腰椎间盘退变与炎症介质.doc

腰椎间盘退变与炎症介质作者：张益民，姜鑫，郭永智，孙延山 作者单位：(潍坊市人民医院骨关节外科，山东 潍坊 261041) 【关键词】 下腰痛 下腰痛和急性下肢神经根性疼痛是腰椎间盘退变与突出等椎间盘疾患的主要症状，其发生的具体原理还未完全明确。1934年Mixter等1开始直观地认为，突出的腰椎间盘进入硬膜腔后，直接压迫并刺激神经根，是引发坐骨神经痛等症状的基础。从此，机械性压迫一直是被公认的原因。但研究发现，机械性致痛原理并不能完全囊括该病变的病理生理变化。 1 对单一机械致痛理论的置疑 临床发现，一些患者虽然具有较大的椎间盘突出，却没有明显的神经根性症状；有的患者椎间盘突出范围小，神经根性症状却异常显著，甚至比大面积的椎间盘突出症状更强烈；还有的患者髓核等结构并无多大变化，但却有明显的下肢痛、感觉异常等神经病变表现。这些现象提示，腰椎间盘突出后神经根的受压程度与病人的临床症状并不呈正相关2；同时手术也观察到，对于神经根有充血水肿等炎症改变、触之较敏感的患者，其神经性疼痛的表现也较剧烈。这些都提示神经根性疼痛与局部炎症似乎有一种密切的关系。 2 炎症因素在腰椎病变中的发现与作用 对于上述现象的解释，可以从生化和机械两种因素入手。可以断定，椎间盘退变与突出过程中的炎症因素包含于机械因素中而起作用，产生腰背痛及下肢神经症状，这样同时也就能够解释为何皮质类固醇激素等药物对该类疾病有一定的治疗作用。 目前，虽然尚不能完全确定髓核组织中具体是那一类组织成分或是化学因子导致炎症反应，但普遍认为磷脂酶A2(phospholipase，PLA2)的存在及其活性的改变是重要的因素3，4。 3 椎间盘中的炎症调节因子 在没有免疫反应的情况下，生物化学因子对炎症的启动是腰椎间盘退变和突出致痛的重要机制，在人体和动物体内已发现的炎症因子有以下几种。 3.1 PLA2 PLA2是体内重要的炎症介质，Saal等3于1990年测定了5 例人体突出的椎间盘内PLA2的活性，发现其高于正常2010 000倍；Franson等4将人体椎间盘中提取的PLA2应用于动物模型中显示了其致炎的特性。随后，许多作者采用直接或间接的实验方法都证实了此观点。 关于椎间盘中PLA2活性增高与退变和突出的关系，目前认为PLA2作为一种化学炎症介质，在人体内受到内源性抑制物和促进物(例如PLA2激活蛋白)的调控，一旦这种平衡被迫坏，便可激活它。椎间盘内PLA2的激活可能与退变有关，因为椎间盘退变必定涉及生物化学平衡的改变。可以推断，PLA2聚集在椎间盘内是老化和退变的结果，而上述每一个进展性的生化改变，在理论上促进了椎间盘内PLA2的激活5。 关于PLA2与椎间盘源性下腰痛的关系，目前尚不明确。椎间盘退变包括生化平衡的改变，其中PLA2活性和数量的改变就是这一失衡的体现，失去对这一具有潜在致炎能力酶的调节与控制，是激发和促进椎间盘退变的重要因素。 椎间盘源性疼痛是临床上常见的症状，该类患者大都没有明显的神经压迫，但却有下腰痛，伴或不伴下肢痛。此类神经根性疼痛往往呈烧灼样，而且与机械负荷无关。炎症的直接作用可以解释其发病机理，因为炎症可以导致髓核或椎间盘周围感受神经致敏，神经节受到刺激后，即使周围组织处在生理状态下，也会出现下腰痛或下肢根性疼痛6。当这种情况发生后，侵袭性治疗是非常必要的，用以阻止和治疗慢性腰痛综合征。 3.2 细胞因子 Tskahashi7对77 例椎间盘突出并伴有显著的神经根性症状患者的椎间盘组织应用生化和免疫组化方法分析，发现了多种白细胞介素(IL1，IL1，IL6)及肿瘤坏死因子(tumor necrosing factor ，TNF)；Kang等8培养突出的椎间盘组织，与正常对照组比较，具有高水平的IL6。IL1与TNF能够诱导组织细胞产生前列腺素E2(prostaglaudin E2，PGE2)，引起肢体的感觉过敏并进而诱导产生致痛物质缓激肽，从而产生坐骨神经痛。近来的研究表明，TNF的产生可能启动一个引起其他细胞因子释放的级联反应，并证实TNF还与椎间盘的退变、吸收等过程有关9。 3.3 PGE2 Kang等8对15 例椎间盘突出伴持续根性症状患者的椎间盘进行了分析，发现大量PGE2的存在；Takahashi等7的研究也得出了同样的结论。前列腺素是重要的炎症调节因子，可引起组织的炎症损害，并且是重要的致痛因素，其机理可能是降低伤害感受器的阈值并刺激C类神经纤维。另外它可以提高其他致痛物质的敏感性，从而加强致痛作用。 3.4 一氧化氮 Kang等8通过对15 例椎间盘突出伴有下肢根性症状患者椎间盘的体外培养，发现突出的椎间盘组织中一氧化氮含量显著高于正常对照组。一氧化氮作为一个炎症前因素，可导致血管舒张和血管通透性升高。同时，一氧化氮还具有抗炎症的作用，因为它能够抑制PGE2、血栓素和IL6的合成。 3.5 免疫球蛋白 目前至少有三篇文献报导了免疫球蛋白在椎间盘组织中的沉积。IgG在狗的椎间盘中被发现10，IgM则与椎间盘的炎症与坐骨神经痛的发生有关11。Habtemariam等12通过尸体解剖，获取了52 例肉眼观察无异常的人体椎间盘，应用免疫组化技术，对其均应用同样的单克隆抗IgG与IgM抗体的免疫细胞化学技术。结果发现，52 例椎间盘中29 例有IgM的沉积，18 例出现IgG，正常对照组中没有任何免疫球蛋白的出现，进一步实证了上述实验结果。免疫球蛋白都出现在血管的周围，因此可以认为它们可能是直接抗椎间盘组织的抗体。 3.6 其他的调节因子 通过对椎间盘组织的免疫组织学分析，浸入脱出的椎间盘组织中的单核细胞和内皮细胞有抗细胞黏连分子1(ICAM1或CD54)的表达。ICAM1在细胞表面受到细胞因子如IL1、TNF和干扰素的调节。对ICAM1的调节可以加强白细胞等炎症细胞的吸附，促进它们向炎症区域的游走。这些黏附分子对炎症的产生和免疫细胞游走的调节至关重要。另外，通过与ICAM1结合并参与细胞间黏连的抗淋巴细胞功能相关抗原1，有时也在一些样本周围的单核细胞中表达。 4 针对腰椎间盘退变与突出的药物治疗 许多作者依据炎症机制导致神经根损伤这一理论，应用皮质类固醇激素降低PLA2的炎症效应，取得良好的疗效13。而且，激素可抑制由髓核内糖蛋白引起的自主免疫反应，阻止淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞产生细胞因子。 Kawakami等14证明麦帕克林(mepacrine)可抑制椎间盘中PLA2对坐骨神经的痛觉致敏，但由于强烈的胃肠道反应和中枢神经系统毒性反应，限制了其应用。 类固醇激素是另一类能有效控制PLA2活性的药物，它通过阻止粒细胞以及巨噬细胞的脱颗粒作用，并能抑制巨噬细胞抑制因子，稳定溶酶体膜和其他细胞膜而发挥作用，对控制PLA2活性有效。Franson等15报导了顺式不饱和脂肪酸的氧化反应在体内和体外对PLA2的有效抑制作用。另外，已被证实的PLA2抑制剂还有manoalide，manoalogue，phromophenacylbromine等，但这些化合物对PLA2的抑制缺乏特异性，且有一定的毒性作用。 5 椎间融合技术的应用 应用腰椎前路融合术是目前治疗椎间盘源性疾病的有效手段，腹腔镜等微创手术的进展为这一治疗方式开辟了新的空间。Muschik等16将纯化的骨形态发生蛋白2直接注入到兔的腰椎内，观察发现注射剂量为150 mg的一组，椎间形成明显的骨桥，达到了融合的效果，从而为利用微创技术椎间盘内注射骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)行腰椎前路融合打下了实验基础。而且经研究证实，BMP、转化生长因子和碱性成纤维细胞生长因子在体内诱导成骨中具有协同作用17，BMP在脊柱融合术中的作用日益得到肯定18。张益民等19通过动物实验，直接将BMP注射到兔的腰椎间盘髓核内，证实了BMP在促进腰椎融合的同时，对PLA2这一炎症因子的抑制作用。 在临床应用方面，包括一些保守疗法(如麦肯基疗法)，均是基于脊柱的机械力学原理20。椎间盘源性椎体失稳是椎体前路融合术的绝对适应证。椎间盘退变时PLA2活性升高，可采取椎间盘内注射PLA2抑制药物21。 6 展 望 椎间盘退变、椎体失稳和椎间盘内PLA2活性升高三者间是互为因果、相互促进的关系。关于其治疗，可以设想若椎间盘内注射的药物既能达到融合稳定脊柱，又能降低PLA2活性则是理想的治疗方法。传统的PLA2活性抑制剂(如类固醇激素、阿的平等)不同时具备这两种功能，因而在椎间隙内注射促融合药物(如BMP)的同时，测定其对PLA2活性的影响非常必要，以期达到一举两得的作用。晋升网简介晋升网（）致力于成为医务工作者晋升职称心灵导师；是目前国内收录医学期刊、医学杂志最多最权威的医学学术平台；提供免费医学期刊在线阅读；网罗和甄选海量优秀医学论文检索，独立研发医学在线资源分享库和医学在线模拟考试库；整合刊类、标题、关键词检索及全文检索，并独家研发刊社管理和刊社加盟系统、在线投稿、在线查稿、在线阅读、远程审稿、在线下载等系统；聚刊社力量，建服务平台，让晋升网通过“专业”走入每一个医务人员的身边是我们不懈的追求目标；晋升网()标准 最便捷的晋升通道 最高效的学习方法 最丰富的医学文献 最权威的医学期刊 最专业的医学服务【参考文献】1Mixter WJ，Ban JS.Rupture of the intervertebral disc with involvement of the spinal canalJ.N Engl J Med，1934：211(6)：210215.2Ferreira SH，Duarte ID，Lorenzetti BB.The molecular mechanism of action of morphine analgesia：Stimulation of the cGMP system via nitric oxideJ.Eur J Pharmacol，1991，201(1)：121122.3Saal JS，Franson RC，Dobrow R，et al.High levels of inflammatory phospholipase A2 activity in lumbar disc herniationsJ.Spine，1990，15(7)：674678.4Franson RC，Saal JS，Saal JA.Human disc phospholipase A2 is inflammatoryJ.Spine，1992，17(6 Suppl)：129132.5彭宝淦，贾连顺.椎间盘突出与磷脂酶A2J.中国脊柱脊髓杂志，1999，9(1)：4748.6Wall PD，Gutnick M.Ongoing activity in peripheral nerves：The phsiology and pharmacology of impulses originating from a neuromaJ.Exp Neurol，1994，43：580593.7Takahashi H，Suguro T，Okazima Y，et al.Inflammatory cytokines in the hemiated disc of the lumbar spineJ.Spine，1996：21(2)：218224.8Kang JD，Georgescu HI，MclntyreLarkin L，et al.Hemiated lumbar intervertebral discs spontaneously produce matrix metalloproteinases，nitric oxide，interleukin6，and prostaglandin EJ.Spine，1996，21(3)：271277.9秦海江，郭钧，陈仲强.肿瘤坏死因子在腰椎间盘突出症中的作用J.脊柱外科杂志，2004，2(6)：367369.10Pennington JB，McCarron RF，Laros GS.Identification of IgG in the canine intervertebral discJ.Spine，1988，13(8)：909912.11Spiliopoulou I，Korvessis P，Konstantinou D，et al.IgG and IgM concentration in tlie prolapsed humanintervertebral disc and sciatica etiologyJ.Spine，1994，19(12)：13201323.12Habtemariam A，Grnblad M，Virri J，et al.Immunocytochemical localization of immunoglohulins in disc herniationsJ.Spine，1996，21(16)：18641869.13Dilke TF，Burry JC，Grahame R.Extradural corticoid injection in management of lumbar nerve root compressionJ.Br Med J，1973，2(5867)：635637.14Kawakami M，Weinstein JN，Chatani K，et al.Experimental lumbar radiculopathy：Behavioral and histologic changes in a model of radicular pain after spinal nerve root irritation with chromic gut ligatures in the ratJ.Spine，1994，19(16)：17951802.15Franson R，Raghupathi R，Fry M，et al.Inhibition of human phospholipases A2 by cisunsaturated fatty acids and oligomers of prostaglandin B1J.Adv Exp Med Biol，1990，279：219230.16Muschik M，Schlenzka D，Ritsila V，et al.Experimental anterior spine fusion using bovine bone morphogenetic protein：a study in rabbitsJ.J Orthop Sci，2000，5(2)：165170.17杜俊杰，罗卓荆，胡蕴玉