微缺失和微重复综合征课件

22q11相关 染色体微缺失和微重复综合征 临床表现、分子遗传学和检测方法 1 1 22q11微缺失综合征 22q微重复综合征 LCR22与染色体重排 相关检测方法 2 2 Part 1 22q11微缺失综合征 3 3 22q11微缺失综合征 概述 临床表现 各种相关综合征 分子遗传学 4 4 22q11微缺失综合征（22q11 deletion syndrome ，22q11DS） 是指由人类染色体22q11.21-22q11.23区域杂合性缺失引起 的一类临床症候群。 患病率约为1:4000，男女患病率无明显差异。 是人类最常见的微缺失综合征。 90%病人可检测到22号染色体长臂近端染色体的微缺失。 22q11微缺失综合征：1概述 22q11微缺失综合征 5 5 22q11微缺失综合征：1概述 DiGeorge 综合征 (DiGeorge syndrome，DGS，OMIM#188400) 腭心面综合征（Velocardiofacial syndrome，VCFS，#192430 ） 椎干异常面容综合征（conotruncal anomaly face syndrome， CAFS/CTAF，OMIM#210795） Cayler心面综合征（Cayler cardiofacial syndrome，OMIM %125520) ， Opitz g/bbb 综合征（Opitz g/bbb syndrome，OMIM %145410) 22q11微缺失综合征包括多个临床综合征 6 6 22q11微缺失综合征有复杂的临床表现 几乎可累及全身各个组织和器官，最常见的 临床症状被概括为“CATCH22” ： 22q11微缺失综合征：1概述 心脏畸形（心脏畸形（Cardiac AbnormalityCardiac Abnormality，C C） 异常面容（异常面容（abnormal abnormal faciesfacies，A A） 胸腺发育不良（胸腺发育不良（thymicthymic hypoplasiahypoplasia，T T） 腭裂（腭裂（cleft palatecleft palate，C C） 低钙血症（低钙血症（hypocalcemiahypocalcemia，H H） “ “2222” ”表示表示2222号染色体号染色体 7 7 随着研究的深入，人们发现22q11DS的患者还可以出现 生长发育和智力发育迟缓 学习和认知困难 精神异常 22q11微缺失综合征：1 概述 22q11微缺失综合征有复杂的临床表现 8 8 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形 心脏畸形心脏畸形是是22q11DS22q11DS最常见的临床表现，统计显示最常见的临床表现，统计显示 22q11DS22q11DS患者中有先天性心血管畸形的比例在患者中有先天性心血管畸形的比例在74-80%74-80%左右，左右， 主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结主要为影响心脏流出道和主动脉弓结构的畸形，由于该部结 构类似圆锥，故又称为构类似圆锥，故又称为心脏圆锥动脉干畸形心脏圆锥动脉干畸形（CTDCTD） 1心脏畸形 9 9 最常见的畸形为 法洛氏四联症（tetralogy of Fallot，TOF） 室间隔缺损（Ventricualr septal defect，VSD） 先天性主动脉弓离断B型（Interrupted aortic arch type B，IAA type B） 肺动脉狭窄、闭锁（Pulmonic atresia/stenosis，PA/PS） 共同动脉干（Truncus arteriosis，TA） 相对少见的畸形有 血管环（Vascular ring）、房间隔缺损 (Atrial septal defect，ASD) 右位主动脉（Right sided aorta）、永久性动脉导管(patent ductus arteriosis，PDA) 、主动脉缩窄（Coarctation of the aorta）、迷走锁 骨下动脉（Aberrant subclavian arteries）、大血管移位 （Transposition of the great vessels）等 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形 1010 图示22q11DS患者各种心脏畸形的发生比例 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 心脏畸形心脏畸形 1111 22q11DS的颅面部畸形累及头部五 官，眼、耳、口、鼻均可出现各种 畸形，另还有腭裂、粘膜下腭裂、 悬雍垂裂等，患者可因此表现出相 应的症状如特征性面容、斜视、中 耳炎、耳聋、说话鼻音等。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形 2颅面部畸形（含腭裂） 1212 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 颅面部畸形颅面部畸形 头部小颌、长脸、上颌垂直过长、颊部平坦、下颌后移、面部不对称、大 头 畸形、颅底扁平等 耳双耳低位、小耳畸形、中耳畸形、小耳廓、耳廓异常折叠、耳轮肥厚、 可导致耳聋、中耳炎等 眼闭眼不能、睑裂狭小、视神经乳头变小、视网膜血管扭曲、视网膜缺 损、白内障等 鼻球状鼻、方鼻尖、宽鼻梁、鼻翼发育不全、鼻孔狭窄、鼻孔前倾、鼻后 孔闭锁、长人中、短人中等。慢性鼻窦炎、慢性化脓性中耳炎。 口腔U型嘴、小口畸形、上唇较薄等 腭腭裂、悬雍垂裂、高腭弓、腭帆缩短、粘膜下腭裂等 下表给出了下表给出了22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征常见的常见的颅面部畸形颅面部畸形 1313 一名VCFS患者的面容 Shprintzen RJ: Velocardiofacial Syndrome. Otolaryngol Clin North Am 33(6), 2000. 颊部（颧骨）平坦颊部（颧骨）平坦 面部不对称面部不对称 长人中长人中 上唇较薄上唇较薄 小口畸形小口畸形 1414 The Faces of VCFS 长脸； 小下颌； 大鼻；球状鼻尖； 睑裂狭窄； 淡漠，缺乏面部表情 图片来源： 正常人与患者颅底比较 VCFS患者 1515 外耳畸形 1616 眼睑浮肿、眼睑浮肿、 鼻梁低平、鼻梁低平、 智力发育迟缓智力发育迟缓 Cleft palate-craniofacial journal,septemper 1997 Vol.34 No.5:425-429 两个CAFS患者的面容 1717 各种腭裂、悬雍垂裂1818 胸腺发育不良： 60% 胸腺不发育： 15-20% 特点： 数量上：22q11DS患者的平均T细胞数在婴儿期仅为正常 值的50%，在成人期为正常值的80%。 质量上：减少的T细胞主要为CD4/CD25 T细胞，其数量大 大减少，但是单个T细胞的功能并没有受太多影响。 对体液免疫的影响：2-4%的患者出现IgA的减少，约10% 的患者IgG生成延迟，但是患者体内T细胞的分化过程和其 他抗体的生成过程均正常。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷 3 3细胞免疫功能缺陷细胞免疫功能缺陷 1919 患者常常出现反复的细菌、病毒感染，而且感染 好转的时间延长，最常见的有 鼻窦炎（27%） 中耳炎（25%） 支气管炎（7%） 肺炎（4%） 9%的患者有自身免疫性疾病 青少年类风湿性关节炎 自身免疫性甲状腺炎 特发性血小板减少性紫癜 炎性肠病。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 免疫缺陷免疫缺陷 2020 17-60%的患者伴有低钙血症： 原因：甲状旁腺发育不良、甲状旁腺素分泌功能低下 表现：该症多见于1年内的新生儿，患儿多出现惊厥、喉 痉挛、手足抽搐等低钙表现。 注意：由于导致低钙血症的原因较少，故如出现新生儿低 钙血症需高度怀疑22q11DS。有报道在成年患者中也发现 有低钙血症者。 将近4%的患者发现有生长激素的缺乏，患者往往表现为身 材矮小。另有报道发现有甲状腺功能低下及垂体功能低下 者，这是导致患者生长发育迟缓的主要原因之一。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 内分泌异常内分泌异常 4内分泌异常 2121 常见的认知异常： 学习困难：书写、计算、理解困难 学习能力缺失 注意力缺陷或注意力高度缺陷 智商通常在70-90左右 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常 5认知和精神异常 2222 常见的精神异常： 精神分裂症（主要为妄想型精神分裂症） 强制性障碍 心境障碍 广泛性焦虑 恐怖症 抑郁症 对立违抗障碍等 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常 2323 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：2 2主要临床表现主要临床表现 认知和精神异常认知和精神异常 精神分裂症与VCFS 精神分裂症患病率: VCFS患者18% VS 正常人群1%； VCFS患病率： 精神分裂症人群2-53% VS 正常人群1:4000 2424 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DiGeorge 综合征 ，DGS 腭心面综合征，VCFS 椎干异常面容综合征，CAFS/CTAF Cayler心面综合征 Opitz 综合征 相关综合征 2525 DiGeorge综合征又称 u家族性三、四咽囊综合征 u胸腺甲状旁腺发育不良综合征 uDiGeorge畸形 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGS 2626 患病率： 1:3000-20000（根据不同的诊断标准有所不同） 遗传方式： 90%散发病例， 10%家族性遗传。在家族性遗 传中就目前发现而言有常染色体显性、常染色体隐性、X 连锁遗传等遗传方式，这可能与其致病原因有关。其中最 主要的为常染色体显性遗传。 疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编 入常染色体显性疾病目录，编号188400。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGS DiGeorgeDiGeorge综合征综合征 2727 主要临床表现和预后： 心脏圆锥干缺陷（CTD） 胸腺发育不良或不发育 甲状旁腺发育不良 大多数新生儿患者于出生数月内死亡，死因多为免疫缺陷 相关的细菌、病毒感染、低钙血症、心脏畸形。 免疫缺陷较轻而存活至儿童、成人期者往往出现生长发育 迟缓、智力低下、语言障碍等。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGS DiGeorgeDiGeorge综合征综合征 2828 缺失比例及类型： 90-95%的DGS患者有22q11微缺失 少数DGS患者未发生上述缺失，其缺失主要发生在10p13 区域 另有报道发现dup(1q)、del(5p)、dup(8q)、del(10p)、 del(17p) 、del(18q)者 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 DGSDGS DiGeorgeDiGeorge综合征综合征 2929 患病率：约1:4000 22q11微缺失见于80-85%的患者 遗传方式：90%为新发病例，10%为家族遗传，遗传方式 为常染色体显性 疾病资料：人类孟德尔遗传在线数据库（OMIM）将其编 入常染色体显性疾病目录，编号192430。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFSVCFS 腭心面综合征腭心面综合征 VCFSVCFS 3030 最常见的微缺失综合征 最常见的与心脏椎干畸形相关的综合征 最常见的有腭裂表现的综合征；在有腭裂的儿童中，近 8%为VCFS 表型最复杂的综合征之一，据临床报道统计，已在VCFS 患者中发现近180多种畸形，几乎累及全身各个系统和器 官 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFSVCFS 腭心面综合征腭心面综合征 VCFSVCFS 3131 主要的临床特征： 腭裂 心脏畸形 特殊面容 全身各个系统的畸形 学习困难 精神性疾病（精神分裂症） 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 VCFSVCFS 腭心面综合征腭心面综合征 3232 患病率：罕见病（ rare disease ） 遗传方式：80-95%为新发病例，15-20%为家族遗传，遗 传方式为常染色体显性 22q11微缺失见于98-100%的患者 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFSCAFS 椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征 An orphan or rare disease is generally considered to have a prevalence of fewer than 200,000 affected individuals in the United States. （2005年统计数据显示美国人口约2.964亿，据此计算其患病率低于 1:1480 即6.810-4 ） / 3333 临床表现 特征性面容（眼距过宽、睑裂短、眼睑浮肿、鼻梁低平、 小口、小耳垂等） CTD（主要为流出道的畸形如法洛四联症、肺动脉瓣闭锁 、右室双流出道、共同动脉干、主动脉弓畸形等）。 部分患者在新生儿时期可有低钙血症。 儿童、青少年期可出现智力发育迟缓、生长发育迟缓等 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFSCAFS 椎干异常面容综合征椎干异常面容综合征 3434 Cayler心面综合征 又称不对称啼哭面容、单侧面神经不全性瘫 不对称性啼哭面容是由于降口角肌发育不良引起的，而且 该不对称面容在哭或笑时表现得更为明显 患病率：罕见病（ rare disease ） 遗传方式：常染色体显性遗传疾病 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 CAFSCAFS 3535 Cayler心面综合征 临床表现： 不对称啼哭面容 生殖泌尿系统畸形（男性多为尿道下裂） 先天性心脏病 唇裂，腭裂，悬雍垂裂 内眦过宽 喉气管食管裂、吞咽困难 精神发育迟缓 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他 3636 Cayler心面综合征 临床表现（统计资料）： 70%的患者除降口角肌发育不良外合并有其他畸形，44% 患者合并两种以上的其他系统畸形 心脏系统（44%）、头颈（48%） 骨骼系统（22%）、泌尿生殖道畸形（24%） 神经系统（10%） 胃肠道畸形（6%） 其他混杂畸形8% 另外发现发育停滞、精神运动性阻滞等表型 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他 Am. J. Med. Genet. 71: 215-218, 1997 3737 图示不对称啼哭面容 Akaku M, et al .The Turkish Journal of Pediatrics April - June 2004 3838 Opitz G/BBB综合征 （常显） 1969年Opitz等第一次发现并描述了该综合征，当时将其 命名为G综合征。 患病率：罕见病 遗传方式：有常染色体显性遗传（另有X连锁遗传）。 二者的区别： 鼻孔前倾和后咽裂仅见于X连锁形式的Opitz 综合征（定位于Xp22） 吞咽困难，尿道下裂、发育迟缓等可见于两种形式的综合征 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他 3939 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：3 3相关综合征相关综合征 其他其他 主要临床表现 最常见的畸形：眼距过宽和尿道下裂 其他：特殊面容 消化道畸形（吞咽困难，胃食管返流、肛门狭窄、 闭锁等） 隐睾 发育迟缓 等 CT检查：中线结构异常和海马旋转不良 男性患者疾病表现较女性患者重 4040 几种相关综合征临床表现比较 临床 表现 心脏 畸形 特征 面容 腭裂 免疫 缺陷 内分泌 缺陷 认知 困难 精神 异常 其他特征 DGS+ VCFS+累及全身各个系统 CAFS+ CS+-+降口角肌发育不良 泌尿生殖道畸形 OS-+-+眼距过宽 、肛门闭 锁、泌尿生殖道畸 形 +：该表现的常见程度，-：不清楚或未见报道 4141 分子遗传学 4242 22q11区间总长约6Mb 85-90%的患者缺失区域靠近着丝粒端，大小约3Mb，此区 又被称为DiGeorge综合征染色体区（ DiGeorge syndrome chromosome region， DGCR），含有30余个基因 8-10%左右的患者仅缺失DGCR 内靠近着丝粒端约1.5Mb的片段； 2-3%的患者为非典型缺失、基因 突变或者由染色体易位引起。 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域 缺失区域-DGCR 4343 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域 缺失区域-DGCR上的基因 上图示DGCR上的基因排列。灰色表示缺失区域，分别代表3Mb缺失区 和1.5Mb缺失区；黄色代表LCR22s，从左向右依次为LCR2、LCR3a、 LCR3b、LCR4 4444 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：5 5缺失区域缺失区域 缺失区域-DGCR的各种缺失类型 上图示DGCR的各种缺失类型，红色方块：LCR22s；ADU：易位型DGS 患者的断裂位点；TDR：典型缺失区；a-f：其他少见的缺失类型 4545 目前已在22q11DS缺失区内发现近30个基因，各自具有不 同的功能： 转录因子：TBX1、HIRA、E2F6、GSCL 细胞周期调控因子：Cdc45L、CDCrel-1、Ufd1L、ARVCF 、Tsk1/Tsk2、T10、BCR 细胞粘附分子：DGCR6、DGCR2、TMVCF 代谢辅助因子：COMT 其他功能基因：CLTCL、Dvl1L 22q1122q11微缺失综合征微缺失综合征：5 5候选基因候选基因 候选基因 4646 基因产物类别功能表达时间表达部位缺失表型 Tbx1转录 因子调节 基因转录胚胎发育早期（早期）咽弓、咽囊和听囊， （稍后）脊柱和牙蕾 杂合缺失：主动脉弓畸形； 纯合缺失：宫内致死，22q11DS的大部分 表型 HIRA转录 因子作为转录 性抑制物参与 调 控细胞周期，组蛋白代 谢 胚胎发育早期颅面、四肢、心脏等结构的间充 质 永存动脉干 E2F6转录 因子募集其他调控蛋白，过 表 达可影响细胞增殖 胚胎期、成年期 GSCL转录 因子不明胚胎发育早期脑桥 的亚区，性腺、消化道 Cdc45L细胞周期蛋白DNA复制起始胚胎发育早期肝脏、胸腺、睾丸、脑、咽弓和 肾脏 杂合缺失：无明显异常表型； 纯合缺失：内细胞群增生不足而很快死亡 CDCrel-1细胞周期蛋白参与胞质分裂、神经元 突 触调节 胚胎期、成年期终末分化神经元所在的部位（背 根神经节 、脑神经节 、神经管外 层），额鼻区和肢芽 由于其他基因的补偿 作用，无明显表型 Ufd1L细胞周期蛋白蛋白质加工胚胎发育早期肢芽、心脏、咽弓、端脑该基因的一个单核苷酸多态与精神分裂症 有关；缺失引起小鼠CTD；作为修饰因子 放大22q11DS的表型。 ARVCF细胞周期蛋白不明胚胎发育早期大部分组织 ，主要在脑和第1、2 咽弓 Tsk1/Tsk2细胞周期蛋白丝氨酸-苏氨酸激酶胚胎发育早期睾丸 T10细胞周期蛋白不明胚胎发育各期颜面部和心脏 BCR细胞周期蛋白参与CML的发病和行为 调节 胚胎发育早期 DGCR6粘附分子与层粘连蛋白的链相似胚胎期、成年期神经嵴 迁移 DGCR2粘附分子可能与癫痫发 作有关胚胎发育早期颅面部、咽弓、肢芽和体节神经嵴 迁移 TMVCF粘附分子参与紧密连接构成胚胎期、成年期肺、心脏、骨骼肌等 COMT代谢酶儿茶酚胺类神经递质 的 代 谢和某些药物如左旋多 巴 的代谢 胚胎期、成年期杂合缺失即可导致精神症状 CLTCL膜蛋白胞吞作用和信号转导 Dvl1L胚胎期、成年期心脏、胸腺 4747 Part 2 22q11微重复综合征 4848 猫眼综合征 患病率：1:50000到1:150000之间，无明显的性别和种族 间差异。 绝大多数CES患者发现额外的等双着丝粒染色体，核型 描述为46，XY/XX，+idic(22)(pter-q11.2:q11.2-pter)， 可用着丝粒染色加以显示。 遗传基础：22p到22q11.2区段的三 或四拷贝重复 额外的22号染色体来自父亲或母亲， 因此本病可表现为父系遗传或母系遗传。 临床表现的表现度和外显率变化较大。 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 流行病学流行病学 4949 猫眼综合征常见临床表现 肛门闭锁伴直肠膀胱瘘、直肠会阴瘘（男）或直肠阴道瘘、直肠 尿道瘘（女）。 虹膜、脉络膜、视网膜的部分或全部缺失，可累及单侧（少见） 或双侧（较多见）。 小眼畸形（最常见单侧） 先天性心脏病，最常见为肺静脉连接完全异常和法洛四联症。 各种肾脏畸形如双肾或单肾缺如，额外肾、肾积水、肾发育不良 各种疝 耳前皮肤皮赘或小凹，多联合有单侧外耳道闭锁 异常面容，由于蝶骨小翼过度发育导致眼睑间距增大，睑裂下斜 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现 5050 图示CES患者眼部特征： C：（缩瞳后）眼前段检查发现右眼下部虹膜缺失 D：眼底镜检查发现左眼视网膜和色素层缺失 J Med Genet 2003;40:e62(/cgi/content/full/40/5/e62) 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现 5151 图示虹膜部分缺失和耳前小凹 Frizzley, Stephan, Lamb, et al J. Med. Genet. 1999;36;237-241 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 临床表现临床表现 5252 CES关键区和候选基因 CES关键区（CES critical region，CECR）紧接DGCR，是 22q11区最接近着丝粒的一段，大小约2-2.5Mb。该区共有 14个基因。其中CECR1与CES发病的关系最密切。 CECR1编码的蛋白与无脊椎动物中一个分泌生长激素的蛋 白家族具有同源性，并具有腺苷脱氨酶（ADA）结构域， 提示其功能可能与调节细胞外腺苷酸浓度有关。在人胚35 天左右，CECR1表达于心脏流出道、心房和第7、8颅神经 节中，该基因的过表达可能会影响这些组织的发育，产生 相应表型。 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 CESCES关键区关键区 5353 研究发现CES患者的CES染色体的断裂重接位点有两个， 分别位于D22S427、D22S1638之间（近着丝粒端）和 D22S1709、D22S636之间（远着丝粒端），恰好与 22q11DS的两个LCR相符合。 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 遗传分型遗传分型 5454 根据CES染色体断裂重接位点可以将CES分为以下三型 I型CES：两个断裂位点均位于着丝粒的近端（LCR22-2） ，包含两个1.5Mb区域。 IIa型CES：一个断裂位点在近端（LCR22-2），一个断裂 位点在远端（LCR22-4），包含一个1.5Mb区域和一个 3Mb区域。 IIb型CES：两个断裂位点均位于着丝粒的远端（LCR22-4 ），包含两个3Mb区域。 各型CES的临床表现无明显差异。 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：1 1猫眼综合征猫眼综合征 遗传分型遗传分型 5555 5656 Der(22)综合征 Der(22)综合征的临床表现与CES相似，表现为 心脏畸形（主要为房间隔缺损，CTD畸形少见） 男性泌尿生殖系统畸形 颅面部畸形（耳前皮肤皮赘或小凹） 肛门闭锁 骨骼畸形 精神发育迟缓 注意：在der(22)综合征的患者中极少见到有眼部缺损、小眼畸形和 TAPVR等在CES患者中常见的表现；而精神发育迟缓、腭裂、肌张力 减退等在CES中较少见的症状在der(22)综合征中反而较为普遍。 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：2 2 Der(22)Der(22)综合征综合征 概述概述 5757 患者的衍生染色体来源于携带t(11,22)易位的父亲或母亲， 在减数分裂时发生3:1染色体分离，结果导致患者携带 11q23-qter和22q11-qter部分三体。 是人类最常见的遗传性染色体 不平衡易位 易位的断裂位点在LCR22-3内部 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：2 2 Der(22)Der(22)综合征综合征 概述概述 Der(22)综合征 断裂位点 5858 22q11.2微重复综合征 已知主要临床表现： 腭咽闭合不良 47% 异常面容（轻度）50% （鼻梁宽阔、眼距宽、外眦下斜、内眦赘皮、小颌（后缩）、小头畸形） 胸腺发育不良或不发育 先天性心脏病 20% ，其中锥干畸形占50%左右 癫痫发作 生长发育迟缓 学习困难、认知、行为问题 22q1122q11微重复综合征微重复综合征：3 3 dup(22)dup(22)综合征综合征 概述概述 5959 其他畸形：其他畸形： 泌尿生殖系统畸形泌尿生殖系统畸形 33%33% 听力缺损听力缺损 44%44% 小肠异常扭转小肠异常扭转 先天性膈疝先天性膈疝 6060 几种22q11相关综合征的染色体 如图，22q11区的单拷贝到多拷贝异常导致了不同的综合征 小结 6161 几种22q11相关综合征的遗传基础 如图，白色表示单拷贝，灰色表示三拷贝，黑色表示四拷贝 小结 6262 ？为什么这些临床表现各异的综合征有共同 的缺失或重复区域？ ？产生这一现象的遗传学机制？ ？22q11的基因组结构？ 6363 Part 3 LCR22与染色体重排 6464 LCR简介 低拷贝重复序列(low copy repeats，LCR)分散地位于染 色体内，其序列总长占人类基因组的近5% 单个LCR的 大小介于10-240kb之间 不同位点的LCR95%以上的序列具有相似性 目前认为LCR在减数分裂期间可以导致相邻DNA片段发 生不对称的同源重组，结果导致染色体的微缺失、微重 复、插入、转位等。 LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排 6565 22号染色体上的LCR-LCR22s 目前在22q11.2上共发现8个LCR，分别为LCR2、LCR3a 、LCR3b、LCR4-8，其总长合计为720kb，占该区间（ 6Mb）的11.63%。最大的两个LCR为LCR22-2和 LCR22- 4，均为240kb左右，其余LCR大小介于1-90kb之间，详 见下表。 LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排 6666 22号染色体上的LCR-LCR22s LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排 6767 LCR22s的内部结构 LCR由基因和假基因构成 参与构成LCR22s的基因和假基因如下 V7-REL GGT-REL GGTLA BCRL POM121L LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排 6868 LCR22s的内部结构 图示DGCR区的LCR22s及其与22q11DS（VCFS）缺失区域的关系 LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排 6969 LCR22s介导的染色体重排 （A）一条正常的染色体和一条发生3Mb微缺失的染色体 （B）一条3Mb微缺失染色体和一条3Mb微重复的染色体 （C）一条正常的染色体和一条发生1.5Mb微缺失的染色体 （D）一条1.5Mb微缺失染色体和一条1.5Mb微重复的染色体 LCR22LCR22及其介导的染色体重排及其介导的染色体重排 T.Maynard et al., 2002 7070 缺失或重复 7171 CES双着丝粒染色体形成的可能机制 7272 易位 7373 Part 4 相关检测方法 7474 1传统细胞遗传学分析 传统细胞遗传学方法即G显带法 由于缺失或重复的片段较小，接近其检测的下限值3Mb， 故此法的应用受到限制，只能检出 大于上述缺失的片段 额外的双着丝粒染色体（猫眼综合征） 一些大片段的染色体易位 总体而言检出率只有20%左右 操作简单，费用低廉，各实验室均有条件进行 可以同时观察其他染色体有无异常 临床上常用作筛查的手段 7575 DGS患者的核型图 7676 2 FISH分析 原理：荧光原位杂交，即使用特异性的荧光标记的探针与 染色体相应序列相结合，并在荧光灯下照射发光，从而得 知相对应的序列是否发生了缺失或重复 高敏感性、高特异性使其成为检测22q11缺失或重复的事 实上的金标准，其他方法获得的结果均须得到FISH的证实 耗时长（8天左右）、价格昂贵（250美元/次？）、要求 有专用仪器、操作相对复杂、工作量大，限制了其在临床 的广泛应用 由于DNA探针的高度特异性，一种探针只能检测一个位点 ，对于该探针位点以外的缺失可能存在漏诊。 7777 用FISH检测22q11区缺失：箭头所指22号染色体发现缺失 7878 用FISH检测22q11区缺失：绿色为对照探针，红色 为DiGeorge 探针 7979 用FISH检测到22q11区重复 SJ Hassed,et al.Clin Genet 2004: 65: 400404 8080 3.1多重PCR 主要是利用缺失重复区的多个微卫星标记、短串联重复序 列等进行扩增。 该法不需培养细胞，省时省力，检测成本低 必须有父母的DNA样品作对照，而且由于纯合子基因型的 存在，对扩增产物为单一条带者不能明确判别是否缺失 当所取的几个标记或位点不能得出有效结果时，需要选取 其他位点，此时工作量和成本均增加。 8181 3.2实时荧光定量PCR 原理：在PCR过程中实时采集荧光信号，可在较高精度水 平定量检测产物 整个检测过程在24小时内可以完成，操作简单，方便快捷 ，成本相对低廉 不需要父母的DNA样品作对照，结果比较可靠，其与 FISH的相符率达到99.7% 不能检测出染色体嵌合现象和平衡易位 所需的实验仪器价格昂贵 8