抗慢性充血性心力衰竭药ppt课件

肾肾素-血管紧张紧张 素-醛醛固酮酮 系统统(RAAS)抑制药药 RAS系统统 血管紧张紧张 素原 肾肾素 血管紧张紧张 素I 血管紧张紧张 素 糜酶旁路 AT1受体AT2受体 1.收缩缩血管，释释放醛醛固酮酮、升 2. 高血压压 2.促进细进细 胞增殖肥大，心 3. 血管重构 释释放NO，部分对对抗 AT1受体作用 激肽肽系统统 激肽肽原 缓缓激肽肽 失活 ACE 血管紧张素原 肾素 AT 心血管结结构改变变 肾肾功能改变变 外周阻力改变变 1. 直接收缩血管 2. 易化外周交感功能 -增加NE释放 -抑制NE再摄取 -增加血管反应性 3. 中枢交感兴奋 4. 促进肾上腺髓质释 放儿茶酚胺 1. 直接增加远曲小管 Na+ 重吸收 2. 增加醛固酮分泌 3. 肾血流动力学改变 -肾血管收缩 -肾交感递质增加 -肾交感张力增加 1. 局部效应 - 增加原癌基因表达 - 增加生长因子产生 - 增加细胞外基质合成 2. 血流动力学效应 -增加心脏后负荷 -增加血管壁张力 快速升压压反应应 慢速升压压反应应心血管肥厚与重构 AT1 AT ACE I i I AT 1 受体阻断药药 ACEI的药理作用 n阻止AngII的生成及其作用 n保存缓缓激肽肽的活性 n保护护血管内皮与抗动动脉粥样样硬化作用 n抗心肌缺血与心肌保护护作用 n增加糖尿病与高血压压患者对对胰岛岛素的 敏感性 n阻止心血管病理性重构 ACEI的临床应用 n高血压压 n充血性心力衰竭与心肌梗死 n糖尿病性肾肾病和其他肾肾病 ACEI的不良反应 n首剂剂低血压压 n咳嗽 n高血钾钾 n低血糖 n肾肾功能损伤损伤 n妊娠与哺乳 n血管神经经性水肿肿 n含-SH化学结结构的ACE抑制药药的不良反应应 单击此处编辑母版标题样 式 单击此处编辑母版副标题样式 *9 抗慢性充血性心力衰竭药药 (drugs used to treat chronic congestive heart failure) n南京医科大学药药理学系 王芳 慢性充血性心力衰竭 慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure，CHF），是由多种病因引起的 心肌收缩缩力降低，心脏脏不能泵泵出足够够的血液 以满满足机体需要所产产生的一种综综合征。 临临床上表现为现为动动脉系统统供血不足和静 脉系统统淤血等一系列血流动动力学改变变和相 应应的症状和体征。 心功能障碍 （收缩功能 ，舒张功能 ） 心输出量 神经激素 心肌1受体 血管收缩 钠水贮留 血容量 静脉淤血 阻抗 后负荷 心缩力 顺应性 血管肥厚、重构 心肌肥大、重构 回心血量 前负荷 病理生理表现现 nCHF：超负负荷心肌病 q心肌收缩缩与舒张张功能障碍 q心输输出量下降 q心脏脏前负负荷、后负负荷增加，氧耗增加 q心脏结脏结 构改变变（重构） q动动脉系统统供血不足 + 静脉系统统淤血 CHF治疗疗原则则 n强心利尿 n减轻轻前、后负负荷 n提高心血管顺应顺应 性 治疗疗CHF的药药物 正性肌力作用的药物 减负荷药 作用于RAAS的药物 受体阻断药 强心苷类：地高辛、毛花苷丙 受体激动药：多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制药：氨力农农 利尿药：氢氯噻嗪氢氯噻嗪、呋呋塞米、安体舒通 血管扩张药：硝普钠钠 Ca2+通道阻滞药：氨氯氯地平 ACEI：卡托普利 AT1阻断药：氯氯沙坦 普萘萘洛尔 醛固酮拮抗药：螺内酯酯 强心苷(cardiac glycoside) 来源：玄参科、夹夹竹桃科植物 紫花洋地黄，毛花洋地黄 代表药药物：洋地黄毒苷（Digitoxin） 地高辛（Digoxin） 去乙酰酰毛花苷（Deolanoside,又 名西地兰兰） 毒毛花苷K（Strophanthin K） 药理作用与机制 一 心脏 1 正性肌力作用 positive inotropic action （1）加强心肌收缩缩力，收缩缩幅度，收缩时间缩时间 ，心肌收缩缩敏捷 （2）不增加甚至降低衰竭心肌耗氧量 （3）明显显增加衰竭心脏脏的心输输出量 （4）不增加正常人心排出量 哇巴因对猫心乳头肌的正性肌力作用 心肌收缩过程由三方面的因素决定： 收缩缩蛋白及调节调节 蛋白； 物质质代谢谢与能量供应应； 兴奋兴奋 -收缩缩偶联联的关键键物质质Ca2+。 3Na+2K+ Na+i Ca2+i NKA K+i NCE (- ) 强心苷 NKA=Na+-K+-ATP酶 NCE=钠钙双向交换 强心苷作用机制示意图图 正性肌力作用 机制 2 负负性频频率作用 （negative chronotropic action） P P 舒张期延长，心脏休息充分舒张期延长，心脏休息充分 心肌自身供血心肌自身供血 利于衰竭利于衰竭 心脏恢复心脏恢复 治疗疗量对对正常心率影响小 对对心功能不全伴心率加快者，则则可显显著减慢 心率 应应用强心苷后，心输输出量增加，反射性兴奋兴奋 迷走神经经 增敏窦窦弓压压力感受器，抑制交感神经经活性， 增强迷走神经经活性 3. 强心苷对对心肌电电生理特性的影响 电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维 自律性 传导性 有效不应期 机制： 1. 降低窦窦房结结自律性，减慢心率（负负性频频率）：通 过过增强迷走神经经活性，加速窦窦房结细结细 胞的K+外 流，增加最大舒张电张电 位，使自律性降低。 2. 减慢房室结传导结传导 性（负负性传导传导 ）：增强迷走 神经经活性，抑制Ca2内流。 3. 缩缩短心房肌有效不应应期：是迷走神经经促K+外流所介 导导。 4. 提高浦氏纤维纤维 的自律性（正性自律性）：通过过抑制浦 氏纤维纤维 的Na+-K+-ATP酶，使胞内缺K+，减少最大舒 张电张电 位，导导致自律性提高。是强心苷中毒引起心律失 常的机制。 5. 使心房传导传导 速度加快：兴奋兴奋 迷走神经经，促进进K+ 外流，使心房肌静息电电位加大，提高0相除极速 率而使心房的传导传导 加快 治疗疗量即可出现现： T波压压低、甚至倒置，S-T段呈鱼钩鱼钩 状； P-R间间期延长长，由房室传导传导 减慢所致 Q-T间间期缩缩短，表示心肌收缩缩期缩缩短 P-P间间隔延长长，表示心率减慢 5 对对心电图电图 的影响 治疗疗量强心苷使ECG ST段降低呈鱼钩鱼钩 状 对对神经经内分泌系统统的作用 n直接抑制交感神经经活性 n增强迷走神经经活性 n改善神经经内分泌失调调 对肾脏对肾脏 的作用 n 利尿： 增加肾肾血流量； 抑制肾肾小管Na+-K+-ATP酶， 减少对对Na+的再吸收。 对对血管的作用 n直接收缩缩血管平滑肌 体内过过程 脂溶性由高到低排列：洋地黄毒苷地高辛毛 花苷丙毒毛花苷K n吸收：口服生物利用度与药药物脂溶性成正相关 。 n分布： n代谢谢： n排泄： 1 慢性心功能不全： n对对伴有房颤颤和心率加快的CHF效果最好 n对风对风 心病，高血压压，冠脉硬化，先天性心脏脏病引 起的心衰效果好 n对继发对继发 于甲状腺功能亢进进、严严重贫贫血引起的心 功能不全疗疗效较较差 n对对肺源性心脏脏病、严严重心肌损伤损伤 引起的心功能 不全疗疗效差 n对严对严 重二尖瓣狭窄、缩缩窄性心包炎引起的心功能 不全疗疗效很差 临临床应应用 2 心律失常 n心房纤颤纤颤 减慢房室传导传导 ，使房颤颤冲动动在房室结结中 “隐隐匿”而减慢心室率 n心房扑动动 q缩缩短心房的有效不应应期 使扑动转变为颤动动转变为颤动 隐隐 匿性传导传导 心室率减慢 q部分病例可恢复窦窦性节节律 n阵发阵发 性室上性心动过动过 速 临床应用 1 .胃肠肠道反应应：恶恶心，呕吐，腹泻，厌厌食 2 . NS反应应：头头痛，失眠，头晕头晕 ，疲乏 停药药指征： a 视觉视觉 障碍：视视力模糊，复视视，阅读阅读 困难难 b 色觉觉障碍：黄视视，绿视绿视 不良反应应及防治 3. 心脏脏毒性： （1）各型快速型心律失常：室早，二联联律、 三联联律，室速，室颤颤 （2）房室传导传导 阻滞 （3）窦缓窦缓 不良反应应及防治 中毒的防治 （1）预预防： n警惕中毒先兆和停药药指征：频发频发 室早、窦缓窦缓 、色觉觉异常等 n监测监测 强心苷血药浓药浓 度 地高辛应应3 ngml， 洋地黄毒苷应应 45 ngml n及时纠时纠 正影响强心苷毒性的因素 q低血钾钾、低血镁镁、酸血症、缺氧以及弥漫性心肌和传导传导 系 统统疾病、慢性阻塞性肺疾患、急性心肌梗塞等 （2）治疗疗：a 停药药：强心苷，排钾钾利尿药药， b 补钾补钾 (快速型心律失常)： c 抗心律失常 ： 室速 ：苯妥英钠钠，利多卡因 窦缓窦缓 ：阿托品 d 地高辛抗体 ： 给药给药 方法 n经经典两步给药给药 法： q全效量达“洋地黄化” 维维持量维维持疗疗效 n每日维维持量疗疗法： q每日给维给维 持量，经经45个t1/2（地高辛约约需6-7天） ，可达到稳态稳态 血药浓药浓 度 用药药注意事项项 n用量个体化 n正确选择选择 制剂剂 n合并用药药的影响 q合用奎尼丁应应减少地高辛用量的3050 q合用排钾钾利尿药药适量补钾补钾 q钙钙拮抗药维药维 拉帕米可抑制地高辛经肾经肾 小管分泌引起缓缓慢 性心律失常 q拟肾拟肾 上腺素药药可提高心肌自律性，使心肌对对强心苷的敏 感性增高 肾肾素-血管紧张紧张 素-醛醛固酮酮 系统统(RAAS)抑制药药 失活肽 缓激肽 NOPGI2 抗生长抗血管增殖 激肽水解酶 （ACE） ACEIACE ()() Ang I Ang II 糜酶AT1受体拮抗药 AT1受体 螺内酯 醛固酮受体醛固酮受体效应 促心肌肥厚 促生长 () () 作用于肾肾素血管紧张紧张 素醛醛固酮酮系统统的抗心衰药药物的主要作用 ACEI抗CHF的作用机制 n抑制ACE的活性 n对对血流动动力学的影响 n抑制心肌肥厚及血管重构 n抑制交感神经经活性 n保护护血管内皮细细胞 临床应用 n对轻对轻 、中、重度CHF病人有效，与利 尿药联药联 合应应用 n是治疗疗CHF的基础药础药 物 n对对NA和AngII水平高的CHF 患者，疗疗 效更佳 ACEI不仅仅能缓缓解心衰的症状， 且能降低CHF的病死率和改善预预 后，并能逆转转左室肥厚，防止心室 的重构，现现是治疗疗CHF的主要药药 物。 血管紧张素受体（AT1)拮抗药（ARB ） n氯氯沙坦（losartan）、缬缬沙坦(valsartan)、厄 贝贝沙坦(irbesartan) q阻断AT1R q对对非ACE途径产产生的AngII 也有拮抗作 用 q不良反应较应较 少 q适用于治疗疗血浆肾浆肾 素活性高， AngII 增 多所致的心肌肥厚以及纤维纤维 化化的CHF n美国慢性心力衰竭治疗疗的建议议中对对ARB的 阐阐述如下：ARB对对心衰治疗疗作用是否相当 于或优优于ACEI尚无有说说服力的证证据。所以 ，不宜取代ACEI广泛用于心衰的治疗疗。对对 未用ACEI或对对ACEI能耐受的患者不提倡 使用ARB。 醛醛固酮酮拮抗药药 n螺内酯酯（spironolactone） 依普利酮酮（eplerenone） n抗CHF的作用机制：通过过拮抗醛醛固酮酮 促进进CHF恶恶化的多种作用，有助于 CHF的治疗疗 n临临床应应用：治疗疗CHF 利尿药药 n中效利尿药 q排钠钠排水，减轻轻心脏脏前负负荷 q增加排钠钠，降低血管壁Na+/Ca2+ 交换换，降低血管 的硬度和收缩缩程度，降低后负负荷 q用于轻轻、中度CHF尤其前负负荷升高者 n高效利尿药：仅仅用于急性左心功能不全 n保钾利尿药： q可预预防低K诱发诱发 的强心苷中毒 q增强ACEI及AT1拮抗药药的作用 受体阻断药药 n对对心功能与血流动动力学的作用 n抑制交感神经过经过 度兴奋兴奋 和上调调受体 n抑制RAAS的激活 n抗心律失常与抗心肌缺血作用 q宜从小剂量开始 q宜与强心苷合用，以消除其负性肌力作用 q可选用卡维维地洛（carvedilol）、布新洛尔(bucindolol)、 美托洛尔(metoprolol) 扩扩血管药药 n肺静脉压压明显显升高，肺淤血症状明显显者：宜 选选用以扩张扩张 静脉为为主的药药物，如硝酸酯类酯类 n心输输出量明显显减少而外周阻力升高者，宜采用 扩张扩张 小动动脉为为主的药药物，如肼肼屈嗪嗪、二氢氢吡 啶类钙啶类钙 拮抗药药等 n对对心输输出量低且有肺静脉压压高、肺淤血者， 宜选选用对对小动动脉和小静脉都有舒张张作用的扩扩 血管药药物，如硝普钠钠、哌唑嗪哌唑嗪等 受体激动药动药 和DA受体激动药动药 n用药药理由 q衰竭心脏脏受体下调调、受体与Gs蛋白脱偶联联、Gi 蛋白增加，使Gs与Gi蛋白平衡失调调 n药药物往往作用短暂暂，易产产生快速耐受性，且 易引起心率加快和心律失常 n主要用于强心苷反应应不佳或禁忌者，更适用于 伴有心率减慢或传导传导 阻滞的病人 n常用药药物：多巴胺、多巴酚丁胺、异波帕明、 扎莫特罗罗 磷酸二酯酯酶抑制药药 1. 作用机制： 2. 抑制PDE-III cAMP含量 3. 正性肌力作用 血管舒张张 4. 心输输出量 心脏负脏负 荷 氨力农农（amrinone） n人工合成的正性肌力作用药药 n明显显增加心肌收缩缩力和一定的扩张扩张 外周血管 的作用，减轻