高，易出现一些心血管和心血管系统以外的副作用（2550患者水肿、反射性心动过速、心绞痛、嗜睡等）。 (与利尿剂或受体阻断剂合用即可提高降压疗效又可减少副作用)28、抗哇巴因制剂内源性哇巴因（Endogenous Ouabain，EO）是一种内源性钠泵抑制物（eudogenous sodium pump inhibition,ESPI）. EO基本作用： 在高血压的发生发展中起重要作用：1.VSM细胞膜Na+-K+-ATP酶(钠泵)活性被抑制Na+ Na+-Ca2+交换细胞内Ca2+血管收缩;2.神经细胞钠泵N递质释放中枢及外周交感N3.肾脏钠泵肾脏排钠功能水钠潴留（多种高血压动物模型、高血压患者(原发、继发)血浆EO水平高于正常） 抗哇巴因制剂主要有抗EO抗体和哇巴因受体阻断剂：1. 抗EO抗体: 地高辛抗体Fab片段（Digibind） 能与ESPI或EO结合。具有明显的降压作用。（ESPI与地高辛有交叉免疫性）29、腺苷受体激动剂腺苷受体两种亚型：A1受体:与AC呈负性耦合cAMP心肌抑制 （主要分布在心肌）A2受体:与AC呈正性耦合cAMP血管扩张、血压降低（主要分布在血管、内皮细胞、血小板、免疫细胞、CNS等）A1受体激动剂：PD117519;SC32796:对高、低肾素型高血压大鼠均有效A2受体激动剂：一系列腺苷衍生物如2-环烷基腺苷，能有效降低SHR大鼠血压，有的口服有效，并稳定血压） 30、CGMP磷酸二酯酶抑制剂cGMP与血管收缩调节有关：ANP、EDRF/NO、硝酸甘油、硝普纳的扩张血管作用与激活GC、升高cGMP有关。cGMP被cGMP磷酸二酯酶降解。复合物9：抑制磷酸二酯酶，升高cGMP。 静注可降低SHR的血压。31、5-HT受体拮抗剂：酮色林(ketanserin)阻断血管及中枢的5-HT2A受体及轻度阻断 1受体。降压作用温和，并降低血压波动 性，尤其适用老年病人培兰色林（pelanserin）作用机制类似酮色林，半衰期较长，无反射性心动过速。AHR-16303B：5-HT2A受体拮抗剂及电压依赖性钙通道拮抗剂，后者作用较前者强10倍以上。 32、前列环素合成促进剂：西氯他宁（cicletanine）:1.增加PGI2合成，直接松弛血管平滑肌；对血管壁脆化、组织水肿、缺血再灌注损伤有保护作用2.阻断H1受体；3.轻度利尿；4.抑制血管平滑肌增殖；5.防止心律失常的发生等。 作用温和，不良反应少。33、心房肽调节剂：心房肽（ANP）：利尿、利钠、扩张血管及抑制肾素、醛固酮和加压素的释放心房肽调节剂：抑制ANP降解，使内源性ANP含量升高而降血压。（ANP的降解：C-ANP 内肽酶）34、降低血压波动性的药物研究：临床研究发现：在血压水平基本相同的高血压患者中，血压波动性（blood pressure variability,BPV）高者，其靶器官损伤（target organ damage,TOD）发生率和严重性均较高。单纯性BPV升高也可导致器官损伤，如心肌肥厚、血管重构、肾损伤等。酮舍林（ketanserin）、腺苷：降压同时，降低BPV,减轻TOD(肼屈嗪与尼群的平同样降压，但升高BPV,因而加重TOD)为了能平稳地降压，降低BPV，减少TOD，提倡临床应用长效抗高血压药，药物的降压谷/峰比值要大于50%。 35、药物的治疗目标：目标血压：140/90 mmHg；合并糖尿病或肾脏疾病患者：130/80 mmHg复习题：1.举例说明各类降压新药的作用靶点，重点是RAAS拮抗剂和内皮素抑制剂。2.与其它降压药相比，ACEI及AT1阻断剂的优点。四、心血管系统离子通道药理学1、钠通道特点：广泛分布于可兴奋细胞，至少5种亚型:在心房肌、心室肌和希浦系统中主要是rHI、hHI；内向INa产生快速去极化（APD的O相） 特点：激活、失活均很快（110 ms）-快通道；激活阈值低：弱去极化（70mv）时被激活 作用于钠通道药物：1.Na+通道阻断剂：I类抗心律失常药(Ia,Ib,Ic类)、河豚毒素、抗癫痫药，作用于开放状态，有频率依赖性:心率快时阻断作用强2.Na+通道失活剂：局麻药（有频率依赖性）对兴奋的N作用强于静息状态N 3.Na+通道激活剂：乌头碱、箭蛙毒素等(诱导心律失常）2、钙通道特点：分布更广. 特点： 1.激活慢（2030 ms）,失活更慢（100300 ms） -慢通道2.对离子选择性低（Ca2+、Mg2+、Na+）作用于钙通道药物：钙激动剂：促进钙内流及钙释放的药物钙拮抗剂：阻滞Ca2+通道：第一代：二氢吡啶类；地尔硫卓类；维拉帕米类 第二代：二氢吡啶类；第三代：二氢吡啶类(amolodipine,praidipine等)3、二氢吡啶类：扩张血管强(小A扩张，BP)，抑制心脏弱 2.维拉帕米类： 抑制心脏强（自律性、传导性、收缩力）扩张血管弱3.地尔硫卓类：介于二者之间 1.地尔硫卓类、维拉帕米类：与L型通道细胞内侧膜孔蛋白结合阻断开放状态通道（有频率依赖性或使用依赖性）2.二氢吡啶类：作用于L型通道细胞外侧阻断关闭状态通道（有电压依赖性）4、钙拮抗剂作用：1.抑制心脏：负性肌力、负性频率、负性传导2.松弛平滑肌:血管(冠状A、脑A、外周小动脉扩张)气管、胃肠、子宫、输尿管等3.抑制AS形成4.抑制血小板活化、保护红细胞膜5.增加肾脏血流量、排钠利尿5、钙拮抗剂用途：1.心绞痛（变异性：硝；劳累型：地、维）2.心律失常（室上性）3.高血压4.脑血管病5.外周血管病6.其它：哮喘、偏头痛等6、电压依赖性钾通道：延迟整流钾通道（Kv）:延迟外向钾电流Ik(电流名称) 分布：广泛，尤其心肌（窦、结、浦、房、室肌） 功能：启动快速复极末期（不参与） 特点：激活时为电压依赖性和时间依赖性(-50mv) 抑制Kv ：延迟复极化的启动，使APD及平台期延长 生理性调节剂：儿茶酚胺（促进开放）分类： 快激活延迟整流钾通道 KVR(Ikr)：激活快，有失活过程;受胞外K+浓度影响(C外K+低则Ikr幅度小）小 类抗心律失常药 慢激活延迟整流钾通道KVS (Iks )： 激活及失活均慢（无失活过程）；受PKC、PKA调节 超快激活延迟整流钾通道KVUR(Ikur)：激活更快；主要存在心房（心房复极）与心房心律失常密切相关7、瞬间外向钾通道（A型通道，KA）IA或Ito 功能：产生早期快速复极（主要复极化电流) 特点：电压依赖性快速激活和灭活 分型：Ito Ito1：非钙依赖性 Ito2：钙依赖(C内Ca2+超负荷时被激活,APD缩短， 间接缩短钙内流时间) 抑制IA剂：4-氨基吡啶(4-AP)，Ba2+，咖啡因8、内向整流钾通道（KIR）-IKI分布：广泛功能：参与终末快速复极（参与静息膜电位形成)特点：主要电压依赖性（也受时间影响); 有内向整流特点 膜电位负于静息电位时：K+内流 膜部分复极化时：K+外流 膜去极化时：该通道关闭 抑制KIR剂：Ba2+9、K2P通道的生理意义：在许多细胞静息电位的维持中起主要作用，其产生的渗漏性电流通过使膜电位超极化从而抑制细胞兴奋性。K2P通道将会成为未来开发麻醉药和神经保护剂的新靶点。10、钾通道阻断剂：自然界中存在的K+-B 蛇毒(dendrotoxin) 抑制KA瞬间外向 蝎毒(charybdotoxin) 抑制BKCa高电导钙激活 蜂毒多肽(apamin) 抑制SKCa 用作研究钾通道的生物探针(二)人工合成的的K+-B 4-AP(4-氨基吡啶) 抑制KA 作为研究工具 TEA(四乙胺) 抑制KATP,KV延迟整流 另外：Ba,Cs等无机离子（对通道亚型选择性低）11、用于临床的K+通道阻断剂：两大类: 1.磺酰脲类口服降糖药(优降糖,D860)治疗量:胰岛细胞KATP Ca2+内流胰岛素释放 高剂量：心肌、血管平滑肌KATP 心血管效应选择性心脏钾通道阻断剂类抗心律失常药：单纯型（阻断KVR,快激活延迟整流钾通道)选择性阻断KVS药(KVS:慢激活延迟整流钾通道)；复合型类抗心律失常药: 1）单纯型(纯)类抗心律失常药:KVR(IKR)高度选择性（快激活延迟整流钾通道)，多非利特,伊布利特,D-索他洛尔,利索利特,司美利特等两大缺点：逆向使用依赖性； 致心律失常作用:APD过度长Q-T综合症(尖端扭转性室速,Tdp)2）选择性阻断KVS药：L-768673,chromanol-293B,HMR-1556（ KVS,IKS:慢激活延迟整流钾通道）3）复合型类抗心律失常药(多通道阻滞剂)：影响多种离子通道（K+通道、 Na+、 Ca2+通道)阿奇利特、氮巴利特、AWD23-111： IKR,IKS双重阻断（抗心律失常作用强、无逆向使用依赖性、致心律失常的潜在危险小）胺碘酮,氨米达隆,决奈达隆:IKr,Iks,IA,IKI, IK(ACh),INa,ICa-L、受体阻断（兼有、类的类药）（对室颤和室速更有效，致心律失常更少）12、钾离子通道开放剂：基本作用：新型平滑肌松弛剂：扩张血管,降压，扩张支气管，保护缺血心肌和脑细胞 代表药：尼可地尔， 吡那地尔 均作用于KATP, K+外流， 克罗卡林1. 尼可地尔Nicorandil：松弛血管平滑肌 硝基：激活鸟苷酸活化酶细胞内cGMP血管扩张 吡啶：直接激活KATP 血管扩张 2. 吡那地尔Pinacidil：KATP开放血管：冠、肾、全身血管扩张降压、冠脉、肾血量 心脏：(弱)APD,ERP,故大剂量易致心律失常3.克罗卡林 Cromakalim ： 血管扩张（增加心脏、肾脏血流量） KATP开放 气管、子宫平滑肌松弛 心脏：较弱:APD,心力4.其他：尼鲁地平(niludipine)（左旋体）为K+-ch开放剂 （右旋体）为K+-ch阻断剂 长压定（minoxidil): KATP开放:扩张血管、BP二氮嗪（diazoxide): KATP开