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文档简介
分子靶向治疗肝细胞癌Kimberly Terry 1;Mehmet Sitki Copur 2;1、 内布拉斯加大学药学院,奥马哈,美国; 2、圣弗兰西斯癌症治疗中心,格兰德岛,美国。摘要 肝细胞癌(HCC)在最常见的癌症中排名第五,在全球相关癌症死亡率因素中排名第三。尽管许多研究者努力研究了几十年,全身化疗或激素治疗在生存期方面依然没有明显的改善。大多情况下患者存活期为8个月,1和3年的生存率分别为20%和5% 。另外,肝细胞癌的有效治疗方法远远不能令人满意。对这种疾病发病机制的更高层次了解和对分子靶点的识别治疗和干预,以及具有发展前景的分子靶向疗法的利用可能会改变这种不乐观的局面。从这点上来看目前我们将集中研究肝细胞癌的分子发病机制,探讨有用的和具有未来发展前景的的并且基于针对这些途径的治疗方法的分子。在这个领域,未来的研究将临床效益最大化,并通过对新型靶向药物的利用将毒性和成本最小化。 关键词:肝细胞癌 治疗 分子疗法 新型靶向药物1.前言全球最常见的癌症排名第五和全球癌症相关死亡最常见的原因中第三,肝细胞癌是一个巨大的挑战 1、2 。几十年来,在美国肝细胞癌发病率几乎翻了一番 3 。由于导致疾病的是多发病因,肝癌患者人群往往非常不同。它可以由不同种类的基础病变引起如乙型和丙型肝炎,非酒精性脂肪性肝炎,血色素沉着症,自身免疫性肝炎,酒精肝脏疾病,原发性胆汁性肝硬化,原发性硬化性胆管炎。多种不同等次的药物比如激素和细胞毒性药物用于全身治疗对人体没有多少好处。提高对肝细胞癌发生机制的认识,加上导致肝细胞癌发展的大量分子途径的发现,创造了一个很好的机会以确定新的目标和有效的治疗方法(图1)如:索拉非尼,肝细胞癌晚期患者生存率提高的初步论证开辟了一个新分子靶向治疗的领域,以致新型药物不同光谱图1:肝细胞癌中改变的信号转导通路的发现,目前许多项目正在积极进行临床调查与发展。靶向药物如血管生成抑制因子、表皮生长因子受体、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白,胰岛素样生长因子等正处于临床开发的不同阶段(图2)。而这些具有针对性的治疗可以提供希望给不愿意接受手术切除或移植的患者作为主要治疗的方式,它们可以参与具有前景的辅助疗法,并在此基础上与目前可用的治疗方法相结合。在这篇文章中我们将回顾肝细胞癌的发病机制的识别路径以及目前可用的可发展的靶向治疗途径。图2:分子靶向治疗肝癌2.途径和靶向治疗2.1:血管内皮生长因子,成纤维细胞生长因子,血小板衍生的生长因子和受体(血管内皮生长因子血管内皮因子受体,成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子受体,血小板源生长因子血小板源生长因子受体)通路肝细胞癌(HCC)是一种血管内实体肿瘤。在肝癌中血管内皮生长因子(VEGF)介导的在血管生成中起着至关重要的作用,它也是一种潜在的治疗目标。VEGF能通过诱导几种类型的细胞包括肝细胞,肝星状细胞,内皮祖细胞等对血管的扩散和生长发挥功能,因此,阻断VEGF介导的途径或者通过抗VEGF中和抗体或酪氨酸激酶抑制剂阻止血管的发生和生成。除了血管内皮因子,最近在肝细胞癌中其他几个血管生成因子被确定。这些因素通过血管内皮生长因子或血管内皮独立生长因子的途径调节血管生成过程的相互作用 5、6 。血管内皮生长因子(VEGF)和微血管密度水平的增加已被证明与肝细胞癌患者生存恶化息息相关7-9。一个III期临床试验表明,抗血管生成药物“索拉非尼”可以延长肝细胞癌晚期患者总体生存期。在2008年,作为第一个曾经显示出对致命疾病治疗改善有重大意义的药物 10 。自那时以来,一些抗血管生成药物和其他分子靶向药物目前已经在原发性肝癌的临床试验评估(表1)。表1:靶分子和治疗药物 靶向分子药物制剂血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体索拉非尼贝伐单抗瓦他拉尼(PTK787)西地尼布(AZD2171)布立尼布舒尼替尼帕唑帕尼(GW786034)Linifanib(ABT869)表皮生长因子/表皮生长因子受体西妥昔单抗厄洛替尼吉非替尼拉帕替尼胰岛素样生长因子/胰岛素样生长因子受体OSI-906BMS554417IMC-A12AVE1642BII022Ras/Raf/MEK/ERK 索拉非尼瑞戈非尼司美替尼 (AZD6244)PI3K/Akt/m TORMK2206AZD8055依维莫司西罗莫司替西莫司 WNT-蛋白 PFK118-310PFK115-584CGP049090HedgehogHPI-1(NanoHHI)METTivanitib成纤维细胞生长因子来那度胺2.1.1.贝伐单抗贝伐单抗,即人类重组单克隆抗体,已经被证明靶向血管内皮生长因子可以作为单剂或和细胞毒性剂或其他目标组合。在多中心临床研究II期阶段46例肝疾病患者有代偿性肝病和不能手术切除的肝癌。贝伐单抗可以使13%的人得到缓解(PR),且一般无进展生存率(PFS)为6.9月和总生存期(OS)为1年的超过53 %;2年的为28%,3年的23 %。在肿瘤中贝伐单抗的显著降低可以通过动态增强磁共振成像和在循环血管内皮生长因子-A和基质细胞衍生因子-1水平的减少来提高 11 。 贝伐单抗也被用于研究与细胞毒性化疗,吉西他滨,奥沙利铂(GEMOX)等的结合来治疗治疗不能切除的肝癌患者。在33例处于转移性肝癌晚期II期的研究中,贝伐单抗和吉西他滨,奥沙利铂联合方案的治疗,使总生存有9.6个月,提高了20%的缓解作用(PR),没有完全缓解(CR)中27%的患者病情稳定 12 。2.1.2.瓦他拉尼(PTK787) 瓦他拉尼(PTK787)一种口服血管生成抑制剂,作用于血管内皮 生长因子受体-1/fms-样酪氨酸激酶-1,血管内皮生长因子受体-2/激酶结构域区受体,血管内皮生长因子受体-3 /所有受体fms-样酪氨酸激酶-4,酪氨酸激酶与血小板衍生生长因子受体,以及c-载体 13、14 。这种药物干扰与ATP血管内皮生长因子受体结合部位。第一阶段的研究是瓦他拉尼良好的耐受性,表明在各种实体肿瘤的临床表现较好。不能手术切除肝癌的患者每天用药一次,剂量为750毫克至1250毫克,没有CR或PR。九例患者病情稳定,九例有进行性疾病 15 。2.1.3. 西地尼布 (AZD2171)西地尼布(AZD2171)是作用于血管内皮生长因子受体-1和血管内皮生长因子受体-2的一种强有力的抑制剂。它还能以较小的浓度抵抗抗c-载体受体,-血小板衍生生长因子受体和fms-样酪氨酸激酶 16 。西地尼布已被证明能够抑制血管内皮生长因子信号,而且西地尼布在大范围肿瘤的患者体内具有良好的耐受性,高达45毫克/天。最常见的毒性反应包括腹泻,发音困难和高血压。在28例晚期肝癌患者西地尼布的II期研究中,19例出现了毒性反应 17 。主要的不良反应是疲劳,高血压和厌食症。II期研究主要目的是评估6个月生存率,其次目标是评估肿瘤反应,中位肿瘤进展时间(TTP)和毒性。12例患者(42.9%)生存6个月,15例(53.6%)6个月内死亡,和1例(3.6%)在随访6个月前去逝。一般生存期为5.8个月。病人的不良反应各不相同。一般中位肿瘤进展时间(TTP)为2.8个月 18 。2.1.4. 布立尼布 布立尼布的丙氨酸是一种用于临床研究的,能口服的抗肿瘤剂,能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)发挥作用。它在小鼠肝癌移植瘤模型中对肿瘤生长有抑制作用。第二阶段的研究主要对布立尼布对不可手术切除肝癌患者,没有进行过全身治疗的或第一次用血管生成抑制剂的局部晚期或转移性肝癌者疗效性和安全性进行评估 19 。在每日口服剂量800毫克布立尼布可以达到一般总生存期(OS)为10个月和血栓性血小板减少性紫癜为 2.8个月,5%的出现PR症状,在以前未经治疗的肝癌患者中,有47%可以控制。大多数常见的3-4级不良反应包括:疲劳(16%),高水平的抗链球菌溶血素滴度(19%)和低钠血症41%。在一项随机III期试验中,对使用BRISK-FL,布立尼布与索拉非尼的且之前没有做过全身治疗的晚期肝癌患者进行了评价。这项研究基于非劣性统计设计并没有满足其主要的整体生存目的。2.1.5. 舒尼替尼舒尼替尼,一种口服多激酶抑制剂主要针对血管内皮生长因子受体-1,血管内皮生长因子受体-2,也可抑制酪氨酸激酶包括血小板衍生生长因子受体-/ B,c-载体,fms-样酪氨酸激酶-3,无转移性激酶等其他受体 20 。在34例肝癌晚期患者的研究中,每天口服舒尼替尼37.5毫克一次,持续四周,停止两周(6周为一个循环)。有1例患者在20个月得到缓解 ,另有10例患者(38.5%)病情可以稳定12周。无进展生存期和总生存期分别为3.9个月和9.8个月 21 。在欧洲和亚洲的II期研究,在不能手术切除的肝癌患者每天一次舒尼替尼的剂量为50毫克连续4周,每6周一个疗程。结果显示有1例(2.7%)病人得到缓解,13例(35%)病情稳定。中位总生存期为8个月和无进展生存期为3.7个月 22 。在毒性方面用低剂量(37.5毫克)可接受的安全范围内研究。最常见的不良反应包括血液学毒性,疲劳和转氨酶升高水平。20%的患者可能会发生3或4级不良反应。在每日高于50毫克剂量下,舒尼替尼治疗会有更明显的3 - 4级毒性和在这个患者人群10%较高的致死率21、22。尽管在37.5毫克的低剂量更有耐药性,它仍然不能确定连续或间歇性时间表哪个更好。终止于2010年4月22日的一项随机III期研究基于舒尼替尼的不良反应高于索拉非尼,在先进肝细胞癌患者(临床试验的标识:nct00699374)中比较了舒尼替尼每日连续剂量37.5毫克,索拉非尼400毫克每日两次,但是事实并非如此,在晚期肝细胞癌患者中舒尼替尼和索拉非尼的不良反应不分上下。2.1.6. 帕唑帕尼 (GW786034)帕唑帕尼是一种口服的针对血管内皮生长因子受体,血小板衍生生长因子受体和c-受体的血管生成抑制剂。在亚洲28例帕唑帕尼剂量升级I期研究中,利用每日口服一次帕唑帕尼(200 - 800毫克,)21天为一个周期。结果表明,剂量限制性毒性(3级天冬氨酸氨基转移酶(AST)/丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高)和3级不良反应在800毫克剂量水平。肝癌患者(Child-Pugh A级)的最大耐受剂量(MTD)每天在600毫克23。在最大耐受剂量时,最常见的不良反应是腹泻,皮肤色素减退和天冬氨酸氨基转移酶升高。2例患者得到有效缓解(7%;一个在800毫克,一个在600毫克)和11例患者(41%)疾病稳定4个月。在最大耐受剂量时中位肿瘤进展时间为137.5天(范围4 - 280天)。在肿瘤动态磁共振成像参数相对增强后,重复帕唑帕尼剂量可以看到变化 24 。肝细胞癌晚期患者的一个可管理的安全性的帕唑帕尼档案,600毫克剂量帕唑帕尼可以为治疗肝细胞癌晚期患者的发展更进一步。2.1.7.Linifanib (ABT869) linifanib(abt869),一种新的有效的和具有选择性的血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂,主要用于抑制血管生成,肿瘤生长和转移。一个公开性的,多中心试验患者以Child-Pugh A(刺牛方法)方式每日口服linifanib0.25毫克/公斤的剂量或以Child-Pugh B(c-pb)方式隔日口服linifanib0.25毫克/公斤的剂量评估44例患者。最常见的linifanib相关的不良反应是疲劳(55%)和腹泻(48%)。最常见的linifanib相关的3或4级毒性是高血压(18%)和疲劳(14%)。六零八的患者由于剂量中断不良现象;无进展生存期为16周的有31.8%,整体生存期为 6.8%,肿瘤进展时间和总生存期分别为9.7个月,3.7个月 25 。在2012年7月的一个开放性的,随机性的晚期肝细胞癌(临床试验的标识:nct01009593)3期研究linifanib(abt-869)与索拉非尼的疗效性和耐受性中,由独立数据监察委员会截止。这项试验的主要目的是评估总生存期给予每日口服linifanib一次相比索拉非尼每日两次作为单药治疗的效果,且都有细心的护理,到目前为止没有任何出版物可用。2.2.表皮生长因子和表皮生长因子受体(EGF / EGFR)通路几种表皮生长因子家族成员特别是表皮生长因子,-转化生长因子,和肝素结合表皮生的因子,以及表皮生长因子受体表达,已经在少量肝癌细胞株和组织中发现。表皮生长因子受体(也被称为ErbB1和HER1)属于酪氨酸激酶家族受体,其中包括表皮生长因子受体2(也被称为HER2),表皮生长因子受体3(也称为HER3)和表皮生长因子受体4(也被称为HER4)。(除了表皮生长因子受体3)所有成员都有酪氨酸激酶活性,都有一个共同的细胞外配体结合域,酪氨酸激酶活性结合区结构跨膜域和胞内域。表皮生长因子受体与同源或异源二聚体的配体结合后。二聚化的结果是表皮生长因子受体的磷酸化并伴有多个信号转导通路的激活降低的后期反应,包括PI3K/Akt/mTOR和RAS / RAF /MEK / ERK通路表皮生长因子受体2没有已知的配体,但剩下的成员可以结合到生长因子家族,包括表皮生长因子,-转化生长因子,表甙元(EPG),双调蛋白,肝素结合表皮生长因子(HB-EGF),Epirugulin(EREG)和- A(BTC)和三种配位体也能够结合到erbB4 /神经调节蛋白(NRG)的配体结合,NRG-2 ,NRG-1,表皮生长因子受体3和表皮生长因子受体4分析,而NRG-3,NRG-4只认表皮生长因子受体4 26-31 。在肝癌组织中表皮生长因子受体大多数的研究,表皮生长因子 / 表皮生长因子受体通路主要通过两种方法识别,使用一个单克隆抗体抗表皮生长因子受体(西妥昔单抗)单剂和西妥昔单抗联合细胞毒性化疗或使用小分子酪氨酸激酶抑制剂 30 (表1)。2.2.1. 抗表皮生长因子受体单克隆抗体西妥昔单抗或者西妥昔单抗联合化疗 西妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗表皮生长因子受体抗体。在32例肝癌晚期患者的II期研究中,西妥昔单抗每周静脉注射250mg/m2没有可见反应后,然后每天静脉注射剂量为400 mg/m2,看到所有的患者中值肿瘤进展时间为8周 31 。在另一个阶段II期临床试验评估了30例晚期肝癌患者,再次没有可见反应。五例患者病情稳定(中位时间为4.2个月;范围是2.8至4.2个月)总生存期为9.6个月和中位无进展生存期为1.4个月 32 。西妥昔单抗与细胞毒性化疗联合的结合已在卡培他滨联合奥沙利铂(CAPOX)与吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)方案中评估。在卡培他滨西妥昔单抗试验每日两次剂量为850 mg/m2,持续14天且每日静脉滴注奥沙利铂剂量为130 mg/m2,或者每周每天西妥昔单抗250 mg/m2且注射400 mg/m2,21天为一周期。在20例可评估的患者中,总效率为10%,肿瘤进展时间为4.3个月。大多数患者耐受性的治疗较好时,腹泻电解质却出现异常,包括低镁血症低钙血症更显著 33 。在西妥昔单抗试验中,直到疾病进展或剂量限制性毒性给予45例患者西妥昔单抗在400mg/m2的初始剂量然后每周静脉注射250mg/m2,每天一次吉西他滨1000 mg/m2和每两天一次奥沙利铂100mg/m2,隔14天重复一次。总效率为20%有40%的疾病稳定率。中位无进展生存期和总生存期分别为4.7个月和9.5个月34。在肝细胞癌的II期研究,由于缺乏西妥昔单抗单剂和吉西他滨联合奥沙利铂和报告卡培他滨联合奥沙利铂抗肿瘤活性,相对这些,西妥昔单抗治疗的贡献依旧。2.2.2.抗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂2.2.2.1. 厄洛替尼在II期临床试验,对没有接受全身治疗的且不能手术切除的40例肝癌的患者每天口服厄洛替尼150毫克进行评价。没有无缓解的或部分缓解的现象;然而,40例患者有17例疾病处于在16周连续治疗中稳定。无进展生存期为16周占43%,中位总生存期为43周(10.75个月)。没有患者要求减少厄洛替尼的剂量。在这项研究中,表皮生长因子受体的表达之间没有相关性联合。厄洛替尼与细胞毒性和生物制剂的效果也进行了研究 35 。在第二阶段厄洛替尼联合多西他赛试验,14例没有出现肿瘤进展,但6例患者(46%)处于病情稳定且中位持续时间为17.6个星期。38%的无进展生存期为16周,中位总生存期为6.7个月 36 。另一个II期试验评价厄洛替尼联合贝伐单抗。对40例不适合手术或局部治疗晚期肝癌患者,事先全身治疗每日给予贝伐单抗10毫克/公斤,14天一个周期且厄洛替尼每日口服150毫克,28天一个周期。无进展生存期为16周的有62.5%,10例患者得到缓解证明了超过25%的总效率。中位无进展生存期为39周,和总的中位生存时间为68周。3-4级药物相关毒性包括疲劳20%,高血压15%,腹泻10%,和转氨酶升高10% 37 。2.2.2.2. 吉非替尼吉非替尼是一种口服的选择性抑制表皮生长因子受体抑制剂,在肝癌细胞株生长中发挥抑制作用。高达47%的肝癌中表达可以预测生存期的表皮生长因子受体。晚期肝癌II期试验中,东部肿瘤(ECOG)研究E1203协作组对吉非替尼作为单一抗体评价。每日口服吉非替尼250毫克,21天一个周期。每6周进行肿瘤的评估。31例患者的平均随访时间为13.2个月。无进展生存期为2.8个月,总生存期为6.5个月。经观察1例得到有效缓解和7例疾病稳定。只有1例4级毒性(中性粒细胞)出现。第二阶段的标准是不符合权责发生制。吉非替尼作为一个单一的靶向药物未在晚期肝癌细胞癌中发现 38 。2.2.2.3. 拉帕替尼 拉帕替尼是一种表皮生长因子受体抑制剂,在肝癌和原癌基因人类表皮生长因子受体2/神经垂体素运载蛋白有关。在一项II期临床试验中,给予25例不可切除肝癌晚期患者每天口服拉帕替尼,1500毫克,28天为一个周期。用原癌基因人类表皮生长因子受体2/神经垂体素运载蛋白的表达和信号通路蛋白的下降水平来分析肿瘤和血液标本。二零六例患者。没有观察到可见反应。10(40%)例病情稳定,他们最好的效果是6例(23%)病情稳定持久的超过20天。中位无进展生存期为1.9个月,中位总生存期为12.6个月。一个有皮疹的病人在统计中发现有更长的生存期。超过90%的患者可以使用组织和血液标本。在表皮生长因子受体(外显子18 - 21)没有体细胞突变,没有证据表明原癌基因人类表皮生长因子受体2/神经垂体素运载蛋白有体细胞突变。生存期上与同源性磷酸酶-张力蛋白,丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶和70kDa 核糖体蛋白S6激酶的表达没有相关性。拉帕替尼耐受性良好,但似乎只有一个好处是预测分子或患者临床特征,但这是未完全定义的 39 。2.3.胰岛素样生长因子途径 肥胖和糖尿病已被证明是人类癌症风险增长率相关的 40、41 。在癌症中胰岛素样生长因子信号系统已经吸引了大量关注和研究。胰岛素样生长因子在肝癌的重要作用已在细胞和动物移植瘤模型中的证明。临床研究提供了充足的证据显示,所有胰岛素样生长因子是致癌与肝癌转移的关键。在积极研究针对该系统的几种策略包括单克隆抗体对胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)和小分子胰岛素样生长因子-1受体的酪氨酸激酶抑制剂的作用。胰岛素样生长因子信号组成性活化已经在肝细胞癌中众所周知。这条通路由循环配体,胰岛素样生长因子-I和胰岛素样生长因子-II,与膜受体,胰岛素样生长因子受体1的相互作用,胰岛素样生长因子-1受体是由两个胞外基配体结合亚基和两个亚基的跨膜和酪氨酸激酶结构域。在配体结合受体发生构象变化磷酸化,导致胰岛素的结合受体底物和/或包含Src同源2序列蛋白质结构域,与相应的激活表皮生长因子受体通路,PI3K/Akt/mTOR信息和RAS / MEK / ERK通路的传导 42、43 。过度表达胰岛素样生长因子-II,胰岛素样生长因子-1受体,有助于细胞与凋亡细胞的增殖抑制作用,以及增加其侵袭性 44 。过度表达胰岛素样生长因子II已在16%到40%的患者中观察到,另有30%的肝癌病例已被证明过表达胰岛素样生长因子-1受体 45、46 。小分子(如OSI 906,BMS-554417)和单克隆抗体(如IMCA12并针对目前AVE-1642)胰岛素样生长因子信号在肝细胞癌患者的临床试验评价(表1)。2.3.1.小分子抑制胰岛素样生长因子-1受体的表达2.3.1.1. OSI-906OSI-906(OSI)是一种有效的双重酪氨酸激酶抑制剂,即是胰岛素样生长因子受体又是胰岛素受体。在前一类抗胰岛素样生长因子受体药物的OSI-906独特优势是是在胰岛素样生长因子-1受体本身抑制不充分时减少胰岛素样生长因子-2的活性。在肿瘤如肾上腺皮质癌和肝癌中,胰岛素受体结合的胰岛素样生长因子配体具有较高的亲和力,OSI-906能以最大抑制的胰岛素样生长因子轴来抑制胰岛素受体和胰岛素样生长因子-1受体46-48。目前正在进行中的III期研究是给肾上腺皮质癌患者使用OSI-906。OSI-906在肝癌患者中的检测被认为是一个理想的药物。一项随机,安慰剂对照,双盲II期研究二线晚期肝癌患者的治疗中,没有成立于2011一线治疗索拉非尼(临床审判的标识:nct01101906)有效果。2012年12月主办单位决定不寻求发展这种药物的研究。2.3.1.2. 受体酪氨酸激酶(BMS554417) 先前的临床证据表明,在肝癌细胞中存在IMC-A12,含有胰岛素样生长因子-1受体的人类单克隆抗体,无论是在体外和体内降低细胞活力增殖诱导配体受体激活。IMC-A12在体内延迟肿瘤生长和延长生存,减少增殖和诱导凋亡率 50 。IMC-A12有效阻断胰岛素样生长因子信号,用于测试这种治疗提供理论基础临床试验。I期研究IMC-A12(cituxumumab)取得了在肝癌部分响应 51 ;然而,随后的中晚期肝癌患者的II期研究结果表明,IMC-A12则无效药 52 。 2.3.2.2. AVE1642 AVE1642是含有胰岛素样生长因子-1受体信号的人源化的单克隆抗体。I期研究显示这AVE1642可以安全地结合有效剂量的索拉非尼,AVE1642与索拉非尼的药物代谢动力学在质量浓度的改进测试中不能修改。有趣的是,在大多数的患者中观察到的渐进性稳定持久的疾病53。在肝癌中虽然IMC-A12缺乏单一药物活性,和索拉菲尼联合使用会产生协同作用。目前正在进行与肝癌患者的索拉非尼联合的I期研究。这一临床试验结果可能有助于了解临床胰岛素样生长因子-1受体的单克隆抗体和索拉非尼结合的好处。2.3.2.3. BIIB022 BIIB022显示对肝癌细胞HepG2肿瘤生长的抑制作用,和索拉非尼合用这种抑制作用会增强 54 。对晚期肝癌患者使用索拉非尼时,有无联合使用BIIB022的效果比较I / II期研究计划阶段由于一个资助公司的经营决策而终止。2.4. Ras/Raf/MEK/ERK Pathways 正如我们所知,丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,RAS / RAF / MEK / ERK通路,由一个磷酸化调节酶和磷酸化的特异性激酶,磷酸酶,和GTP / GDP交换蛋白的激酶级联。细胞激活RAS使其达到与GTP结合状态,RAS从细胞质进入细胞膜迁移后激活 55 。活化的Raf导致活化的MEK1和MEK2激活和磷酸化。当ERK活化,它易位到细胞核并磷酸化转录因子,可促进细胞生长和防止细胞凋亡 56 。失调的RAS / RAF / MEK / ERK通路与肝癌呈正相关。最近的一项研究表明,100%的肝癌标本包含RAS通路的激活57。由于在细胞水平的交叉效应,胰岛素样生长因子的上调 58 ,上游的EGFR信号和其他受体信号(即VEGFR和PDGFR)转导异常可能引起RAS / RAF / MEK / ERK信号激活肝癌 59 。因此,可以研究一种有效的阻断RAS / RAF /MEK / ERK信号通路的小分子,如索拉非尼,司美替尼(AZD6244)和瑞戈非尼(表1)。2.4.1.索拉非尼 索拉非尼是一种多激酶抑制剂,除了靶向抑制Raf激酶还抑制VEGFR-2/ 3,PDGFR,Flt-3 and c-Kit。基于关键的研究审查索拉非尼已被联合美国食品和药物管理局批准治疗晚期肝癌患者 60 。索拉非尼增加从安慰剂组的7.9个月到治疗组的10.7个月的总生存期。在索拉非尼和安慰剂治疗疾病组进展时间分别为5.5个月,2.8个月。2.4.2. 司美替尼(AZD6244) 司美替尼是一种口服的小分子非ATP竞争的有丝分裂原激活的蛋白激酶抑制剂MEK1 / 2。在升级的研究早期发现推荐剂量被定为100毫克每日两次 61 。在一个开放性的的II期临床试验中,研究者评估被确诊为晚期或转移性肝癌患者司美替尼的疗效。给予至少禁食了2小时的患者100毫克每天两次的剂量,一个治疗周期21天。48个小时后开始对PK样品进行了治疗监测。在19例患者中,由于一个完整的周期转氨酶升高和自愿退出2例未能完成治疗,在剩余的17例患者中,没有PR或CR。研究由于缺乏影像学早期反应和短缺PFS而终止,反映了抗肿瘤活性药物的缺乏 62 。2.4.3. 瑞戈非尼瑞戈非尼是一种口服的促分裂原活化蛋白激酶多激酶抑制剂,Raf, FGFR, RET,KIT,VEGFR和 PDGFR。用第一线的索拉非尼的进展的36例肝细胞癌(HCC)患者对瑞戈非尼的安全性和耐受性评估。治疗由每天每次瑞戈非尼160 mg,三周持续吃,一周停药。给药方案是基于欧洲的剂量探索研究。治疗的中位时间15.5周。常见的治疗相关不良反应:包括50%的手足皮肤反应,腹泻50%,疲劳47%和甲状腺功能减退症。至疾病进展时间中位数为4.1个月,近四分之三的患者达到疾病控制。疾病进展导致治疗6例退出(17%),36例中15例保持在数据截止处理。在今后的研究中由瑞戈非尼克服索拉非尼的阻力机制需要研究 63 。2.5. PI3K/ Akt / m TOR Pathways PI3K/Akt/m TOR信息的途径在癌变中是至关重要的64。这条通路被激活时,生长因子结合到膜受体,如表皮生长因子受体和胰岛素样生长因子I型受体,这将激活PI3K。当 PI3K激活时,级联的下游效应,如产生Akt和m TOR。一旦被激活,Akt离开细胞膜磷酸化的胞内底物。磷酸化可导致细胞生存的提高和积极调节m TOR的功能。在肝细胞癌中Akt的参与仍在评估;然而,早期的观察发现肿瘤akt41的表达预后效果差 65 。多达50%肝癌患者,PI3K/Akt/m TOR信息的途径有功能障碍 66 。作为细胞的生长、存活和增殖的主要调节器,m TOR是PI3K-Akt信号的重要介质通路。包括4E-BP1和S6K1的m TOR的其他下游效应与肿瘤的严重性相关 67 。PI3K负调控主要是由PTEN完成蛋白。PTEN蛋白去磷酸化,从而抑制PI3KAkt通路。PTEN的突变导致对PI3KAkt / m TOR信号的调节不当 68 。虽然一些临床前研究表明,PI3K抑制剂如Perifosine,ly29004和渥曼青霉素具有抗肝癌作用,目前为止没有研究已进行到临床水平。然而,在肝细胞癌中一些针对PI3K的不同组件/Akt / m TOR信号通路的新的靶向药物正在开发(表1)。2.5.1. MK2206MK2206是一种新型的具有选择性非ATP竞争性的变构Akt抑制剂和正在索拉非尼抵抗肝癌中调查。在第二阶段的研究,数据显示联合索拉非尼和MK-2206的治疗克服了索拉非尼抵抗肝癌的耐药性和克服增加细胞凋亡率。MK2206下调Akt并诱导细胞死亡。在索拉非尼抵抗肝癌细胞凋亡时,实验者发现使用MK2206本身并没有表现出明显的的影响,确定有限使用索拉非尼和MK2206为促进最有效和最新的策略凋亡有利 69 。对没有回应或是一次不宽容抗血管生成治疗线的中晚期肝癌患者MK2206 II期研究(一种口服有效的变构Akt抑制剂)目前正在招募患者(临床试验的标识:nct01239355)。2.5.2. AZD8055AZD8055可是一种在亚洲肝癌患者正在进行的I / II期研究新型的m TOR激酶ATP酶抑制剂。早期的研究表明,在日本,剂量发现是每天90毫克MTD AZD8055两次。研究人员在治疗还发现Akt减少平均水平组 70 。需要进一步的研究来确定这种新型制剂的作用。2.5.3. 依维莫司依维莫司是一种大环内酯类免疫抑制剂和具有mTOR抗增殖和抗血管生成属性的抑制剂。其目前治疗乳腺癌、肾细胞癌、神经内分泌肿瘤和某些淋巴瘤。它对于肝癌的益处正在评估。在阶段I / II期研究,由组织学确认的,可衡量的,肝癌患者在口服依维莫司5毫克/天或10毫克/天。第一阶段的终点是确定安全剂量方案,而第二阶段的终点是评估PFS在24周。因此,研究结果发现依维莫司剂量为10毫克/天的耐受性良好,在研究的第二阶段的阶段使用此剂量。虽然这项研究并不进行第二阶段,初步观察发现其中大部分已经尝试过其他现有系统治疗的晚期肝癌患者的依维莫司有抗肿瘤活性 71 。2.5.4. 西罗莫司西罗莫司作为一种通过抑制T淋巴细胞的活化和在抗原和细胞因子刺激的增殖抑制抗体的产生的免疫抑制剂。不同于其他免疫抑制剂,西罗莫司与细胞蛋白及FKBP-12结合形成免疫抑制复合物抑制mTOR。在肝癌II期研究西罗莫司作为抗肿瘤剂的疗效进行检测。在这项研究中,晚期肝癌和肝硬化患者服用1个月西罗莫司20毫克/周治疗,然后增加30毫克/周。主要目的是每8周进行肿瘤反应评估。在这次小型研究中,25例接受西罗莫司的中位数为20.6周。两例病人有客观反应其中包括CR,8例患者病情稳定。2例(感染)患者观察到5级毒性,5例发现3级毒性反应。影像上的中位数时间的进展和OS分别为15.3周26.4周。西罗莫司研究结论表明对某些晚期肝癌病人有抗肿瘤活性;然而,需要进行大规模的研究确定其作用 72 。在一个单独的II期研究,在21例晚期肝癌患者发现西罗莫司。西罗莫司每日经口服用剂量调整到血槽水平之间的415gml。1患者例部分缓解,在3个月内疾病稳定 73 。2.5.5. 替西莫司 替西莫司,一种mTOR抑制剂被批准用于治疗晚期肾细胞癌。目前正在研究其疗效和肝细胞癌的潜在效用。在体外研究表明,单独使用替西莫司有效的抑制mTOR信号能够抑制呈剂量依赖性抑制肝癌细胞的生长。不同的细胞系对替西莫司不同的耐药性测试。在有高药物耐药的细胞中,研究人员共同研究替西莫司和长春花碱对m TOR的生长抑制作用;证明这种新型组合的抗肿瘤活性。在体内研究表明,单独药物治疗一个星期可以抑制敏感裸鼠移植瘤的生长。西罗莫司/长春花碱联合诱导一个重要的和持续的敏感和耐药模型的肿瘤血管密度抗肿瘤活性(超过27天的治疗后,可有效降低)74。这些早期的研究结果可对m TOR激酶抑制提供额外治疗选择。需要进一步的研究证明它的治疗领域。2.6.WNT-蛋白信号通路WNT-蛋白信号通路控制细胞的生长和分化相关的生化过程。这一途径的改变已与肿瘤如肝癌或肝母细胞瘤相关。在正常的细胞代谢中,Wnt蛋白的不表达导致-连环蛋白被磷酸化和蛋白酶对辅酶和蛋白的降解。当Wnt信号通路开始,一个一连串的反应导致-连环蛋白从降解到释放的磷酸化缺失。-连环蛋白在细胞质中和进入细胞核积累并与取代格劳乔的转录抑制剂淋巴增强因子(LEF)、细胞因子(TCF)结合,LEF / TCF的复合物激活不同调节细胞的增殖与细胞凋亡基因的表达。肝细胞癌中肝细胞-连环蛋白的核转位导致的细胞增殖与膜蛋白和癌症干细胞表达,转移异常 75 。在约20%-40%的人类肝癌细胞系中发现激活突变-连环蛋白 76 。同时,患有丙型肝炎导致肝癌的发生在40%的患者中被证明有很高的-连环蛋白基因突变发生率。在乙型肝炎患者中的肝癌发生显示-连环蛋激活诱导的突变对HBx蛋白的表达的依赖性 77、78 。需要未来的实验来了解-连环使用分子靶向药物治疗肝细胞癌的作用(表1)。PKF118-310, PKF115-584, CGP049090 靶药物向Wnt -连环蛋白正处于发展中。目前研究人员正在评估小分子对在体内体外培养的肝癌细胞株活拮抗的TCF /-连环蛋复合物活动。研究人员发现给小鼠注射后在肝癌肿瘤中有-连环蛋白表达,TCF /-连环素复合物的小分子拮抗在G1 / S期诱导细胞凋亡下游靶基因和细胞周期蛋白D1表达的减少表现出抗肿活性。小分子也导致在其他的TCF /-连环蛋白的表达减下游癌基因c-Myc和survivin等的剂量依赖性79。初步研究靶向Wnt-连环蛋白通路论证了新的治疗肝癌潜在途径的新疗法。2.7. Hedgehog 通路在人类癌症中的Hedgehog信号通路的作用通过对基底细胞痣综合征,前列腺癌和消化道癌的研究来建立。Hedgehog信号通路是胚胎发育、组织极性和细胞分化必不可少的。Hedgehog信号转导途径已成为调解人在发展各种疾病包括癌症异常活化的一个关键 80 。一些早期的研究显示在肝脏癌变过程中Hedgehog信号通路的激活这意味着一个潜在的治疗靶点 81、82 。此外,这种众所周知的参与肝癌发生发展致癌途径已被证明可以与Wnt信号-连环蛋白信号通路相互作用83,84。肝癌的临床试验中目前没有Hedgehog抑制剂的药物存在。然而,最近的一次先前临床研究已经揭示了深刻的肿瘤生长以及聚合物纳米粒子转移的抑制作用 在原位肝癌模型的人封闭Hedgehog信号通路抑制剂,HPI-1(NanoHHI) 85 。(表1)2.8. 其他通路和治疗靶点分子肝癌发病机制中的各种途径被发现。其中的一些途径和目标治疗已经进入临床试验。转化生长因子(TGF)- 86 ,肝细胞生长因子(HGF / c-Met ) 87、88,成纤维细胞生长因子(FGF),Hyppo 89和Notch 90,91 信号通路只是简单一提。临床资料针对至少两个通路HGF/c-MET和成纤维细胞生长因子是可用的(表1)。2.8.1. TivantinibTivantinib是被称为c-Met的一种选择性的口服肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。在107例不能手术切除的且也经历了疾病进展后的第一线治疗或无法忍受第一线治疗肝癌患者的II期多中心临床试验,患者被随机分配(2:1)接受360毫克或240毫克的Tivantinib每日两次或镇定剂;最初的360毫克的剂量与240毫克相比,第一组病人白细胞计数低。在定向治疗分析,Tivantinib的中位TTP为 1.7个月,镇定剂组为1.5个月。Tivantinib的好处是参与c-Met的大量表达使Tivantinib的TTP为 2.7个月,与安慰剂组为1.4个月。总生存期持续时间分别为7.2个月和3.8个月。不良反应包括疲劳,虚弱,丧失食欲和血细胞缺陷 92 。2.8.2. 来那度胺来那度胺抑制成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)。最近报道在肝癌中FGF是一种重要的生长因子。晚期肝癌患者不能忍受索拉非尼的或者病情加重的有资格使用。四十例患者登记参与了。直至疾病进展或不可接控制毒性让他们使用来那度胺治疗前1-21天每次口服25毫克,28天为一周期。32例经历了甲胎蛋白(AFP)基本浓度升高,有超过九例(28%)在肿瘤大小减少至50%,37名患者中有6例(16%)有PR,两例患者达到CR,并分别36个月和32个月。1例病人有4级中性粒细胞减少,3级毒性反应包括疲劳,皮疹,关节炎和血细胞计数降低 93 。3. 结论 尽管许多研究者通过大量的的努力,许多不同类别的治疗肝癌的药物是无效的。自从作为先进的、对全身性治疗肝癌的新标准索拉非尼的出现,大量的研究工作都集中在这几个关键有牵连的肝癌发病机制分子途径。这些努力对这种毁灭疾病的革命性变化和进展做出了贡献。目前正在调查几个有前途的新的抗癌剂。虽然许多分子靶向药物在临床开发的不同阶段,一种结合这些不同的有针对性的靶向治疗策略应被视为改进这些药物的有效性和实用性的一个关键方法。未来的研究将继续解开肝癌的发病机制和识别干预治疗相关的关键靶向分子。在这过程中,通过识别和验证的替代的生物标志物和预测生物标志物来预测临床疗效,毒性和抵抗这些药物将是必不可少的。分子靶向治疗癌症领域已经走过了漫长的道路,肝癌模型继续激励许多研究人员对于其他类型的癌症新疗法加强研究。 文献读后感 肝癌是我国常见的恶性肿瘤,其死亡率非常高。因为肝癌起病隐匿,又缺乏有效的早期诊断方法。因此,不少肝癌在诊断时就发生了转移,无法完全切除肿瘤,或者,即便是手术切除了肿瘤,但手术后很快就复发或发生了转移。这就说明肝癌在某种程度上其实是一种全身性的疾病,也说明了全身药物治疗的重要性。然而,遗憾的是,以传统化疗为主的全身治疗对肝癌的疗效很差,迄今为止,几乎所有问世的化疗药物都应用于肝癌,但有效率很低,几乎没有超过20%。而且,从延长病人的生存期而言,尚没有一种传统的化疗药物有确凿的证据表明能延长肝癌病人的生存期。原因之一在于肝癌
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