抗血小板药和抗凝药的临床合理应用课件

抗血小板药和抗凝药的 临床合理应用 医科大学附属第一医院 省高血压研究所 前 言 动脉粥样硬化血栓病 世界上首位死亡原因* 动脉硬化血栓病 (血管性疾病) 感染性疾病 肺部疾病 癌症 暴力死亡 爱滋病 死亡数死亡数 (x10(x10 6 6) ) Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276.Murray et al. Lancet 1997;349:1269-1276. 0246810121416 * * 世界8个发达和发展中地区 动脉粥样硬化血栓形成 具共同病理基础的进展性过程 正常脂肪条纹纤维斑块 粥样硬化斑块 斑块破溃/ 裂隙和血栓形成 心肌梗死 缺血性中风 /TIA 危重的 下肢缺血 临床无症状 心血管死亡 年龄增长 稳定性心绞痛 间歇性跛行 不稳定性 心绞痛 ACS 动脉粥样硬化与血栓形成 Fuster V et al NEJM 1992;326:310318 Davies MJ et al Circulation 1990;82(Suppl II):II38, II46 附壁血栓(如TIA/UA) 脂质池 巨噬细胞 内部 张力 外部切变力 裂隙 大裂隙 小裂隙 阻塞性血栓(如 IS/MI) 动脉粥样硬化斑块斑块破裂血栓 动脉粥样硬化血栓形成和微 循环 Adapted from: Topol EJ, Yadav JS. Circulation 2000; 101: 57080, and Falk E et al. Circulation 1995; 92: 65771. 斑块破裂微血管阻塞栓子形成 冠脉微栓塞 脑血管微栓塞 动脉粥样硬化血栓形成的主要临床表现 一过性缺血发作一过性缺血发作 缺血性中风缺血性中风 心绞痛（稳定性、不稳定性）心绞痛（稳定性、不稳定性） 心肌梗死心肌梗死 间歇性跛行间歇性跛行 急性肢体缺血急性肢体缺血, , 静息痛静息痛, , 坏疽坏疽, , 坏死坏死 缺血性猝缺血性猝 死死 血栓形成有三个主要因素： 血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功能 减弱） 血液成分改变（血小板活化、凝血因子 激活、纤维蛋白形成） 血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成 ） 血栓形成 动脉粥样硬化斑块及其表面损伤 血管内膜下基底胶原纤维暴露 血小板黏附、聚集、释放反应 激活凝血系统 血栓形成 一、抗血小板药物进展 日益增多的证据表明，血小板在动脉硬 化的发病、血栓形成（尤其是动脉血栓 ）过程中起重要作用 抗血小板药可延长血栓性疾病患者缩短 了的血小板生存期，在动脉粥样硬化的 抗栓疗法中居重要地位其疗效已得到国 际各中心大量临床肯定。 （一）血小板在血栓形成中的 作用： 1、 血小板聚集 第一相聚集：血小板粘附在异常或损伤 的内皮表面，血小板互相聚集 第二相聚集：第一相聚集后血小板释放 ADP使更多的血小板发生更致密的聚集 形成牢固不能解聚的团块 血栓 2、血栓形成 粥样硬化斑块、表面糜烂、斑块破裂 血管内皮损伤 激活血小板 血栓形成 已形成的动脉粥样硬化斑块，表面靡烂及斑 块破裂，使血管损伤， 激活血小板膜上糖蛋白Ib（GPIb）受体以 V.W因子为桥梁粘附于内皮下胶原纤维上， 同时血小板糖蛋白b、a形成复合物（ GPb/a）即纤维蛋白原受体，通过纤维 蛋白原使邻近的血小板间发生聚集、变形， 形成白色血栓。 血小板膜磷脂在磷脂酶作用下释放花生四烯 酸转化为TXA2。以上共同作用促使血小板聚 集，血管收缩，血栓形成。 血管内皮损伤 血小板 凝血酶系统 内源性 5-HT 多巴胺 肾上腺素 内源性 ADP释放 血小板膜糖 蛋白Ib（GP Ib ） 血小板膜糖蛋 白IIb IIIa形成 复合物（GP IIb/IIIa）纤维 蛋白受体 血小板膜磷脂 粘附于内皮下胶 原纤维 血小板聚集 纤维蛋白原 磷脂酶 花生四烯 酸 阿司匹林 （） TXA2 血栓形成 潘生丁 培达 （） 阿司匹林 （） 血管收缩 力抗栓 IIb/IIIa （） 激活 VWF （二）抗血小板药物 血栓素 A2 抑制剂 乙酰水杨酸 (ASA) 磷酸二酯酶抑制剂 潘生丁 西洛他唑 ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa阻滞剂阿昔单抗、 Eptifibatide、Tirofiban、Integrelin、 Lamifiban等 1、血栓素 A2 抑制剂 阿司匹林 (Aspirin) 药理作用： 抑制血小板的第二相聚集。 1.抑制环氧酶，阻碍AA衍变为TXA2。 2.抑制血小板释放肾上腺素、胶原、凝血酶 。 3.抑制内源性ADP、5-HT等释放。 用法：阿斯匹林：50mg300mg q.d. 2、磷酸二酯酶抑制剂 （1 1）双嘧达黄）双嘧达黄（DipyridamollDipyridamoll）潘生丁潘生丁 药理作用： 抑制血小板磷酸二脂酶(AC)活性，增高血小 板内环核肝酸含量（CAMP），增强内源 性 PGI2而起作用。 抗血栓形成抑制血小板的第一聚集和第二聚 集。 高浓度时（50mg/ml）可抑制血小板释放反 应。 用法：25100g Tid （2）培达（西洛他唑） 抑制各种制聚剂引起的血小板聚集和解 聚 药理作用：抑制磷酸二酯酶的活性使 cAMP浓度上升，抑制血小板聚集； 比阿司匹林、噻氯匹啶（力抗栓）更强 力抑制血小板，并对血小板聚集块有解 离作用 能抑制血小板的二相聚集，对一相聚集 也有抑制作用 减少冠脉介入治疗后的再狭窄率 使血管平滑肌细胞cAMP浓度上升，使 血管扩张 增加末梢动脉的血流量 用法：50mg Bid 3、ADP-受体拮抗剂 （1）、噻氯匹定 (Ticlopidine) (抵克立得 力抗栓) 药理作用： ADP诱导血小板膜上GPIIb/IIIa受体 与纤维蛋白结合部位的暴露结合 血小板聚集 （一） ADP介导 血小板诱导剂（凝血酶活化因子） 纤 （） 维蛋白原与血小板GPIIb/IIIa受体结合 血小 板 聚集 降低纤维蛋白原与“低亲和性”结合部位 的亲和力血小板聚集 ADP亚型受体介导 (抑制) ADP 腺苷环化酶（AC） cAMP 血小板聚集 用法：力抗栓 0.25 Bid （2）、氯吡格雷（Clopidogrel ，波立维） 噻吩吡啶类化合物 , 结构类似噻吩吡啶 具有不可逆的血小板抑制作用。 药理作用： 1.抑制ADP受体纤维蛋白原与血小板 GPIIb/IIIa受体结合 血小板聚集 2. 抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 3. 减少有功能的ADP受体的数量对激活 的 AC抑制作用CAMP 血小板聚集 血小板激活通道 血小板激活血小板激活 纤维蛋白原纤维蛋白原 TxATxA 2 2 纤维蛋白结合位点纤维蛋白结合位点 ADPADP 凝血酶凝血酶 血小板 通过选择性抑制通过选择性抑制ADPADP与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程与其受体结合发挥作用阻断血小板聚集的进程 波立维阻断ADP受体 ADPADP ADPADP 纤维蛋白原结合位点纤维蛋白原结合位点 波立维波立维 波立维波立维 纤维蛋白原结合减少纤维蛋白原结合减少 纤维蛋白原纤维蛋白原 血小板血小板 波立维的药理学 吸收(口服): 快速，不受食物或者抗酸药物影响 代谢: 快速肝脏代谢 半衰期: 8小时 (但对于血小板具有不可逆的抑制 效果，血小板的寿命大约为710 天) 排泄: 5 天后 50%出现在尿中， 46%通过大便 标准剂量: 75 mg每天一次 负荷剂量300 mg 能快速起作用 3小时内提供全部的抗血小板效果 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 347 77. 波立维的药理学 波立维与心血管病人任何经常处方药物没有 明显的不良药物-药物相互作用; 在同时服用其他药物的病人，波立维超过阿 司匹林的好处依然维持 当与其他抗血栓药物(华法林、肝素等)同时应 用时，应当注意 1. Jarvis B, Simpson K. Drugs 2000; 60: 34777. 氯吡格雷75mg最佳的抗血小板 剂量 N=20 N=20N=21N=30N=21N=11N=22 N=20 N=20N=19N=24N=19N=17N=20 第7天第28天 氯吡格雷 安慰剂 10 mg25 mg50 mg75 mg100 mg 250 mg b.i.d. -20 -10 0 10 20 30 40 50 60 平均I抑制 % 血小板聚集 噻氯匹定 负荷量氯吡格雷在3内提供快速和全部抗血 小板效果1 1. Data on file, Sanofi-Synthlabo, 1999, internal report PDY 3494. 100 -20 0 20 40 60 80 1.536242748 时间 (小时) 平均抑制 (%) 氯吡格雷 75 mg 氯吡格雷 300 mg * 与氯吡格雷 75 mg比较，*p 0.002 (n = 20/组) * * * * * 健康志愿者 4 4、 血小板纤维蛋白受体拮抗体血小板纤维蛋白受体拮抗体 血小板 粘附蛋白（纤维蛋白原、因子VIII（VWF） 血小 板 桥联作用 粘附蛋白 纤维蛋白原 诱导剂 血小板 激 活 血小板膜暴露纤维蛋白原受 体 GPIIb/IIIa 血小板聚集 （1）GPIIb/IIIa单克隆抗体 Abciximab（CTE3Fab，商品名Reopro） 重组鼠人嵌合抗体， 药理作用： 特异地阻断纤维蛋白原介导的血小板聚集， 延长出血时间，减轻血栓重量，延长血管堵 塞时间。 对心率、血压及血小板没有明显影响。 可减轻PTCA后死亡率、心梗发生率和需要 再次血管再通手术发生率。 （2）RGD多肽 粘附蛋白纤维蛋白原VWF等分子中含有 精氨酸甘氨酸门冬氨酸（RGD）三 肽序列。 血小板膜GPb/a受体含有与RDG三 肽结合的位点，因此含有RDG三肽序列 的多肽，均能抑制纤维蛋白原与血小板 GPb/a的结合 ，使血小板聚集减少 。 （3）Integrelin 环状7肽，与血小板GPb/a的有特异性结 合，抑制纤维蛋白原与GPb/a，从而抑 制血小板聚集反应。 特点： 1.生物半衰期短（约10分）停药后作用消失 快 2.1mg/kg/min可抑制血小板聚集反应，减少 患者进行PTCA术后心脏缺血性并发症。 （4）Eptifibatide 选择性地抑制GPIIb/IIIa受体 半衰期短，停药后血小板抑制作用2-4 小时消失 （5）Tirofiban（非肽类） 分子中含有可以被受体识别的类似 RGD序列的结构， 无免疫原性， 静脉用起效非常快，半衰期短，和 出血时间呈剂量依赖关系。 （6） Lamifiban 合成的非肽类选择性GPIIb/IIIa受体 拮抗剂，半衰期约4小时 抗血小板药物分类及作用的优缺点 损伤 血小板黏附 激活 抗凝血酶 阿司匹林 (1) 磷酸二酯酶 （PDE） 花生四烯酸 西洛他唑，双嘧达莫（2） 噻氯匹啶（3） ATP CAMP 5AMP TXA2 腺苷酸环化酶 凝血酶 胶原 肾上腺素 ADP （+） GPb/a 激活 噻氯匹啶、 lloprost 抗凝血酶 GPb/a 抑制剂（Abcixmab)（4） 血小板聚集 血栓形成 常用几种抗血小板药物作用优缺点 阿司匹林 噻氯匹定 西洛他唑 抑制环氧化酶活性 抑制ADP诱导的 抑制磷酸二酯酶活性 ， 血小板聚集能 使cAMP ，强力抑制血 TXA2 6GPF12 激活腺苷酸环化酶 小板聚集，明确的血管 扩张作用，平滑肌细胞增 殖抑制作用 唯一证实能降低心脑 许多实验证实其 疗效优于ASA 血管病发生率和死亡率 疗效优于ASA 应用前景广泛的首选抗 阿司匹林不能耐受 周围血管病首选 时的选用药物 有消炎作用 激活纤溶活性，Fg 降TG 胃肠道反应，出血 中性粒细胞，血小板 头痛，心悸 血小板药，也是基础药 结论 所有危险病人都应该考虑常规长期抗血小板治疗 广泛高危病人抗血小板治疗可降低严重血管事件: 急性脑卒中和急性心肌梗死 (MI) 先前的脑卒中/短暂脑缺血发作和先前的心肌梗死 冠状动脉疾病 (如不稳定性心绞痛、心衰) 外周动脉疾病 (如间歇跛行) 栓塞高危 (如房颤) 其他高度危险因素 (如糖尿病)1 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Braunwald E et al. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 9701062. 3. Bertrand ME et al. Eur Heart J 2000; 21: 140632. 结论 长期使用低剂量阿司匹林 (75150 mg /天) 与较高剂量的阿 司匹林一样有效1 ADP受体拮抗剂（抵克力得和波立维）是唯一已经显示优 于阿司匹林的抗血小板制剂1,2 在阿司匹林的基础上加用第二个抗血小板药物 (如氯吡格 雷* 或一种 GPIIb/IIa 拮抗剂)带来额外的更多获益1 1. Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002; 324: 7186. 2. Antiplatelet Trialists Collaboration. BMJ 1994; 308: 81106. 3. The CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001; 345: 494502. 二、 抗凝药物进展 （一）凝血酶间接抑制剂 1、肝素Heparin 改变抗凝血酶III的构造 抑制凝血因子IIaI、Xa、Xa 抑制凝血酶的生成和活性 用法：500u或70u/kg，使APTT维持在 正常值1.5-2.0倍 2、低分子肝素（ LMWH) （Low molecular weight haparins) 抗凝血因子Xa活性，抑制凝血酶的生成 抗Xa活性作用强，生物利用度高，半衰 期长，出血少 不必检测APTT 药 物 速避凝（速避林） 优点：1、从普通肝素中提取的精华成分，含 钙盐，首先应用于临床并获得临床 疗效验证 2、平均分子量4500道尔顿，窄谱 3、心功能不全时须限钠，对MI、UA (unstable angina)时钙盐有利 4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此 速避凝更有利 5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈 6、不含防腐剂 7、抗Xa因子、抗IIa因子比值（3.2 ：1）具有更大 的抗血栓形成作用，更小的危险性 用法：0.1/10kg/次 ，Bid 或0.4ml/次，Bid 法安明 1985年在德国被批准使用作为全球第一个 用于临床的低分子肝素 优点：1、独特的提纯工艺 2、最高的抗Xa因子活性，适宜的抗 Iia因子活性 3、最高的美国药典效价 4、最接近WHO推荐的抗Xa/IIa比 值 5、