药品溶出度研究方法.ppt

药品溶出度研究方法 溶出度（Dissolution rate）也称溶出 速率，是指在规定的溶剂和条件下，药物从 片剂、胶囊剂、颗粒剂等固体制剂中溶出的 速度和程度。 一般认为，难溶性 （一般指在水中微溶 或不溶） 药物，因制剂处方与生产工艺造成 临床疗效不稳定的药物以及治疗量与中毒量 相接近的药物（包括易溶性药物），其口服 固体制剂质量标准中必须设定溶出度检查项 。另外固体制剂的处方筛选及生产工艺流程 制订过程中，也需对所开发剂型的溶出度做 全面考察。一个可行的溶出度试验法应是在 不同时间、不同地点对同一制剂的溶出度测 定,或不同的操作者之间的测定, 试验结果必 须具有良好的重现性。 溶溶出度试验是模拟口服固体制剂在胃肠道崩解和溶 出的体外试验。 1、试验：转篮法、浆法、小杯法（小规格， 一杯中置1片） 温度：370.5 转速：一般100或50rpm 介质：应以水，稀盐酸（0.001-0.1mol/L）, 磷酸盐缓冲液（pH值3-8）为主，尽可能不加或少加分 散助溶剂（或有机溶剂）如加应有详细的筛选资料， 溶出/释放介质的体积应符合漏槽条件。 2、取同一批样品测定6片的溶出/释放曲线，以 考察溶出/释放的均一性。 至少三批以上样品的溶出/释放曲线，以考察 批间溶出/释放的重现性。 如是仿制药，应与被仿制制剂进行溶出/释放 均一性试验，并比较每个时间点的溶出度数 据和RSD值，必要时应在不同pH值介质中比较。 3、溶出或释放限度规定，应根据溶出曲线，样品实测 结果，并结合稳定性考察结果，制订合理的限度， 中国药典规定如下：溶出度（常释制剂）一般45 时溶出量应为标示量的70%。 溶出度研究试验主要包括以下内容： （1）溶出介质的选择，（2） 溶出介质体积 的选择，（3）溶出方法（转篮法与桨法）的 选择，（4）转速的选择，（5）溶出度测定 方法的验证，（6） 溶出度均一性试验（批 内），（7）重现性试验（批间）等。 * 原料药晶型的影响。 1、溶出介质的选择： 通常情况下，溶出介质首选水 ，其次是0.1mol/L盐 酸、缓冲液（pH值38）、人工胃液或人工肠液；若介 质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如 十二烷基硫酸钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽 量选用低浓度，必要时应做生物利用度考察。通过测定 药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部 溶出）来选择适宜的溶出介质。 通过比较主药在各介质中的溶解度来选择溶出介质 ；采用加有表面活性剂、有机溶剂或采用较高pH值的缓 冲液为溶出介质时，提供充分的试验数据，说明介质选 择的合理性。 2、溶出介质的体积选择： 溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，一般一个剂 量单位以溶剂900ml或1000ml为最普遍，规格较小时也可 使用常用体积的1/23/4。为了满足某些特殊制剂的要求 ，中国药典自1995年版起增加了小杯法（即溶出度测定法 第三法），小杯法常用体积为100250ml。 规格较小的品种，为满足在溶出量测定时药物浓度的 需要，在测定溶出度时，将两粒或数粒片剂或胶囊投入1 个溶出杯中，这种溶出度试验法是不可行的。因为此时的 溶出度测定已是数粒片剂或胶囊的平均溶出度，并没有客 观地反映出每粒片剂或胶囊的溶出情况。通常小剂量药物 的药效或毒性一般都较高，采用以上方法不能保证药品的 有效性和安全性的。 3、转篮法与桨法的选择： 一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于 胶囊剂或漂浮的制剂，研究资料应进行两种方法的 对比试验，以确定最佳方法。 4、转速的选择： 各国药典中收载的溶出度测定方法中的转速， 大部分在50100转/分。转篮法以100转/分为主； 桨法以50转/分为主。一般认为桨法50转/分相当于 转篮法100转/分。转速的设置与具体品种有关，通 常，药物制剂的溶出速度随着转速的增加而增大。 转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分 能力差，所以不推荐选择过高转速。转速的选择应 以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜，如确实 需要选择高转速，应进行充分的验证。 5 、溶出度测定方法的验证： 方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行 专属性试验（辅料、胶囊壳的干扰试验）、线性试 验、回收率试验、溶液稳定性试验等。 在方法学验证中，试验所用的溶媒应为溶出介 质，即应考查辅料、胶囊壳在溶出介质中的干扰， 药物在溶出介质中的线性、回收率及稳定性等。 6、取样点和限度的确定： 通过溶出度均一性试验（ 考察同一批样品的溶 出曲线）和重现性试验（ 考察至少3批样品的溶出 曲线），确定合理的 溶出度测定取样点和限度。 为避免多次取样造成的误差，测定溶出曲线时取样 点不宜过多，通常为56个点，小规格的制剂因采 用100250 ml溶出介质，所以溶出曲线一般可选3 4个时间点。限度应综合考虑溶出曲线拐点和一 般性要求。 用近年来为FDA所推荐的相似因子法 进行比较，相似因子法计算公式如下： n代表取样点数，Rt和Tt分别代表t时间实际 和预测结果的累积释放量，当2值在50- 100时，可认为两条释放曲线是相似的，越 接近100，相似程度越大。 胶囊壳的干扰试验经常被忽视。在 USP26、 BP2000和中国药典2005年版附录中，对空胶囊的 干扰试验均有明确的规定。经试验考察，若空胶囊 的干扰在2%以下时，可忽略不计；大于2%时，应 对溶出度测定结果进行校正；大于25%时，则不能 通过校正消除干扰， 溶出试验无效，应重新选择 溶出度测定方法。 另一个被忽视的问题是滤膜吸附情况的考察。 在溶出度测定中，溶出液通常经过滤膜（中国药典 规定滤膜孔径不大于0.8m）滤过以得到澄清的溶 液，试验所用滤膜应是惰性的，不能明显吸附溶出 液中的有效成分，也不能被溶出介质溶出干扰测定 的物质。因此在溶出度研究时，一定要首先考察试 验所用滤膜对主成分是否有吸附，通常，吸附量在 2%以下时可忽略不计； 超过2%时应考虑选用其 他滤过方法或更换适宜的溶出介质。 溶出度研究中还应注意溶出度试验仪的校正、 溶出介质的脱气以及在操作中要严格执行SOP， 保证实验数据的准确性，以全面正确和客观地反映 药物的溶出情况。 溶出度仪器的适用性实验或者称仪器的 校正一般是针对如下几个方面: 1 桨或篮的高度 2 溶出杯的中心度 3 仪器的水平 4 仪器的垂直度 5 桨杆的摇晃度 6 水浴温度 7 转速 8 溶剂的脱气等 每次实验工作均需调整这些包括(1)桨或篮的高 度。(2)溶出杯的中心度。(3）溶剂的脱气程度。 10mg的泼尼松片作为一种内部的校正片，检验 方法为：取本品6片桨法,50rpm/min,500ml脱气水 为溶剂,经30分钟时取样,限度为每片应为标示量的 28-44%,6片的平均值应为标示量的30-40%。 释放度(缓控释制剂) 时间点和释放度范围的选择应能 反映制剂的释放速度和程度特征， 释药全过程的时间不应低于给药的间隔时间，且累积释放 率要求达到90%以上，必要时可根据生物 利用度研究中体内外相关性研究结果在申报生产时做适当 修改。至少三个点，0.5-2小时（不得过 30%，考察有否突释），中间点（约50%，确定释药特性） ，最后点（大于75%，考察释药是否完全