热性惊厥研究的若干进展课件

热性惊厥研究的若干进展 概 述 热性惊厥（febrile seizure，FS）是小儿惊厥最常见的 形式，发病率2%5% 发病年龄多在6个月3岁，高峰是18个月左右；6岁 后不常见 FS大多由于各种颅外感染性疾病引起，以上呼吸道感 染最为多见 概 述 FS对大脑有无损伤、是否予以预防用药是临床医师和 家长最关心的问题 近年来，国内外对FS做了较多的研究，并有了一些新 的认识，现简介如下 一、FS的定义和分型 FS的定义 目前对FS的定义尚未完全统一，世界抗癫痫协会（ 1993年）将FS定义为 C发病前没有无热惊厥且大于1个月的患儿出现的与热 性疾病相关的惊厥，排除了中枢神经系统（CNS）感 染和电解质紊乱。患儿神经系统可正常或异常 C热性疾病是指病人体温高于38.4，需注意的是有些 患儿惊厥后才出现明显的发热 FS的定义 关于定义争议的焦点是首次发病年龄（1个月或3个月 ?）和体温（高于38.4或38?），目前多数学者采 用的定义是 C首次发作年龄在3个月至5岁，体温在38.0以上时突 然出现惊厥，排除颅内感染和其他导致惊厥的器质 性和代谢性疾病，既往没有无热惊厥史 FS的分型 FS一般分为 C单纯型热性惊厥（simple febrile seizures，SFS）和复杂 型热性惊厥（complex febrile seizures，CFS） SFS应具有以下临床特征 C惊厥呈全身性发作，通常为强直阵挛发作；发作 持续时间不超过15min；24h内无反复发作 CFS的临床特征 C长时程发作（持续时间1520min）；丛集式发 作（24h反复发作2次）；限局性发作 C具备上述一条便可诊断 FS的分型 热性惊厥持续状态（febrile status epilepticus） C是指一次FS持续时间30min或反复FS持续时间 30min，发作间期意识不恢复 FS的定义和分型 FS和惊厥伴发热是不同的概念，对伴有发热的惊厥发 作，只要临床上疑有颅内感染，都必须进行腰穿脑脊 液（CSF）检查 1996年美国儿科学会推荐 C首发年龄18个月的患儿，有脑膜刺激征或颅内感染征象 时方考虑腰穿 二、FS与脑损伤 1. FS后大脑组织病理改变 由于FS几乎没有死亡风险，因此人类FS后大脑组织病 理改变报道很少 动物实验研究发现 CFS大鼠海马CA1区神经元平均数密度均显著降低，出 现了以神经元变性、坏死 C线粒体肿胀、空泡样变，粗面内质网脱颗粒和高尔基 体扩张囊泡化等病理变化 C这些改变可能是反复FS致学习记忆能力损害的神经细 胞学机制 2. FS后脑损伤的实验室依据 神经系统相关蛋白质标志物在脑组织特异性高，脑组 织遭受损伤后迅速释放入CSF和血液，与脑损伤具有 一定时间关系 目前常用于判断脑损伤的标志物有神经元特异性烯醇 化酶（NSE）、S-100B蛋白、髓鞘碱性蛋白（MBP） 和胶质纤维酸性蛋白（GFAP） 2. FS后脑损伤的实验室依据 NSE特异存在于神经少突胶质细胞和神经内分泌细胞 中，脑损伤时神经细胞崩解，血脑屏障破坏，该酶进 入CSF和血液中致其含量升高 多数研究认为FS可引起血清NSE增高，惊厥发作次数 越多，持续时间越长，惊厥程度越重，NSE水平越高 ，NSE释放的量与神经元损伤程度呈正相关 但也有研究认为FS患儿血清NSE与对照组差异无统计 学意义 2. FS后脑损伤的实验室依据 S-100B蛋白高浓度特异性地分布在CNS的神经胶质细 胞、星形细胞、少突胶质细胞等部位，当神经系统损 伤时，S-100B 蛋白进入细胞间质或从胞液中渗出进 入CSF，再经受损的血脑屏障进入血液循环，是CNS 损伤比较特异和灵敏的生化指标 李光乾等研究表明FS后24h内血清和CSF中S-100B蛋 白明显增高且与NSE增高有明显相关性 2. FS后脑损伤的实验室依据 MBP存在于少突神经胶质细胞和雪旺细胞中，是神经 系统特异性蛋白质，血液和CSF中MBP含量变化是判 断有无髓鞘脱失及脱失程度的特异性指标 李光乾等研究表明FS后24h内血清和CSF中MBP无明 显增高，提示FS时神经胶质细胞及髓鞘损伤可能不明 显，也可能是MBP水平的变化一般在脑神经损伤后 72h才有轻度升高 2. FS后脑损伤的实验室依据 GFAP是仅存在于星形胶质细胞中的单体中间丝蛋白 ，是细胞骨架主要组成部分，对神经胶质细胞具有高 度特异性 有报道认为儿童惊厥发作24h内CSF中GFAP明显增高 3. FS后脑电图（EEG）检查 FS初次发作后一天内检查EEG，88%出现分布于各导 联的慢波明显增多，这种EEG改变对预后的评价意义 不大 如果EEG出现棘波、尖波、棘慢波、高幅慢波，呈对 称性、同步性或局限性等改变，提示FS复发及以后转 为癫痫的危险性增大 3. FS后脑电图（EEG）检查 研究认为有以下情况者EEG异常率高，转归为癫痫的 危险性增加 C初次发作在3岁以后；每次发作持续时间大于20 min，反复惊厥发作者；低热惊厥者；围生期异常 ；有FS家族史者（尤其是癫痫家族史者） 因此，对于高危患儿，EEG出现棘波、尖波、棘慢波 、高幅慢波，呈对称性、同步性或局限性等改变，或 EEG异常持续存在，提示脑损伤 4. FS后头颅CT或MRI的改变 国内有研究对410例临床诊断为FS的患儿进行头颅CT 检查，表明SFS组与CFS组患儿头颅CT 异常率分别为 35.89%及47.76%，而对照组仅14.12%，差异有统计学 意义，认为相当一部分FS患儿存在脑形态学异常 Dube等研究认为持续性FS可引起大脑MRI加权T2信号 改变，尽管这些改变并不意味着脑细胞死亡，但可能 是日后发展为癫痫的细胞病理状态，可作为预测癫痫 发生的因素 4. FS后头颅CT或MRI的改变 CT或MRI检查在SFS患儿中是不必要的，但如有头围 异常、发育迟缓、持续固定的局灶性体征的反复CFS 患儿应考虑行非急诊CT或MRI检查 5. FS脑损伤的发病机制 FS引起脑损伤的机制较复杂，目前对其发病机制的认 识有以下几方面： 低氧血症和高碳酸血症 C惊厥可有严重换气不足及呼吸暂停，导致机体缺氧 和二氧化碳潴留 CFS患儿临床表现为脸色、口唇紫绀，示缺氧的存在 C如惊厥持续，低氧血症进一步发展，缺氧时乳酸堆 积、高碳酸血症均可引起心血管系统功能障碍，脑 血流量下降，导致缺血缺氧性脑损伤 5. FS脑损伤的发病机制 能量和代谢异常 C发热时患儿食欲下降、机体代谢率增加，惊厥时机 体消耗加大 CFS可能导致解偶联蛋白表达增多，使线粒体ATP生 成减少，影响了线粒体能量储备的功能 C大脑能量供给缺乏，导致脑损伤 5. FS脑损伤的发病机制 神经介质介导 CFS时，许多神经介质参与惊厥性脑损伤的发病过程 CIL-1是重要的的神经免疫介质，在惊厥早期即被诱导 而表达，IL-1可通过增加细胞外兴奋性氨基酸（EAA ）、抑制GABA受体的功能、促进肾上腺皮质激素释 放激素的释放等机制引起脑损伤 5. FS脑损伤的发病机制 神经介质介导 CEAA是脑内与神经元损伤脆弱性最有紧密联系的神经 介质，FS时缺血缺氧、低血糖可触发高浓度谷氨酸等 积聚在脑内细胞外液中 CN-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）型通道开放，NMDA型 谷氨酸受体促进大量Ca2+进入细胞内，由于Ca2+大量 内流，通过调钙蛋白（CaM）激活一氧化氮合酶（ NOS），引起NO合成增加 C源于神经元型一氧化氮合酶（nNOS）和诱导型一氧化 氮合酶（iNOS）过度表达所形成的NO有神经毒性作用 ，大量的NO反过来又加重脑神经元损伤 5. FS脑损伤的发病机制 神经介质介导 CGABA是主要抑制性神经介质，GABA 主要通过离子 型受体及代谢型受体发挥作用，通过增加神经元的 钾离子传导及减少钙离子内流而避免神经元损伤 C另外， GABA还可通过对气体信号分子CO、H2S的 调节发挥作用 5. FS脑损伤的发病机制 神经介质介导 C锌离子是一种新的调节神经兴奋毒性损伤的离子介质 ，通过特定的自稳态机制实现大脑兴奋-抑制平衡和认 知功能的调节作用 C发育中长程或反复惊厥造成海马通路Zn2+的自稳态破坏 ， Zn2+在细胞内和突触间发生异常转移，并有再生性 发芽等病理损伤现象 三、FS与癫痫 FS与癫痫 FS具有显著的遗传倾向，与癫痫有共同遗传因素 FS患儿一般预后良好，大多数研究表明，有过一次 SFS的儿童发生癫痫的几率与正常人无差别 但CFS儿童与一般人群比较有较高的癫痫发生率 1. FS和继发癫痫 来自5家研究机构的资料显示，有2%10%的FS患儿 继发为癫痫。另外，15%的癫痫患者（成人和儿童） 有FS病史 FS后继发癫痫的类型是多样的，与没有FS史的癫痫患 儿无很大差异 1. FS和继发癫痫 FS患儿继发癫痫的主要因素是 C首次FS前已存在明显的神经系统异常或发育落后 ；CFS；一级亲属（父母或同胞）中有癫痫史 C无上述任何危险因素者（占FS 6%），7岁时癫痫发 生率为1%；具1项危险因素者（占FS 34%）为2%； 具23项危险因素者（占FS 6%）达10% CFS的多次再发也是癫痫的一项危险因素 2. 与FS有关的癫痫综合征 全面性癫痫伴FS附加症（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+） C部分FS 患儿6 岁后仍继续发作，Scheffer于1998年首 次提出了FS附加症（febrile seizure plus，FS+）和全 面性癫痫伴FS附加症（generalized epilepsy with febrile seizure plus，GEFS+）的概念 CFS+的定义为FS的年龄超过6岁和（或）出现无热的 全面强直阵挛发作 CGEFS+最常见的表型为FS和FS+，少见的表型包括FS 伴失神发作、FS伴肌阵挛发作、FS伴失张力发作等 2. 与FS有关的癫痫综合征 全面性癫痫伴FS附加症（generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+） C进行仔细的家族史调查，如发现亲属有FS+、FS+伴 其他形式发作，就可诊断GEFS+ CFS+和GEFS+为家族性遗传性癫痫综合征，家族史调 查是关键。但也有作者不考虑有无家族史，将符合 上述FS+定义的散发病例也诊断为FS+ 2. 与FS有关的癫痫综合征 颞叶癫痫 CFS是否导致海马硬化和成年颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE）尚无定论 C临床回顾性研究表明，40%的难治性颞叶癫痫的成年 人中，在幼年时曾有过CFS史；FS后颞叶癫痫的发生 率为25% C临床难治性TLE患者的颞叶病理分析发现，有FS史 患者的海马病理切片呈显著性硬化和神经元丢失 2. 与FS有关的癫痫综合征 颞叶癫痫 CMRI的研究也发现多数持续部分性FS的婴儿发作后 出现海马肿胀，继之萎缩，支持CFS引起海马损伤， 进而导致颞叶硬化，触发癫痫的假说 C海马内丰富的谷氨酸受体和尚不成熟的、正在发育 的大脑对各种损伤有较高的敏感性，可以解释婴儿 时期FS易导致海马损伤的原因 2. 与FS有关的癫痫综合征 此外，FS还是婴儿期严重肌阵挛性癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI；又称Dravet综合 征）；肌阵挛站立不能性癫痫（myoclonic astatic epilepsy，MAE；又称Doose综合征）的初期表现 四、FS的治疗 1. FS脑损伤的治疗 大多数研究认为FS，尤其是CFS会引起脑损伤，动物实 验表明反复FS会导致大鼠行为、空间学习和记忆能力的 损害 虽然当前临床和实验资料表明，SFS不会导致长期脑损 伤，然而新的化验所见提示SFS也会引起神经行为长期 、微妙的改变，例如突触功能改变 对引起这些改变的发生机制认识的提高，对我们在临床 上救治FS的同时削弱和阻止脑损伤的发生，保护患儿大 脑具有重要的意义 1. FS脑损伤的治疗 周戬平等研究认为1，6-二磷酸果糖对大鼠FS性脑损伤 具有保护作用，它可使大鼠惊厥潜伏期延长、惊厥持续 时间缩短、惊厥严重程度下降、海马CA1区神经元变性 坏死减轻 单英等研究认为早期应用纳洛酮可明显减少FS后神经细 胞凋亡，明显减轻FS脑损伤 2. FS的预防性治疗 发生初次FS的患儿将有三分之一再次发作，10%的患 儿有3次或更多次发作。FS复发的高危因素 CFS家族史 C首次发作年龄小于18个月 C惊厥时体温的高度 目前对FS有二种有效的预防性治疗方法 C持续给予苯巴比妥或丙戊酸钠 C短程给予地