恶性黑色素瘤2010课件

恶性黑色素瘤 （malignant melanoma） 如东县人民医院肿瘤诊治中心 徐 燃 如东县人民医院住院部2号楼 n 一、概述 n定义：起源于黑色素细胞（ melanocytes）的恶性肿瘤， 多发生于皮肤，其发病占皮肤 恶性肿瘤的第三位。 n易患部位：可发生于皮肤、口 腔、消化道、生殖系统的粘膜 ，眼球的睫状体、虹膜、脉络 膜以及脑膜的脉络膜等。 n 恶性黑色素瘤（Malignant melanoma, MMe ）在我国和日本的发 病率较低，但国外报道其发病率不低，占全 部恶性肿瘤的1%3%。 n欧美白人年发病 率为1015/10万 ，黑人0.5/10万 ，日本为12/10 万。 n近年本病有增加 倾向，尤以白人 显著。白种人较 黑人或肤色较深 的人种的发病率 高，澳大利亚的 昆士兰地区和美 国西南部地区为 MMe的高发区 。 n二、流行病学 n不同地区、不同种族发病率差 异很大。好发于白色人种，澳 大利亚是世界上本病发病率最 高的国家，其中Queenland是 恶性黑色素瘤的著名高发区， 高达1840/10万，（美国过 去的60年内，恶性黑色素瘤是 发病率增长速度最快的恶性肿 瘤，）有色人种发病率很低， 例如黑人1/10万，我国发病率 约0.25/10万。 n本病好发于3060岁，罕 见的幼年型报道为1.512 岁，年龄小者恶性程度低 ，预后较好，发病性别无 差异，而病灶部位与性别 有关，发生于躯干者男性 多，发生于肢体者女性多 ，面部雀斑型多见于老年 妇女。 n三、病因和发病机理 病因不明而有很多的原因。 n（1）恶黑的发病率 与肤色呈反比。 n（2）居住越靠近 赤道，恶黑的发病 率越高。 n（3） 某些类型的 恶黑多发生于太阳 照射部位。 n（4）移民学研究 证明，移居到有强 烈日光照射地区的 居民，其患恶黑的 危险性提高。 n紫外线照射：恶性 黑色素瘤的确切病 因尚不清楚，有人 认为与紫外线照射 有关，白人的发病 率高于黑人是因为 白人的黑色素细胞 受紫外线作用而易 发生恶变，而黑人 的黑色皮肤保护了 黑色素细胞免受紫 外线照射而减少发 病。（居住在赤道 附近的人群发病率 和死亡率都明显高 于远离赤道的人群 。） 结构不良痣与先天性 大痣：恶性黑色素瘤 可由表皮基底层的黑 色素细胞发生而来， 亦可由原先存在的黑 痣基础上恶变而来。 结构不良痣（ displastic nevi, DV） 易发生恶变，其主要 特征是痣呈杂色，即 在粉红色基础上同时 伴有红色、棕褐色或 黑色，直径常大于 5mm，边界不光整。 n遗传因素：恶性黑色素瘤患者 中有家族史的占0.412.3 ，有家族史者发病率比无家族 史高1.7倍。某些遗传性皮肤 疾患（着色干皮病）也有可能 会增加恶性黑色素瘤的发生率 。 n外伤：长期的反复摩檫、化学 药物或是炎症刺激会导致原先 存在的黑痣发生恶变。 n内分泌因素和免疫功能 ：近年来发现恶性黑色 素瘤细胞内有雌孕激素 受体蛋白，有报道在病 期相似的条件下，女性 患者的预后好于男性患 者，绝经后就丧失这种 优势，也有报道应用雌 激素治疗某些疾病或长 期服用避孕药会增加恶 性黑色素瘤的发生率 n四、病理分型 n1、生长方式：细胞具有多形性，有 圆形、多边形、梭形，胞质丰富， 内含细小的黑色素颗粒，也有不含 色素者。其生长方式可分为： l辐射生长：瘤细胞沿表皮基底层和真皮 乳头层之间离心性向四周蔓延生长，常 见于雀斑型、表浅蔓延型、肢端恶性黑 色素瘤的早期阶段，此期内极少发生淋 巴道转移。 l垂直生长：肿瘤向真皮层、皮下组织深 部浸润。结节型黑色素瘤可直接垂直生 长，此期易发生淋巴结转移。 n2、组织病理分型: 表浅蔓延型（superficial malignant melanoma, SSM） 结节型(nodular melanoma, NM) 雀斑型(lentig malignant melanoma, LMM) 肢端色斑型(acral lentignous melanoma, ALM) n以上四种为最常见的类型， 此外还有辐射生长的未分型 恶性黑色素瘤、巨大毛痣恶 变的黑色素瘤、口腔、阴道 、肛门来源的恶性黑色素瘤 、原发部位不明的恶性黑色 素瘤、起源于蓝痣的恶性黑 色素瘤、内脏恶性黑色素瘤 、起源于皮内痣的儿童期恶 性黑色素瘤等。 n3、浸润深度分级：由于浸润 深度与淋巴结治愈率和手术治 愈率密切相关，为了正确估计 预后，提出了Clark五级和 Breslow法分度。 Clark分级： 级：瘤细胞限于表皮内（原位性 恶性黑色素瘤） 级：侵入真皮乳头； 级：充满真皮乳头； 级：侵入真皮网状层； 级：侵入皮下脂肪层。 nBreslow测定法：是用目镜测 微器测量肿瘤厚度。 n度：厚度0.75mm； n度：0.761.50mm； n度：1.514.00mm； n度： 4.00mm n4、转移途径： n淋巴道转移：为恶性黑色素瘤最主 要的转移途径，原发灶周围的卫星 结节就是通过皮下淋巴管播 散而 来，也可转移至颈、腋窝、腹股沟 淋巴结以及髂血管旁、闭孔及腹主 动脉旁淋巴结等。 n血行播散：可转移至肺、肝、脑、 骨、肾上腺、骨髓、胃肠道、软组 织等。 n直接扩散：直接侵犯周围和深层组 织。 五、临床表现 最主要的表现： l形状：不规则，不对称 l边界：参差不齐或呈现锯齿状。 l颜色：杂色，尤其蓝色为不祥之 兆，可在棕色、黑色中掺杂红色 、白色或蓝色。 l直径：多数大于5mm。 l表面：不光滑，粗糙伴有鳞形或 片状脱屑，有时有渗出或渗血， 病灶高出皮肤。 l病灶周围皮肤或丧失原来的光泽 或变为灰色、白色。 l感觉异常：局部有发痒、灼痛或 压痛。 n晚期表现：局部结节或是息肉 样肿块，可发展为溃疡，伴渗 液、出血，刺痛或灼痛更为明 显， 原发灶周围出现卫星结 节，以及区域淋巴结肿大。 六、诊断 诊断要点： A：asymmetry:不对称性，恶性黑 色素瘤常为不规则形，一分为二时 两半不对称。 B：border:边缘参差不齐，锯齿样 改变 C：color:颜色在棕色、黑色的基础 上参杂红色、黄色、白色、蓝色等 D：diameter:直径常常超过5mm。 还伴有粗糙不平、渗液、渗血 、脱屑、感觉异常等。诊断须行手 术活检：将连同病灶周围0.5 1.0cm的正常皮肤及皮下脂肪切除 后作病检，确诊后根据浸润深度 决定是否补充广泛切除，一般不做 切取或钳取活检。 鉴别诊断：需与普通 痣、其它含有色素的 皮肤病如老年性色素 疣、硬化性血管瘤、 甲下血肿、色素性基 底细胞癌等鉴别，主 要参考病史、病程进 展等。无色素恶性黑 色素瘤表现为无色素 的结节样或菜花样肿 块，需与皮肤癌、软 组织肉瘤鉴别，主要 靠病理检查和免疫组 化。 n七、治疗： n早期恶性黑色素瘤的治疗主要 是手术切除，根据病情结合区 域淋巴结清扫。发生转移应配 合化疗、免疫治疗、放疗等。 手术刀 n外科治疗：包括原发灶广泛切 除、区域淋巴结清扫、姑息切 除等。 n内科治疗：恶性黑色素瘤对化 疗药物多不敏感 n单药有效药物：氮烯脒胺DTIC 目前认为是治疗恶性黑色素瘤 的标准单药，有效率2050 ，亚硝脲类包括卡莫司汀（ BCNU）、洛莫司汀（CCNU ）等，环磷酰胺有效率22， 抗生素抗癌药类有效率约16 ，长春花碱类疗效较好，骨髓 毒性小，常用于联合化疗。紫 杉醇近年来报道有效率12， 其它还有顺铂、MMC等。有文 献报道恶性黑色素瘤细胞内有 雌激素受体，因此有人尝试用 三苯氧胺来治疗黑色素瘤，部 分患者取得了一定疗效。 联合化疗：以DTIC或亚硝脲类为主。 n1）BDV： BCNU 65mg/m2 d1-3 DTIC 250mg/m2 d1-3 VCR 1.5mg/m2 d1,8 6周为一周期，为恶性黑色 素瘤的首选方案 n2）DVP： DTIC 250mg/m2 d1-5 VDS 3mg/m2 d1 DDP 80mg/m2 d1 3周为一 周期 n3）Dartmouth方案 DTIC 220mg/m2 d1-3 DDP 25mg/m2 d13 BCNU 100mg/m2 d1（每56天重复 ） TAM 10mg Bid整个治疗期间 每28天重复，总有效率3845%. n4)VBP方，PBVD n动脉灌注：肿瘤位于四肢或头 颈的患者可采用区域连续灌注 化疗，可使局部药物浓度提高 612倍，而全身毒副反应减 轻。 n免疫治疗：恶性黑色素瘤的发 生、发展与免疫功能密切相关 ，体液免疫和细胞免疫对黑色 素瘤都有一定的疗效。 n细胞因子：常用的有干扰素（IFN ）和白介素（IL），干扰素的作用 机制主要是抑制肿瘤细胞增殖、增 强机体免疫系统中的效应细胞 T细胞、B细胞的细胞毒作用以及 树突细胞抗原表达、抗血管生成因 子和肿瘤限制性抗原的表达。可单 独使用或是联合化疗使用。白介素 2现多用于继承性细胞免疫或与 干扰素联合使用，据报道DDP干 扰素+白介素2有效率达54。 nIpilimumab显著改善晚期黑色素瘤患者OS n医师报 2010-6-13 18:07:42 n 美国研究者ODay报告，全人源化单克隆抗 体Ipilimumab治疗晚期黑色素瘤有效。与Gp 100 疫苗相比，Ipilimumab单药或联合Gp 100疫苗可 显著改善总生存期。（摘要号 4） n该期研究入组不可切除的期经治黑色素 瘤患者，按照1:3:1的比例随机分为Ipilimumab组 （137例）、Ipilimumab+Gp 100组（403例）和 Gp 100组（136例）。主要终点为联合治疗对比 Gp 100治疗的总生存期（OS），次要终点为OS 、最佳总缓解率（BORR）、24周的疾病控制率 （DCR）、无进展生存期（PFS）和安全性。 n结果显示，Ipilimumab组、Ipilimumab+Gp 100 组和Gp 100组的中位OS分别为10.1个月、10.0 个月和6.4个月，1年OS率分别为46%、44%和 25%，2年OS率分别为24%、22%和14%，PFS 分别为2.9个月、2.8个月和2.8个月，DCR分别 为28.5%、20.1%和11%，BORR分别为10.9% 、5.7%和1.5%。所有终点指标比较的结果均有 统计学意义。Ipilimumab的不良反应与既往报道 一致。 2010年ASCO的 报道 IpilimumabIpilimumab n八、预后 l肿瘤浸润深度：Clark分级：从 级到级的5年存活率依次为 99%，95%，90%，65%和25% 。Breslow测定法：从度到 度的5年存活率依次为98%， 90%，70%，45%。 l淋巴结转移情况：无淋巴结转移 者5年生存率77，1个淋巴结 转移则58，24个淋巴结转 移28，4个以上者仅8。 - 病灶部位：发生于躯干的 预后最差，位于头颈次之，于 肢体者较好，位于口腔、阴道 、直肠粘膜以及内脏的恶性黑 色素瘤预后更差。 l年龄与性别：有报道45岁以下的 恶性黑色素瘤预后较老年患者好 ，但也有人认为年龄与预后无关 。性别上女性明显由于男性。（ 但也有人认为，这是因为性别不 同恶性黑色素瘤的发病部位不同 而导致的预后不同，而与性别无 关。预后可能与黑色素瘤细胞雌 激素受体的表达有关。） l手术方式：首次手术切除的正确 性直接影响了黑色素瘤的预后，