临床角度抗血小板课件

临床视角看待ACS抗血小板药物的选择 PCI技术与抗血小板药物的发展 1984-1994 PTCA 1995-2002 BMS 2002 DES 1970s-1980s 阿司匹林 1978 噻氯匹定 2001 氯吡格雷在中国上市 2012.11 替格瑞洛 2015？ 普拉格雷 我国PCI发展历程 PCI抗血小板治疗面临的挑战与优化策略的需求 早期救治延误， 导致预后不佳 ST、再发风险等 持续存在 院前 围手术期/急性期 术后长期 适应症不断拓宽， 更多高危患者， 出血与缺血风险并存 院前/导管室前预 处理 全程、规范化用药，保 障PCI长期成功 平衡出血与缺血， 实现个体化选药 PCI 治疗 挑战 优化 药物 选择 PCI抗血小板治疗面临的挑战与优化策略的需求 早期救治延误， 导致预后不佳 ST、再发风险等 持续存在 院前 围手术期/急性期 术后长期 适应症不断拓宽， 更多高危患者， 出血与缺血风险并存 院前/导管室前预 处理 全程、规范化用药，保 障PCI长期成功 平衡出血与缺血， 实现个体化选药 PCI 治疗 挑战 优化 药物 选择 早期救治延误，导致PCI患者临床结局显著恶化 丹麦一项基于人群的医疗登记研究，纳入症状发生12小时内行PPCI的STEMI患者 6209例，旨在评估系统延误*对死亡风险的影响，中位随访3.4年。 Terkelsen CJ, Srensen JT, Maeng M, et al. JAMA. 2010;304(7):763-71. 181-360分钟 18.2% 系统延误时间及发生比例 0-60分钟 5.6% 61-120分钟 42.6%121-180分钟 33.7% 不同系统延误时间 者的长期死亡风 险(Kaplan-Meier死亡曲线) 181-360分钟 0-60分钟 61-120分钟 121-180分钟 随访(年) 累积死亡率(%) Log-rank检验 P2个单位15（1.1%）14（1.1%）0.96（0.46- 1.97） 0.90 uPCI-CURE研究证实, 与安慰剂组相比，氯吡格雷300mgLD/75mgMD应用，不增加大或小出血风险。 Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet. 2001;358:527-23. PCI治疗的STEMI患者： 氯吡格雷300mgLD/75mgMD不增加出血风险 vSabatine MS, JAMA ,2005;294(10):1224-32. uPCI-CLARITY研究证实, 与安慰剂组相比，氯吡格雷300mgLD/75mgMD应用，不增加大或小出血风险。 氯吡格雷原研药 vs 仿制药 目的：评估PCI患者给予氯吡格雷仿制药 vs. 历史对照用药(原研药)后急 性、亚急性支架血栓发生情况 患者均来自单个PCI中心、经机构审查委员会批准的前瞻性心脏介入登记研究。出院后30天、12个月随访，跟踪MACEs和死亡事件。支架血栓形成(ST)采 用ARC定义：急性ST发生于PCI术后5cm 、找不到出血部位HB4g/dl或发现出血部位HB3g/dl、 需输血 vGRACE 严重出血 需输血2单位或输注红细胞、出血导致血细胞比容10% 、致死性出血、颅内或硬膜下出血 vISTH 大出血 致死性出血、特殊部位出血如颅内出血、硬膜下、眼出血、腹 膜后出血、关节出血、心包出血或肌肉内出血、或出血导致 HB2g/dl或需输血2个单位 类别 严重程度 标 准 2011出血学术研究联合会(BARC)出血定义共识意见 BARC出血标准 类型 标 准 v Type0 没有出血 v Type 1 出血未引起患者注意 v Type 2 任何明显出血（如通过影像学发现的出血、预料外的出血）虽达不到3、4 、5型出血标准，但需非外科药物处理或住院及严密观察 v Type 3 Type 3a 出血导致HB但1年 发生率：20% 急性 支架内血栓形成 亚急性 支架内血栓形成 支架再狭窄/ 晚期支架内血栓形成 动脉血栓疾病进展 导致再发缺血事件 PROSPECT研究：罪犯病变与非罪犯病变引起再 发事件的概率相当，且近60%发生于第1年 697例ACS患者，成功PCI和完善后续治疗，中位随访3.4年，观察NACE*。 罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件概率相当(12.9% vs 11.6%)；其中，近60%再发事件均发生于随访第1年。 所有再发事件 罪犯病变相关再发事件 非罪犯病变相关再发事件 不确定来源 13.2% 7.9% 6.4% 0.9% (年) 累积MACE发生率(%) * MACE=心源性死亡、心脏骤停、MI、或因不稳定或恶化型心绞痛再住院 Stone GW, Maehara A, Lansky AJ, et al. N Engl J Med. 2011;364(3):226-35. 2011年MINAP-GPRD登记研究： 12个月停用DAPT显著影响ACS预后 2003-2009，纳入7543例NSTEMI或STEMI出院后患者，随访1年仅仅1/2患者完成12个月 DAPT： n12个月停用氯吡格雷患者的第1年死亡或非致死性MI风险显著增高，是氯吡格雷未 治疗及持续规范治疗者的1.452.62倍 Boggon R, van Staa TP, Timmis A, et al. Eur Heart J. 2011;32(19):2376-86. MINAP=心肌缺血国家审查项目(英国ACS国家级注册研究)，GPAD=全科治疗研究数据库 DAPT=双联抗血小板治疗 循证角度： 长期应用的疗效与安全性 . 全程、规范化用药 保障PCI长期成功 临床实践： 长期应用的耐受性与依从性. PCI术后长期抗血小板药物的选择 PCI术后氯吡格雷 75mg/日维持治疗12个月， 显著降低缺血风险达27% 1.Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet ,2001;358:527-533. 2.Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420. 氯吡格雷+ASA组 89（8.5%） VS. 安慰剂+ASA组 122（11.5%） 终点事件发生率 PCI术后氯吡格雷75mg/日维持治疗12m， 出血风险未显著增加 1.Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, et al. Lancet ,2001;358:527-533. 2.Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd,et al.JAMA 2002;288:2411-2420. *联用阿司匹林 VS氯吡格雷仿制药，原研药不良反应更少 王禹, 盖鲁粤, 沈洪, 等. 中国急救医学. 2006; 26(7): 512-4. Hkonsen H, Toverud EL. Eur J Clin Pharmacol. 2011;67(2):193-201. 不良反应例数(n) P0.05 这些副作用除与药物的化学特征有关外，还可能多与国产药物的剂型有关 副作用是导致药物依从性降低的主要因素之一 为一项随机对照 试验，入选AMI 患者68例，均行 急诊PCI治疗，研 究时间407天。 相比新型P2Y12抑制剂，氯吡格雷长期耐受性更佳 PLATO研究：氯吡格雷VS替格瑞洛， 患者因不良反应停药率显著低19%2 TRITON研究：氯吡格雷VS普拉格雷 ，患者因不良反应停药率显著低44%1 10.1 9.2 19% 44% 15个月内停药率（%） 12个月内停药率（%） 1.Wiviott S D, Braunwald E, McCabe C H, et al. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2001-15. 2.Wallentin L, Becker R C, Budaj A, et al. N Engl J Mede, 2009, 361(11): 1045-57. 2.5 1.4 P0.00 1 P0.00 1 7.4 6.0 氯吡格雷1天一次服药，有助提高长期依从性 Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. Clin Ther. 2001;23(8):1296-1310. 一项纳入76项研究的系统回顾，评价服药频率和依从性的相关性 一天一次用药方案比一天两次依从性提高28% 患者依从率（%） 74 58 28 % （如氯吡格雷）（如替格瑞洛） 2014ESC：抗栓领域四大更新亮点 2.PCI术中和术后的 三联疗法 4. ACS患者抗血小板 药物的指南更新 1. P2Y12受体拮抗剂在 SCAD的预治疗和治疗时间 3. STEMI的抗凝治疗更新 抗栓治疗 Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 亮点1 SCAD预处理和治疗时间更规范 新指南强调 v解剖结构已知且 决定行PCI的稳定 性冠心病患者， 推荐在PCI前 2 小时予氯吡格雷 600 mg预处理 （ A） vDES置入后DAPT 的推荐时间缩短 至6个月（ B ） 推荐推荐等级证据级别 PCI术前抗血小板处理 解剖结构已知的稳定性冠心病患者择期PCI，推荐在PCI前 2h给予氯吡格雷600mg进行预处理 IA 发生严重冠心病概率高的患者可考虑使用氯吡格雷IIbC 氯吡格雷维持剂量为75mg/d的患者，一旦确定行PCI，应考 虑另行给予负荷剂量氯吡格雷600mg IIbC PCI术中抗血小板治疗 择期支架置入术前给予ASAIB 若之前未进行预处理，则推荐给予ASA口服负荷剂量150- 300mg或静脉80-150mg IC 择期支架置入术推荐使用氯吡格雷600mg负荷剂量 75mg/d维持 IA 仅在应急时考虑GP Iib/IIIa拮抗剂IIbC Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 亮点1 ：SCAD预处理和治疗时间更规范 推荐推荐等级证据级别 支架置入后抗血小板治疗 BMS置入后使用双联抗血小板治疗至少1个月IA DES置入术后应给与双联抗血小板治疗6个月IB 对高出血风险的患者应考虑在DES置入后短期(6个月)双联抗血小板治疗I I b A 推荐终生单联抗血小板治疗，通常为ASAIA 推荐对患者进行抗血小板治疗重要性教育与指导IC 对高缺血风险和低出血风险的患者，双联抗血小板治疗应延长至6个月以上I I b C Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 亮点2: 新指南对三联抗栓 治疗明确推荐 u明确OAC指征病人(房颤且CHA2DS2-VASc 2，静脉血栓 栓塞，左 室血栓，机械瓣膜)，推荐抗血小板+OAC (I C) u出血风险低的SCAD并房颤患者，推荐DES/BMS置入术后(N)OAC + ASA+Clopidogrel 1个月，继以(N)OAC + ASA/Clopidogrel 至12个 月 (a,C) Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 亮点2: 新指南对三联 抗栓治疗明确推荐 u出血风险低的ACS并房颤患者，无论支架类型，推荐 (N)OAC +ASA+ Clopidogrel 6个月，继以 (N)OAC+ASA/Clopidogrel 双联 治疗至12个月 (a,C) u出血风险高(HAS-BLED 3)患者，不论SCAD/ACS、DES/BMS， 推荐(N)OAC+ ASA+Clopidogrel 1个月，继以 (N)OAC+ASA/Clopidogrel双联治疗 (a,C) u不推荐初始三联抗栓治疗中使用普拉格雷或替格瑞洛 Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 2010 ESC/EACTS血运重建指南 2012 ESC STEMI指南 2014 ESC/EACTS血运重建指南 1. Wijns W, et al. Eur Heart J 2010; 31(20):2501-55. 2. Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 ; 33(20):2569-619. 3. Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 推荐推荐等级证据级别证据 比伐卢定(单药)IB HORIZONS- AMI 推荐推荐等级证据级别证据 比伐卢定(联合急救性 GP Iib/IIIa拮抗剂)优于 非结构性肝素+GP IIb/IIIa拮抗剂 IB HORIZONS- AMI 推荐推荐等级证据级别证据 非结构性肝素IC 比伐卢定0.75mg/kg静推，继以1.75mg/kg/h静滴， 不超过术后4小时 IIaA HORIZONS-AMI EUROMAX HEAT-PPCI 亮点3 基于RCT证据 比伐卢定在指南中推荐级别下降 HEAT PPCI研究直接PCI患者 比较肝素与比伐卢定 主要安全性终终点： 3-5级主要出血(BARC定义) 10% 8% 6% 4% 2% 0% 051015202530 天 MACE(%) 比伐卢卢定 8.7% 肝素 5.7% 绝对风险绝对风险 增加 3.0% 相对风险对风险 =1.52 (95%CI 1.09-2.13) P=0.01 051 0 1 5 2 0 2 5 3 0 0% 1% 2% 3% 4% 主要安全性终终点(%) 天 肝素 3.1% 比伐卢卢定 3.5% 相对风险对风险 =1.15 (95%CI 0.7-1.9) P=0.59 主要疗疗效终终点 28天内全因死亡率、脑血管突发事件、心肌再梗、非计划内 的靶血管再次血运重建的复合事件 Shahzad, Adeel, et al. The Lancet (2014). 肝素用于PCI的主要疗效优于比伐卢定；不增加出血并发症；显著节约药物成本 亮点4：基于RCT证据 新指南对氯吡格雷双倍剂量不推荐 2014 ESC血运重建指南NSTE-ACS推荐 2012 年欧洲心脏病学会STEMI治疗指南 新指南强调 l对氯吡格雷300mg负荷 剂量，150mg双倍剂量 不再推荐 Hamm WC, et al. Eur Heart J. 2011; 32: 2999-3054. Steg G, et al. Eur Heart J. 2012; 33: 2569-2619. Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mg/d维持剂量) 仅用于无法获得或替格瑞洛或普拉格雷禁忌的患者 IB 没有普拉格雷或替格瑞洛时或禁忌应用时，应用氯 吡格雷 IC CURRENT OASIS7双倍剂量氯吡格雷 Mehta SR.et al. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):930-42 *严重出血：致命性出血或血红蛋白下降5 g/dL，明显低血压+ 需使用正性肌力药物或外科手术，颅内出血或需要输注4个单位以上红细胞 CURRENT OASIS7：多中心、随机、平行组期临床试验，共纳入25,086例需要早期有创干预的ACS（STEMI、UA或 NSTEMI）患者，采用2x2设计，研究拟行PCI ACS患者氯吡格雷与阿司匹林的最佳剂量。主要疗效终点：30天时由心血 管死亡、心梗或卒中组成的复合终点。主要安全终点：大出血(TIMI和CURRENT定义的大出血) P=0.30 P=0.57P=0.09 P=0.95 冠脉结构不明确的NSTE-ACS患者， 新指南不推荐普拉格雷预治疗 新指南强调 v不推荐对冠脉结构不 明确的NSTE-ACS 患者普拉格雷预治疗 vNSTE-ACS患者， 普拉格雷仅用于冠脉 解剖结构明确且接受 PCI时 vSTEMI患者首次医 疗接触时予P2Y12受 体拮抗剂 2014 ESC血运重建指南NSTE-ACS推荐 2014 ESC血运重建指南STEMI推荐 Windecker S, et al. Eur Heart J 2014; doi: 10.1093/eurheartj/ehu278 v普拉格雷(60mg负荷剂量，10mg/d维持)： 用于冠脉结构明确且无禁忌证接受PCI治疗的 NSTE-ACS患者 IB v不推荐对冠脉结构不明确的患者进行普拉格 雷预治疗 IIIB v氯吡格雷(600mg负荷剂量，75mg/d维持) ：仅用于普拉格雷或替格瑞洛无法获得或禁 用时 IB v推荐在首次医疗接触时给予P2Y12抑制剂 IB DAPT Study：Cumulative Incidence of Stent Thrombosis, According to Study Group.Cumulative incidence curves are shown for the primary efficacy end point DAPT Study :Cumulative Incidence of Mayor adverse Cardiovescular and Ceerbrovascular Events . DAPT Study NEJM 2014,11.16 TL-PAS Trial .Stent thrombosis and MI. The rates of Academic Research Consortium (ARC) definite or probable ST (A), ARC MI related to ST (B), and ARC MI unrelated to ST (C) through 630