医学]抗肿瘤分子靶向药物应用进展.ppt

肿瘤分子靶向药物临床应用进展 引言 v自1997年第一个分子靶向药物利妥昔单抗(美罗华) 被批准用于治疗CD20阳性的B细胞淋巴瘤并取得较 为满意的治疗效果以来，针对不同分子靶点的抗肿 瘤新药不断涌现。 v美国FDA自2000年至2009年3月共批准了19个此类新 型药物，而同期在美获准上市的新的传统化疗药物 数仅为8个。 v目前FDA注册的临床实验有106411项，其中与肿瘤 分子靶向治疗有关的1506项 近代肿瘤内科治疗的重要里程碑 1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤 1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶 1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s靶向治疗、诊疗个体化 1970s发现顺铂、阿霉素 内容提要 v一、靶向治疗药物概述 v二、靶向药物分类及代表药物简介 v三、分子靶向药物面临的问题 一、靶向治疗药物概述 什么是靶向治疗？ 在细胞分子水平上针对已经明确的致癌位点（该位点可 以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片 段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后特异性 地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞 特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以 分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。 药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿 瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及其异常状态。 不同抗肿瘤药物作用机制 传统化疗的缺点 v对肿瘤细胞的非特异性杀伤 v肿瘤细胞的耐药 v疗效提高不明显 v对某些类型肿瘤的治疗力不从心 v毒副反应明显 1 2 3 4 选择性杀伤作用肿瘤细胞 具有更高的疗效 对肿瘤相关分子靶点的特异性作用 对耐药性细胞的杀伤作用 靶向药物优点 靶向药物与化疗药物的协同作用 v以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的 肿瘤细胞 v杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞 v清除微小残留病灶 理想的靶向抗肿瘤药物 v与靶分子高特异性结合 v与靶分子结合时呈高亲合力 v分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透 v稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的 半衰期 v与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的 异种蛋白反应 肿瘤治疗的新靶点 具有生物相关性 在重要的器官和组织中无明显表达 是一种对恶性表型非常重要的大分子 能在临床标本中重复检测 与临床结果具有明显相关性 1 2 3 4 5 理想的肿瘤靶点 FDA批准上市的靶向药物 目前美国后期开发中的抗肿瘤靶向药物 二、靶向药物分类及代表药物简介 （一）分子靶向治疗药物分类 v目前尚无统一分类标准 v按照分子量大小分类 1) 小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等 2) 大分子药物：如利妥昔单抗、曲妥珠单抗等 v根据作用机制分类： 1)单克隆抗体：如利妥昔单抗 2)酪氨酸激抑制剂：如厄洛替尼、索拉菲尼 3)血管生成抑制剂：如贝伐单抗、恩度 4)其他：硼替佐米 （二）各类概述及代表药物简介 1、单克隆抗体 v1986年，FDA批准了第一个治疗性单克隆抗体目罗 莫那(muromonab-CD3Orthoclone OKT3)，用于预 防器官移植术后急性排异反应。 v从此，单克隆抗体在抗肿瘤、类风湿性关节炎和自 身免疫系统缺陷治疗领域，得到了有力的推广。因 能选择性杀伤癌细胞，具有高效、低毒等特点，在 肿瘤治疗中发挥越来越大的作用。 v20余年来，FDA共批准了近20个单克隆抗体类药物 ，其中有9种药品已用于肿瘤治疗。 FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体 商品名 靶的 抗体类型 适应症 阿伦单抗 CD52 人源化、非偶联物 慢性粒细胞白血病 倍伐珠单抗 VEGFR 人源化、非偶联物 结直肠癌、非鳞型 NSCLC和乳腺癌 西妥昔单抗 EGFR 嵌合型、非偶联物 结直肠癌、头颈部肿 瘤 奥吉珠单抗 CD33 人源化卡利霉素偶联物 急性骨髓性白血病 钇90-替伊莫单抗 CD20 鼠源性、钇90偶联物 非何杰金淋巴瘤 帕尼目单抗 EGFR 人型、非偶联物 结直肠癌 利妥昔单抗 CD20 嵌合型、非偶联物 非何杰金淋巴瘤、类 风湿性关节炎 碘131-托西莫单抗 CD20 鼠源性、碘131偶联物 非何杰金淋巴瘤 曲妥珠单抗 HER-2 人源化、非偶联物 HER-2过表达的乳 腺癌 单克隆抗体的组成成分 v早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高 度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。 另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗 鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。 v近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的 人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65，人源化抗 体含95，人型抗体含100的人蛋白。 v抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别，即 莫单抗(-momab)为鼠源性、昔单抗(-ximab)为 嵌合型、珠单抗(-zumab)为人源化、 目单抗( -mumab)为人型单克隆抗体。 单克隆抗体的结构 单克隆抗体分类 v抗肿瘤单抗分两类： v1）抗肿瘤单抗药物，这类药物能结合到肿瘤细胞 ，通过直接的抗原-抗体反应导致细胞死亡，如抗 CD20嵌合性抗体利妥昔单抗(Rituxan)、抗血管内 皮生长因子(VEGF)的贝伐单抗(Bevacizumab)等； v2）抗肿瘤单抗耦联物，以单抗为载体，与放射性 核素、免疫毒素或细胞毒素耦联，构成单抗耦联 物，通过单抗结合到肿瘤细胞上，利用放射性核 素、免疫毒素或细胞毒素来杀伤细胞，如抗CD20 抗体和131I耦联物托西莫单抗(Tositumomab，商品 名：Bexxar)、抗CD33重组人源化单抗和抗生素刺 孢霉素(Calichemicin)耦联物等。 单抗的结构特点 v体积小，穿透性好，能更有效地透入肿瘤； v分子小、消除快，半衰期短，累积毒性小； v所携带的弹头脱离后，可较快被清除； v循环中免疫靶向结合物对靶细胞的竞争作用小； v能穿过血脑屏障，因而使用单抗偶联物能更好地达 到治疗目的。 单抗治疗肿瘤的生物学基础 v1）与靶细胞的特异性结合：用免疫电镜和放射性 同位素检测表明，抗体药物对肿瘤靶细胞显示特异 性结合与内化。-治疗基础 v2）对靶细胞的选择性杀伤：体外试验，显示对肿 瘤靶细胞选择性杀伤。-治疗依据。 v3）特异性分布：放射自显影表明，药物在活瘤细 胞区浓度高，在肿瘤内部血管附近呈灶性分布。- -靶向性治疗 v4）提高疗效与降低毒性：抗体偶联物及未偶联的 抗体均可在体内显示抗肿瘤作用。动物试验结果也 显示，各种偶联物均在不同程度上增强疗效和降低 毒性。-增效减毒 单 克 隆 抗 体 抗 肿 瘤 机 制 单克隆抗体药的合理应用原则 v1）对妊娠及哺乳期妇女、严重骨髓抑制者、过敏 或敏感体质者禁用。 v2）在一些患者中重复应用会导致显著的免疫球蛋 白水平下降，甚至并发肺部感染。 v3）对肺疾患者、充血性心衰者、肝肾功能不全者 、高血压、心脏病者慎用。 v4）注意单克隆抗体综合征。 单克隆抗体药的合理应用原则 v5）单克隆抗体首次输液反应发生率较高 ，为预防发生严重的过敏反应，可于给药 前先行口服苯海拉明和对乙酰氨基酚。 v6）一旦发生过敏性休克，立即给予肾上 腺素、肾上腺皮质激素、苯海拉明、支气 管扩张剂和吸氧。 v7）蛋白结构会在胃肠道中变性，所以必须通过 静脉给药。 v8）单克隆抗体不通过肝脏代谢，故无明显药物 相互作用。 单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题 v1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发 种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生 ，引起严重过敏反应和其他不良反应； v2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克 隆抗体难以穿透此屏障； v3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵； v4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受 体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。 代表药物临床应用 利妥昔单抗(Rituximab、美罗华) -抗CD20单克隆抗体 可与CD20特异结 合的鼠源可变区 人源恒定区 人源IgG1的Fc片断 利妥昔单抗 1997年11月上市，是第1个应用于临床的肿瘤靶 向治疗药物，与CD20抗原特异性结合，诱导抗体依 赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体介导的 溶细胞作用杀伤靶细胞，从而抑制B细胞增殖，诱 导B细胞凋亡，提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。 v复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类 B、C 和D 亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。 vCD20 阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL ）应与标准CHOP 化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春 新碱、强的松）8 个周期联合治疗。 临床适应症临床适应症 用法用量 v成人单药治疗，推荐剂量为375mg/m2，静脉给药， 每周1次，共4次。滴注本药60分钟前可给予止痛药 (如醋胺酚)和抗过敏药(如盐酸苯海拉明)。 v初次滴注：推荐起始滴注速度为50mg/h；最初60分 钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度 400mg/h。 v以后滴注：利妥昔单抗滴注的开始速度可为 100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度 400mg/h。 v如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减 慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速 度提高一半。 用药注意事项 v利妥昔单抗的最佳输液浓度为1mg/ml。 v利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注 射液也不能用于静脉推注。 v利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反 应，治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事 件的发生率和严重性。 v滴注利妥昔单抗前开始滴注前30到60分钟应预先使 用止痛剂和抗组胺药。 v如果所使用的治疗方案不包括皮质激素，那么还应 该预先使用糖皮质激素。 1998年9月25日上市，是一种将人Ig G1稳定区和 针对HER-2胞外区的鼠源单抗的抗原决定簇嵌合在一 起的人源化抗-P185单克隆抗体。 作用机制：干扰HER-2的自身磷酸化及阻碍异源 二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，抑制肿瘤 细胞的增殖。 曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（TrastuzumabTrastuzumab、赫赛汀） - - 抗抗HER-2单克隆抗体 1）适用于HER2过度表达的转移性乳腺癌； 2）单药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的HER2过 度表达的转移性乳腺癌 ； 3）与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受过化疗 的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者。 临床适应症 用法用量 v初次负荷剂量 ：建议本品的初次负荷量为4mg/kg ，静脉输注90分钟以上。 v维持剂量 ：建议本品每周用量为2mg/kg。如初次 负荷量可耐受，则此剂量可静脉输注30分钟。维持 治疗直至疾病进展。 v乳腺癌辅助治疗：在完成所有化疗后开始曲妥珠单 抗治疗。曲妥珠单抗的给药方案为8mg/kg初始负荷 量后接着每3周6mg/kg维持量，静脉滴注约90分钟 。共使用17剂（疗程52周）。 用药注意事项（1） v治疗前检测HER-2是否过度表达。 v不能使用5%的葡萄糖溶液，因其可使蛋白聚集。 v使用灭菌注射用水溶解配制本药，配制后的浓度为 21mg/ml，使用时再用生理盐水稀释。 v灭菌注射水中含有苯乙醇作为防腐剂，它对新生儿 和3岁以下的儿童有毒性。 v本品不能用于静脉注射。 用药注意事项（2） v用药中出现左心功能不全时应停药。 v曲妥珠单抗治疗相关的充血性心衰可能相当严重， 特别在与蒽环类药物和环磷酰胺合用时，但大多数 治疗后症状好转。治疗药物通常包括利尿药，强心 苷类药和或ACEI类。 v在10的患者中可出现急性超敏性反应，抗组胺药 、抗炎药物及皮质激素类药物可预防。 2004年2月26日上市，是一种表皮生长因子受体 （EGFR）Ig G1单克隆抗体,为人和鼠EGFR单克隆抗 体的嵌合体，由鼠抗EGFR抗体和人Ig G1的重链和 轻链的恒定区域组成。 作用机制：与EGFR有很强的亲和力，能封闭生 长因子的结合位点，阻止配体诱导的受体活化和磷 酸化，抑制酪氨酸激酶活化，阻断与肿瘤细胞增殖 有关的信号转导通路，抑制细胞增殖，抗血管生成 和转移，促进细胞凋亡。 西妥昔单抗（西妥昔单抗（CetuximabCetuximab，爱必妥) ) -抗EGFR单克隆抗体 （1）2004年2月26日，美国FDA批准西妥昔单抗与伊 立替康联合应用于EGFR阳性、伊立替康治疗失败 或耐药的复发或转移性直肠癌 ，或单药用于不能 耐受化疗的结直肠癌。 （2）美国FDA也批准将西妥昔单抗联合放疗作为局 部晚期头颈部鳞癌的一线治疗方案。 （3）2007年爱必妥在中国成功上市，用于治疗上述 两种疾病。 西妥昔单抗西妥昔单抗是目前发现唯一可逆转化疗耐药的靶向 药物 临床适应症 用法用量 v推荐起始剂量为400mg/m2，滴注时间120分钟， 滴速应控制在5ml/min以内。 v维持剂量为一周250mg/m2，滴注时间不少于60 分钟。 v首次注滴本品之前，患者必须接受抗组胺药物 治疗，建议在随后每次使用本品之前都对患者 进行这种治疗 v使用前勿振荡、稀释。 应用注意事项 v使用前应进行过敏试验，结果呈阳性者慎用，但阴 性者并不能完全排除严重过敏反应的发生。 v本药不得静脉推注，不得振荡或稀释。输液必须使 用0.2 um或0.22 um微孔径过滤器进行过滤 。输注 结束时必须用0.9%氯化钠注射液冲洗输液管路。 v此类患者用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒性 反应无需调整剂量，发生重度皮肤毒性反应者，应 酌情减量。 v发生轻至中度输液反应时，可减慢输液速度或服用 抗组胺药物，若发生严重的输液反应需立即停止输 液，静脉注射肾上腺素、糖皮质激素、抗组胺药物 并给予支气管扩张剂及输氧等治疗。 （二）各类概述及代表药物简介 2、小分子酪氨酸激抑制剂 v1980年，Hunter等首次发现并鉴定一种RNA肿瘤病 毒(RSV)感染的细胞转化基因产物，即酪氨酸激酶 （TK）。 v酪氨酸激酶与肿瘤发生、发展的关系密切。超过50 的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶 活性。它们的异常表达可直接导致肿瘤的发生。 v此外，该酶还与肿瘤的转移、血管生成及肿瘤对化 疗的耐药性有关。 v对酪氨酸激酶抑制剂的研究，是目前抗肿瘤药物研 发的热点。 v蛋白酪氨酸激酶是信号转导中的关键酶之一，可催 化三磷酸腺苷（ATP）的磷酸基转移到底物蛋白的 酪氨酸残基上并使其磷酸化，经磷酸化的蛋白质可 通过复杂的信号转导途径作用于一系列底物蛋白， 并产生多种生物学效应，调节细胞的生长、分化、 黏附、运动和死亡，与包括肿瘤在内的许多人类疾 病相关。 v人类基因组中，PTK家族含90种不同的TK分属30个 亚家族，其中20个亚家族共58种为受体型，10个亚 家族共32种为非受体型。 表皮生长因子受体（EGFR）简介 vEGFR-TK是RTK家族的成员，其介导的细胞信号通路 在肿瘤的形成和发展过程中起重要作用。 vEGFR-TK在许多不同的实体瘤患者中过度表达，使 细胞生长失控，常与预后不良、放化疗抗性、肿瘤 血管形成和肿瘤转移有关，已成为肿瘤治疗的理想 靶点。 v2002至2009年美国和欧洲共批准上市了10个抗肿瘤 激酶抑制剂，占同时批准30个抗肿瘤新药的三分之 一。 v抑制剂的化学结构不同，抑制细胞内信号通路靶激 酶也不相同。 v第一代酪氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼，其抗表皮 生长因子酪氨酸激酶抑制作用已获得临床研究支持 。但临床应用中发现，此类药物有效率仅为9-18 ，而且会引起肿瘤细胞的耐药。 v因此，单一靶点的抑制往往达不到理想的治疗效果 v细胞中信号转导是一个复杂的、多因素交叉的蛋白 质网络系统，上游的信号因子与下游的生物效应之 间的联系存在多种途径。基于这一原因，目前研发 热点主要集中在多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 v多靶点药物可以抑制多个信号通路或一条通路中的 多个分子，大量临床研究证实，该类药物对单靶点 抑制剂耐药的肿瘤有效。 v近年来，美国FDA先后批准了伊马替尼(imatinib) 、索拉非尼(sorafenib)、苏尼替尼(SUnitinib)、 拉帕替尼(1apatinib)和达沙替尼(dasatinib)5个 低分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂上市。 目前已上市的PTKIs及其结构 DNA EGFR 抑制剂作用机制 Membrane Extracellular Intracellular R K R KEGFR-TKIEGFR-TKI Signalling Proliferation Cell survival (anti-apoptosis) Growth factors Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Angiogenesis Metastasis R, epidermal growth factor receptor EGF/TGF Antibody 代表药物临床应用 2001年5月10日，美国FDA批准伊马替尼治疗 Bcr-Abl基 因错位的慢性粒细胞白血病（CML）。 2002年2月，美国FDA批准伊马替尼治疗胃肠道间质 瘤（GIST）。该药是靶向治疗最成功的范例。 伊马替尼（伊马替尼（ImatinibImatinib，格列卫) ) 伊马替尼可能作用机制 细胞核 信号转导通路的活化 c-Kit 受体 伊马替尼应用前伊马替尼 阻断 ATP 结合 信号转导通路受抑制 细胞膜 ATP 结合受 体激酶部分 临床适应症 v1）用于不能手术切除和/或转移的恶性胃肠道间 质瘤(GIST)的患者； v2）用于慢性粒细胞白血病(CML)急变期,加速期或 -干扰素治疗失败后的慢性期患者。 用法用量 v开始剂量 ：对慢性粒细胞白血病急变期和加速 期患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600 mg/ 日 ； v对干扰素治疗失败的慢性期患者，以及不能手 术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（ GIST）患者，推荐剂量为400 mg/日，均为每日 1次口服。 v宜在进餐时服药，只要有效，就应持续服用。 剂量调整 v如果血象许可，没有严重药物不良反应，在下列情 况下剂量可考虑从400 mg/日增加到600 mg/日，或 从600 mg/日增加到800 mg/日（400 mg，分2次服 用）：疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意 的血液学反应，已取得的血液学反应重新消。 v下列情况中必须调整剂量 ：如治疗过程中出现严 重非血液学不良反应（如严重水潴留），宜停药， 直到不良反应消失，随后再根据该不良反应的严重 程度调整剂量。 v严重肝脏毒副作用时剂量的调整 ：如胆红素升高 超过正常范围上限3倍或转氨酶升高超过正常范围 上限5倍，宜停药，直到上述指标分别降到正常范 围上限的1.5或2.5倍以下。 中性粒细胞或血小板减少时剂量调整 v1）加速期或急变期 ：如果出现严重中性粒细胞和 血小板减少，建议剂量减少到400 mg/日。如果血 细胞持续减少2周，则进一步减少剂量到300 mg/日 ，如血细胞持续减少4周，宜停药，直到中性粒细 胞 1.0109/L和血小板 20109/L。再用时 剂量为300 mg/日。 v2）-干扰素治疗失败后慢性期患者 ：当中性粒 细胞1.0109/L和/或血小板50109/L时宜停药 ，仅在中性粒细胞 1.5109/L和血小板 75109/L时再恢复用药，剂量为400 mg/日，如中 性粒细胞或血小板重新减少到上述数值时，再恢复 用药时剂量减至300 mg/日。 用药注意事项 v大约有1-2%服用伊马替尼的患者发生严重水潴留， 因此建议定期监测体重。 v水潴留可以加重或导致心衰，对这些患者用本药要 谨慎。 v肝功能衰竭患者伊马替尼的量可能会增加，有肝功 损害者慎用本药。 v伊马替尼治疗第1个月宜每周查1次全血象，第2个 月每2周查1次，以后每23个月查1次。 v开始治疗前应检查肝功能，随后每月查1次。 v2002年7月，美国FDA批准吉非替尼单药治疗铂类和 多西紫杉醇治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞 肺癌（NSCLC） v作用机制：苯胺喹唑啉化合物，是一种表皮生长因 子受体（EGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（ Tyrosine Kinase Inhibitor,TKIs）。与EGFR的 ATP激酶结合位点上的三磷酸腺苷竞争，阻断其酪 氨酸激酶活性，进而阻断EGFR的信号传导通路。 吉非替尼（吉非替尼（GefitinibGefitinib，易瑞沙） 临床适应症 v1）既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小 细胞肺癌（NSCLC）。既往化学治疗主要是指铂剂 和多西紫杉醇治疗。 v2）本品用于非小细胞肺癌二线治疗的现有数据仅 基于非对照的临床研究，尚待设计良好的对照的临 床试验进一步证实。 v3）吉非替尼不适用于非小细胞肺癌的一线治疗。 基于铂剂的二联化疗方案合用本品的两个大型的随 机对照临床试验表明，治疗后未显示任何受益。 v对东方人、女性、腺癌（尤其是细支气管-肺泡癌 ）、不吸烟者疗效较好 用法用量 v本品的推荐剂量为250mg（1片），一日1次，口服 ，空腹或与食物同服。 v无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重， 性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度 肝功能损害。 v剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良 反应时，可通过短期暂停治疗（最多14天）解决， 随后恢复每天250mg的剂量。 注意事项 v升高胃pH值的药物：在健康志愿者中进行临床 研究，表明与能明显持续升高胃pH至 (greaterthanorequalto)5的药物合用，可使 吉非替尼的平均AUC降低47，这可能降低吉非 替尼疗效。 v吉非替尼主要通过肝细胞色素P-450系的CYP3A4 代谢。所以吉非替尼可能会与诱导、抑制或为 同一肝酶代谢的药物发生相互作用。 v最常见（发生率20%以上）的药物不良反应为腹 泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮，一般见于 服药后的第1个月内，通常是可逆性的。 索拉非尼（索拉非尼（SorafinibSorafinib，多吉美） v2005年12月20日，美国FDA快速批准索拉非尼作为 晚期肾癌的治疗药物，成为13年来美国FDA批准的第 一个治疗肾癌的药物。是目前世界上第一个被批准应 用于临床的一个多靶点的靶向治疗药物 v作用机制：是一种多重激酶抑制剂，能抑制丝氨酸 /苏氨酸激酶 Raf-1及VEGFR、PDGFR、Kit、Flt-3等 多种受体的酪氨酸激酶，（1）抑制Raf/MEK/ERK信号 传导通路直接抑制肿瘤生长；（2）通过抑制VEGFR、 PDGFR阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑制肿瘤细 胞的生长。 v治疗不能手术的晚期肾细胞癌。 v治疗无法手术或远处转移的原发肝细胞癌。 临床适应症 用法用量 v推荐剂量：推荐服用索拉非尼为每次0.4 g，每 日两次，空腹或伴低脂、中脂饮食服用。 v治疗时间：应持续治疗直至患者不能临床受益 或不能耐受的毒性反应 v索拉非尼的最高剂量为0.8 g每日两次，在此剂 量下所观察导的主要不良反应为腹泻和皮肤毒 副反应。 用药注意事项 v高脂饮食可使索拉非尼生物利用度降低29%。 v告知患者最好空腹服药。若患者忘记服药，下一次 服药时也无需加大剂量。 v手足综合征和皮疹是服用索拉非尼最常见的不良反 应 ，多为1到2级，且多于服药6周内出现。 v索拉非尼主要是经肝脏消除，其在肝功能严重受损 的患者中的暴露量会升高。 （二）各类概述及代表药物简介 3、抗肿瘤血管生成药 v上世纪70年代初，Folkman首先提出“肿瘤生长和 转移都依赖于新生血管形成”的概念。 v从此靶向血管生成的制剂在很多疾病，尤其是肿瘤 中受到广泛关注。 v以肿瘤血管形成为靶点的抗肿瘤治疗已成为近年来 研究的热点。目前已有超过30种抗肿瘤血管生成药 物正在进行临床研究。 v经过几十年的发展，2004年2月，美国食品药品管 理局(FDA)批准了第一个抗血管生长药物阿瓦斯丁 (avastin)用于结直肠癌的一线治疗。该药通过靶 向作用于血管生长的关键介质血管内皮生长因 子（VEGF），治疗转移性结直肠癌。 v2005年恩度获中国新药证书，是我国自主研发的全 球唯一的重组人血管内皮抑制素。 血管发生中内皮细胞的激活、分裂及迁移 内皮细胞内皮细胞 血管腔血管腔 外膜细胞外膜细胞基底膜基底膜 迁移中的迁移中的 内皮细内皮细 分裂中的分裂中的 内皮细胞内皮细胞 v目前认为，血管生成是肿瘤生长的前提，许多 肿瘤的微血管密度(MVD)变化是一项独立的预后 因素，而在成人，血管内皮生长因子(VEGF)是 血管通透性和内皮细胞存活与分裂的潜在诱导 者，被认为是目前作用最强的促血管内皮细胞 分裂原形成因子，其表达水平增加提示患者预 后不良。 v靶向VEGF能经阻滞血管形成这一肿瘤发展和转 移的关键过程而限制肿瘤生长。如果没有新血 管形成，肿瘤就不能生长至超出其已存在的脉 管系统23 mm外大小。 血管生成的“开关” 抗血管生成治疗的理论基础抗血管生成治疗的理论基础 作用机制 v抗血管生成机制有待于进一步澄清，目前研究认为 ： v1）其消除促血管形成因子作用； v2）抑制内皮细胞的生成、迁移； v3）抑制基底膜降解。 v4）另外，抗VEGF治疗可能改变肿瘤血管网，使肿 瘤血管趋于正常化。 v一项关于晚期直肠癌的研究表明贝伐单抗能降低50 左右的肿瘤血管密度，导致了肿瘤细胞凋亡增加 。 v据报告，在贝伐单抗治疗后，肿瘤间质压持续降低 ，使瘤细胞对后续的细胞毒治疗变得更敏感。 抗血管生成药分类 v1)抗血管内皮生长因子，如与内源性VEGF竞争结合 VEGF受体细胞外区的单抗；对抗细胞外VEGFR的抗 体IMCICII和针对VEGFR细胞内的酪氨酸激酶抑制 剂(SU6668和ZD6474)。 v2)抑制内皮细胞增殖和迁移，如TNP470和国产重组 人内皮抑素，商品名恩度。 v3)针对血管基底膜和细胞外基质，主要是基质金属 蛋白酶抑制剂(MMPIs)，如Batimastat， Marimastat等。 v此外，还有通过其它机制抗血管生成的药物如沙 利度胺。 骨髓毒副作用轻 抗血管生成药临床优势针对性强 不易产生耐药 抗瘤谱较广 抗血管生成药的缺点 v难以达到彻底消灭或根除肿瘤的效果； v易出现血栓形成、出血、生殖功能障碍、伤口愈合 延迟等不良反应； v最佳用药时间和剂量尚未确定； v治疗获益时间短暂； v有时临床前动物研究疗效显著但临床试验效果不佳 。 代表药物临床应用 v贝伐单抗是第一个FDA 批准进入临床的抗血 管生成靶向制剂。 v与标准化疗联用作为 结肠直肠癌的一线和 二线用药以及肺癌联 合治疗的一线用药。 v在转移性结肠直肠癌 、肺癌等治疗时与标 准化疗联用已显示可 改善患者生存率日。 贝伐单抗（贝伐单抗（BevacizumabBevacizumab、阿瓦斯汀） 可与VEGF特异结 合的鼠源可变区 人源IgG1的Fc片断 贝伐单抗作用机制 1）2004年2月26日，美国FDA批准贝伐单抗联合以5 -FU为基础的化疗方案一线治疗晚期结直肠癌,使 其成为世界上第1个批准上市的VEGFR抑制剂。 2）2005年，美国NCCN治疗指南将贝伐单抗联合 PTX+CBP方案作为晚期NSCLC的一线治疗方案。 3）2006年10月11日，美国FDA批准将贝伐单抗联合 紫杉醇+卡铂方案作为局部进展、复发或转移的 非鳞型的NSCLC的一线治疗方案。 临床适应症 v有人在探索贝伐单抗应用的新适应证。新近完 成的一项II期临床试验结果表明，贝伐单抗联 合卡铂、紫杉醉治疗晚期卵巢癌安全、可耐受 ，有良好的应胜前景，值得进一步研究。 v另有报道表明，贝伐单抗有可能为治疗脑部肿 瘤的有效药物。针对星状细胞癌的药物临床试 验结果也提示，常规化疗药物联用贝伐单抗可 获得较好的疗效，但建义需进行一步试验，以 确定最终的疗效。 用法用量 v仅供静脉内使用.推荐剂量为5 mg/kg，每2周静脉 注射1次直至疾病进展。 v贝伐单抗不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗 后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好 ，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好 ，以后滴注时间超过30分钟即可。 v无需因为患者的年龄或性别做剂量调整。 用药注意事项 v最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血 、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。 v最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级 )为：无力 、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。 v贝伐单抗应在术后28天以后使用，且伤口完全愈合 。 v贝伐单抗需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用 葡萄糖溶解。 v恩度是我国新近自行研发的全球唯一的重组人血 管内皮抑制素，2005年获中国新药证书。 v作用机制：重组人血管内皮抑制素为血管生成抑 制类新生物制品，其作用机理是通过抑制形成血 管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生 成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制 肿瘤增殖或转移目的。