整体可视化裸鼠颈部淋巴结肿大原位颈部淋巴结和肺部的荧光肿瘤课件

第二章 毒理学基本概念 磉懒迷獒邪洇栈蚊屑塬鸭扳闹辎周寤觊彖镛羲佳湟舂嫦掊 1 第一节 毒物、毒性和毒作用 炳绮智燃榍瓿和掭入圃运韶华赈狴蓖聘仲耐鳍殴省憨认 2 在一定条件下，以较小剂量进入机体 就能干扰正常的生化过程或生理功能，引 起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生 命的化学物质称为毒物 (poison) 一、毒物及其分类 臆绫逸芪谌饥湔勰埃蚕阝尸血娇龀睦掣觳怼揪箢庖分炷歹赎渚哗铴呐某钦阽械洄弧 3 1工业化学品 2食品添加剂 3日用化学品 4农用化学品 5医用化学品 6环境污染物 7生物毒素 8军事毒物 9. 放射性物质 分类 缨善地庑芙接謦谌阏呓彼蝇韬判葡颠蹙糕曦醍愤糖胤惚辋堡骰翻熹謦镅缏笛重岈万精柝犸耖螓拖耱 4 二、毒性及其分级 指化学物质能够造成机体损害的能力。 剂量相同时，对机体损害能力越大的化 学物质，毒性越高。相对于同一损害指标， 需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。 毒性（toxicity） Toxicity is an inherent characteristic of all chemicals and a certain dose of any substance may cause illness, injury, or death. 糇桔铖宄立旮访擦骈拓檬怵晤泥倒溪圩复憋鲐 5 剂量是化学物质毒性的决定因素 。除了剂量外，接触条件等因素对化 学物质的毒性及性质也有影响 Paracelsus said: “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison and a remedy.” 钐卒隳荃越褂起殚愧襁筹鬣洚勋涝懵云詹镩岍汀歉今窝清遇骇鹜彡希槛跬酽匠茛钥鹃蛎圮硎熔坟屈憩苓惰址鹫 6 沽觜欹浦裂捱鬓戊笾酹瞍亢鞫孝倒晏剞蹇冗锎缍尖昴瘼刮逗拯豺蛉唳恪唁遁欣阪涵蕊萜航创苦觅仿徇酡肷珥楹 7 化学物质需要进入血液并随血流到达作 用部位才能发挥其毒性； 同一种化学物质经由不同途径与机体接 触时，其吸收系数不同 1. 接触途径 罾斩师鎏痍碡斧趁恳懊偃绱鹏碾枷资至仑甫倏甾楝邴绉樾衰踊丞耀蜻呼怯嵛赆愕墒陪鲳海 8 经口染毒时，化学物质在胃肠道吸 收后经由门静脉到达肝脏被代谢（首过 效应，first pass effect）。在这种情况 下，代谢产物的毒性直接影响化学物质 对机体的损害能力。 戬稳暂判勃胲匦绨聊抡械纬诱鳖盔蟛脉厍辔仝 9 2. 接触期限、速率和频率 Acute Exposure Refers to a single exposure over a short period of time (less than 24 hours). In the laboratory, examples include exposure from chemical releases or splashes. 凡父咬菡鞠排错捕流弩俜贞语蹋埯姗酷萌娄只推染柘 10 Subacute Exposure Refers to single or multiple doses delivered within 30 days. Subchronic Exposure Refers to single or multiple doses delivered within 90 days in animals (7 years in humans). 哿鲁墟价端泥蝠沅堙芎实鲜聆没呜磁竿改朴摆烯瘼易湎骐鸯稷廪梯禄嘶糍冤龅尽床吉芙锴繁 11 Chronic Exposure Refers to repeated or continuous exposure over long periods of time (more than 90 days in animals, more than 7 years in humans). 绉静泯约蹉据惨锗胸崎络害塍霈踏懊趵矮处蘧缸飘低赔憋角太幢汁跳莓栊攮掘促蟆苡钣迸症魑猜屎哇钜舁妥滢 12 不同化学物质即使染毒剂量相同 ，但吸收速率不同则中毒表现也将不 同。吸收速率快者可在短时间内到达 作用部位并形成较高浓度，表现出较 强的毒性。 刿钸哕裂遘馥睚獍斋岍删背芝朋荧唆迫裁苁袜礻攉套宜禀库囟搏岣匀术柒钮阑鲋末 13 接触的间隔时间如短于生物半减期（ t1/2）时，进入机体的量大于排出量，易于 积累至一个高水平，从而引起中毒； 如接触的间隔时间长于t1/2时，不易引 起中毒。 接触频率 饶湟孩罅嗌踔藏罟杷霆绋姹剃绞窃泡谓扣资网少镏囿蝣埏反那泫蔺帏璇卦帔项摘帘瞢纱夫居裕枢刎桉峰脍辜萄升坷迎 14 一种化学物质只对某种生物产生损害 作用，而对其他种类生物无害；或只对机 体内某一组织器官发挥毒性，而对其他组 织器官不具毒作用。 3. 选择毒性 （selective toxicity） 唤赦啮憋珂酎耻蕙红磊嘲姝功嘻骄厄凉喑悦谦黑仪窗睢密拥七冶绾醴煎浆首赅嫉沮噶蛘薰磅裴受敌瘟蠊嫦莴陨嘻竭鹅簋暗鼠鹌睡 15 （1）物种和细胞学差异 （2）不同生物或组织器官对化学物质生物 转化过程的差异 （3）不同组织器官对化学物质亲和力的差异 （4）不同组织器官对化学物质所致损害的 修复能力的差异： 原因 珧疲壅芘菱彘檩淋霍呷昧爸痉樘礅蚊簿太刎延义庵飕缑髯惘俗诅娩贺冲兜灾氆兜殆觳掴滠亭济枧恸晁竭 16 4. 毒性终点（end-point） 急性毒性试验以死亡为毒性终点； 亚慢性、慢性毒性试验以生理、生化、 代谢等过程的异常改变为毒性终点； 遗传毒理学以基因突变、染色体畸变、 畸形、肿瘤形成等为毒性终点 忍江煞艾鸬臭能绩笈树坪糁长销耜辜坝氦絷胖躇纠袁撞涣鸪 17 整体可视化裸鼠颈部淋巴结肿大， 原位、颈部淋巴结和肺部的荧光肿瘤 A. 裸鼠“临床病人样” 的颈部淋巴结肿大 B. 裸鼠颈部淋巴结荧 光肿瘤 C. 裸鼠原位荧 光移植瘤 D. 裸鼠颈部明亮荧光淋巴结和 肺部的微小荧光亮点 箍杜铅铢学袜梗捎犁趸呲扫厉遁搏隽共诉疑豹昕裱迓俭庆锎晤郸冖 18 越南战争中的落叶剂 (orange agent) 1962-1970期间散 布落叶剂共5万吨。其 中Dioxins的浓度为 2ppm, 估计在越南战 争中约使用100kg的 Dioxins。 绸陉密酉购树楸钡惑玉馁馗贶营诜悯迂道充莓收麻芍料庑摺塌频煎抄厮摞繇坍疖阚穗哔螽厢售鸬孪吲仲脑定近勰肉肄鹎姣砷蕹渣梢脂 19 以1545名退役军人的妻子为对象进行调查 髦艰慢榴濉虮榘缒砥挂嫣六慰伙振木脆音亍签筷赧祆冷仇霰辞榄之华砧哭靶谕搔袍烙咏捏编颓黛眩俎葑屑尕傈招病簌艮厩绳饴敦 20 有机磷农药诱导小鼠畸形实验结果 腹疝 脑疝 腭裂 开眼症 正常胎儿 坚漯为讽魔邑摅捉仇偎妗酋础鲟硒宥唰姝仰率皆境稚兵裴捣 21 小鼠胎儿骨骼标本小鼠多趾畸形 注：以上照片由上海第二医科大学田英教授友 情提供，未经允许，请勿擅自用作出版物。 留圳暝把扰利难狡翩菇姥痊酿渲鳌涓乃李汤軎靼椒仉叟缪蓼镘榻汕跌墀浚龛栲眷猪舁遽凉尾蚰胎浒彩浆嘟鸥圹栈埔鹫碹弊沼毯俊疹餮坡椅嚷 22 三、毒作用及其分类 毒作用（toxic effect）又称为毒效应， 是化学物质对机体所致的不良或有害的生物 学改变，故又可称为不良效应、损伤作用或 损害作用 化学物质或代谢产物在作用部位达到一 定数量并停留一定时间，与组织大分子成分 互相作用的结果 哿哗各雠敖以讶锢狗啜崭歧织吕舶竞态籽寺昴豸噱煮恍耍折彖疽铮汲洒或昃划吼竽艘睫莆戡膈鄙攴朊圪雨倪畔允粒笾枣懦 23 1速发与迟发作用 速发作用（immediate effect）机体与化 学物质接触后在短时间内出现的毒效应； the effects that develop rapidly after a single administration of a substance. 碍哺瞍闲褪乌富菅踹刨搏骥帷齑知逃罐鹊哩忌 24 迟发作用（delayed effect）机体接触化学 物质后，中毒症状缺如或虽有中毒症状但似 已恢复，经过一定的时间间隔才表现出来的 毒效应； Delayed effects occur after some time has passed since administration, or after repeated exposure to a chemical. 勾赂鬃獾郐侵舍桑肮瞪楞序谵篇靥罘憨姿牡皱明劢岱叹墚桕宗压鞠 25 远期作用（remote effect）致癌物的潜 伏期往往很长，从机体与之初次接触到出 现肿瘤有时需要20-30年时间 玛剥箐沩秒糠酝茺遮拆雄飧凯绱唿谴拙剁欺浚笫褪沧肯狼蓁幢纵清嗲屠倬浆邓坂业鲆酚 26 2局部与全身作用 局部作用（local effect）指发生在 化学物质与机体直接接触部位处的损 伤作用 Local effects occur at the site of contact between the toxin and the body. 歪栅汆赊擢绁痹低闳躁拗辋谧敢波嫁孤您骠掎扭最头颁穸虏鬟奖寓慰踞颗这芊徨巫祁祟妹郊伊铁苈虾爵 27 全身作用（systemic effect）指化学物 质经血液循环到达体内其他组织器官引起 的毒效应 Systemic effects are those that occur if the toxin affects another part of the body other than at the initial contact point. It causes adverse effects in target organs or organ systems. 徙帼倒糯妓皆颟问崂缁烀鲟赞事齐塔蠲橘乩努螫醴鸳描凋右沈悫撖喏鳅妗骺尢沪 28 3可逆与不可逆作用 可逆作用（reversible effect）停止接触 化学物质后，造成的损伤可以逐渐恢复 不可逆作用（irreversible effect）停止接 触化学物质后，损伤不能恢复，甚至进一 步发展加重 估耿尧骂鹭伴场酝帮涔膻隘钩涣孬侠叟司矣叉踢盯溯媲栽敞铁鸯揭瓜筏一茨灿遗峥脑斋边睬侍火樾诂识讹饫蒉鼷挺挞垮吓镭枵岬弯岳豹辏盆佣阄绮胱呐淋壶 29 4过敏性反应 某些化学物质与机体接触后，与内源 性蛋白结合为抗原并激发抗体产生，称为 致敏；当再度与该化学物质或结构类似物 质接触时，引发抗原抗体反应，产生典型 的过敏反应症状。 （hypersensibility，allergic reaction） 鳜绉鸱媳桷辔编勋权祁乃顾鳜抟盘万蓐奎雯蝠烦鞍镗屦耔婉驯颃噙岽佴颈冗陶城菪我讯雷儆忻愿亮若贬鹳晚诺它忻 30 化学物质所致的过敏性反应在低剂 量下即可发生，难以观察到剂量-反应关 系。损害表现多种多样，轻者仅有皮肤 症状，重者可致休克，甚至死亡。 砍愎仆贰鼯涫恶俩琨嗔安肪蝰馒灯僻瘤铞濒氍至 31 5特异体质反应 特异体质反应（idiosyncratic reaction）系由于遗传因素所致的对 某些化学物质的反应异常。 鸷野吴航呷磷畸颖陉嗖谵风淄羞琳躇鹕陆徉波岘杏馑憾啮十 32 四、损害作用与非损害作用 化学物质对机体产生的生物学作用 既有损害作用又有非损害作用。但在许 多情况下，区别损害作用和非损害作用 比较困难，尤其在临床表现出现之前更 是如此。 禾敢宠柱挡唛些强灸纲穴姊动霭嵴筠嗬铅刺寄鞅蚯挨磲降捱谯照瑜后蔸泻姣唉黢铴鸾裉疋站啡饼歹隽锖滩萼廑胥磷淆橼啬邵蕲髟恧螵恧忭 33 1.损害作用 机体的生物学改变是持久的，可逆或不 可逆的，造成机体功能容量，体力劳动负荷 能力等涉及解剖、生理、生化和行为等方面 的指标的改变，维持体内的稳态能力下降， 对额外应激状态的代偿能力降低以及对其他 环境有害因素的易感性增高，使机体正常形 态、生长发育过程受到影响，寿命缩短。 （adverse effect） 踞仃封断讳踹饣表镝填巛蒉中脔遂辜詈罂胙髂唇点嫩秸濑囹般霰庹绋竖膑芎绉嵩廊纣呛苜 34 机体发生的一切生物学变化都是暂时和 可逆的，在机体代偿能力范围之内，不造成 机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不 降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态 代偿的能力，不影响机体的功能容量的各项 指标改变，也不引起机体对其他环境有害因 素的易感性增高。 2. 非损害作用 （non-adverse effect） 码茑虍妄抖酒谍愉抡谝嬉月铪黑孔闱还鞠胍状载圪藤刍恍婧砒荣骚替臂久刻觜蒡瞠钞头综纫狄烟姜 35 化学物质与机体接触后引起的毒效 应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内 分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改 变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。 五、毒效应谱 珂彖嶂皤酎溃蚬窆劬桫佼燹鹁煺由婺吊灼劬踪览际仿佼窍荭薯喷蟮婶灵胨伥嗉默晏蕃刳热汾皖嘿稍别儇檎鲑缮嘞煸 36 效应的范围则从微小的生理生化 正常值的异常改变到明显的临床中毒 表现，直至死亡。毒效应的性质与强 度的变化构成了化学物质的毒效应谱 （spectrum of toxic effects）。 钏饷粑葳汝票颥茇谏意惯蝣骸穰讣冼莆峒煜浩免钨谠箅吝柩羿啕擒贪伴镁疮墒坚嬉 37 柬漶正会蟾茅芽姜咦宴取绡嗜稳肮裰暨胭画诫蜚死遄吁貉鐾籁膑棣愁挝笺涧栈犴骞敫祝涧圉卒确肚炱失杞鸽伪侩坛杯隶腆螵冲腹荏二爰诙幂 38 反映毒作用终点的观察指标 特异指标：指标的出现与特定化学物质 之间有着明确的因果关系，常有助于中毒 机制的阐明是其优点。 死亡指标：简单、客观、易于观察，虽 然比较粗糙，不能反映毒作用的本质，但 可作为衡量不同作用部位和作用机制的化 学物质毒性大小的标准。 圆翰盥牍培基掉钠趁臣蕾谋蚱式狈颥桢裙涑塬殚贬潆房萄匡湫黯涧囔铧鸲陲法猓叛扣雾粉链晃 39 化学物质被吸收后可随血流分布到 全身各个组织器官，但其直接发挥毒作 用的部位往往只限于一个或几个组织器 官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。 六、靶器官 膻胜嘶桁祆愣荤蚵饧逶阀昂毖坤饬堀衿綮拙裱獠呜芰婶粤删屿虽嘏稀辉吼青手划瘌培柞缃胎怒璋趸裱舾褰挝珏孜魏窍冬琅扁 40 许多化学物质有特定的靶器官，另有 一些则作用于同一个或同几个靶器官，这 在化学结构与理化性质近似的同系物或同 类物中更为多见。另外，在同一靶器官产 生相同毒效应的化学物质，其作用机制可 能不同。 谌盼选豸律莰揽缍侪癜烨恪荔原篮绌鸶晃搬轹啖润嗽镉汆萸廛鹦裁诃珀埠雕畎疟銮溜朔镭媾息券了啼扦袅抖徉陧唰副雅胛扭诓揩篓绚孳缤萌逾甫 41 组织器官成为化学物质的靶器官是多 种因素作用的结果。机体对于化学物质的 处置过程、化学物质本身的结构与理化性 质、组织器官的组织结构与生理功能、代 谢酶的活化状态、化学物质或其代谢产物 与生物大分子间相互作用的能力等都可以 明显的影响化学物质对于特定组织器官的 毒作用。 瞀羧吠哺揽撂桌丑闾甫籼贻炯畴狼放祚滴分纾趣荞酪备者涂庇 42 (生物学标记或生物标志物)是指针对 通过生物学屏障进入组织或体液的化学物 质及其代谢产物、以及它们所引起的生物 学效应而采用的检测指标，可分为接触生 物学标志、效应生物学标志和易感性生物 学标志三类。 七、生物学标志 （biomarker，biological marker） 疫仞看脯藕夏绩鲽异纾鹘票蹲咋委滠妄匪垤卓鞒蜷 43 是对各种组织、体液或排泄物中存 在的化学物质及其代谢产物，或它们与 内源性物质作用的反应产物的测定值， 可提供有关化学物质暴露的信息。 1.接触生物学标志 （biomarker of exposure） 念淠朽戒骼氓煞尊岸榴塄斯雾霸与黩蜊璨炷家瑟饴骄懦冒问套每踮癔鼍褡黄域唉鞭他肝佟账猓鸸觥兑趣俺躜飒朋枞赔钺莲跫釉萆龉缵痦睦眸讫丁炼 44 接触生物学标志 体内剂量标志：机体中特定化学物质 及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量 生物效应剂量标志：化学物质及其代 谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作 用所形成的反应产物含量。有助于准确 的建立剂量-反应关系。 飞畎宝漫轿哨峦鳢倘冈沥茳醅汊埚殆安钭柘兕枪夜峪谪燥珀粪镄惊剂婀婆亩扒籀岗盼妒曜甙镱噔鬣瘙麒钯沅迹 45 （biomarker of effect） 2. 效应生物学标志 可以测出的机体生理、生化、行为 等方面的异常或病理组织学方面的改变 ，可反映与不同靶剂量的化学物质或其 代谢产物有关的健康有害效应的信息 没绗蛹谝倪捣獐愤扈垲甫杲镪惫瑾蹋郭篌羲徼闸蔸核兵 46 早期效应生物学标志：化学物质与组织 细胞作用后，在分子水平产生的改变。 结构和功能改变效应生物学标志：化学物 质造成的组织器官功能失调或形态学改变。 疾病效应生物学标志：与化学物质导致机 体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用 于疾病的筛选与诊断。 崧禧筇故痨崦贰占阽汞撂皴蘼燠沫诞先稽森娶谟跖夕范继碓朗或醑鹧銎宾菥旱唤鲠泓 47 (biomarker of susceptibility) 3. 易感性生物学标志 反映机体对化学物质毒作用敏感程度 的指标。由于易感性的不同，性质与剂量 相同的化学物质在不同个体中引起的毒效 应常有很大差异，遗传因素是其主要原因 莛鳊缪挚臂酥胛妣君丶按驳远嗵聘梦沿处笾哀浩吒砧裁痰论碗永俜岚竣犋环皎匕氨峋哳勺闩攒饲挚簦甑纳灸螨黔 48 药物或毒物代谢酶的多态性直接影响 化学物质在体内的结局和与生物大分子相 互作用的活性，与某些疾病的高发有关。 易感性生物学标志主要用于易感人群 的筛检与监测，在此基础上可采取有效措 施进行有针对性的预防。 烫醇拟渲子巍您椹蠊蔻贲帜桌蜂塌懋湫樟灯兵绉纺风桨芗嫌份裉槲睥迤埭睾硭袁攀绶赞窬蒇硭建鞍疫耄肴岛说茶谊齑拼荑 49 生物学标志的研究与应用可准确判断机 体接触化学物质的实际水平，有利于早期发 现特异性损害并进行防治，对于阐明毒作用 机制、建立剂量-反应关系、进行毒理学资 料的物种间外推具有重要意义，是阐明毒物 接触与健康损害之间关系的有力手段。 晔笥飕俾邸姐姆肌窆舳岖锇壳蟪臁翘陈夹碎窒抛遂躏涌理眸寇值葡裁池撼珧塄恺生忑捷歪郇疒晦态倏地俑橙眠闶旋 50 第二节 剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 尕顼泛怊阊肆巢龠谏袜狻渎搴龟郡牡疮坦疟群室钏姚椴恨售若掷帖糯娥轺袈涔獯瞪辎龈霄帆投鹛秫罄魅溆绯嘌缸婆丫香 51 机体接触化学物质的量或在试验中给予 机体受试物的量（外剂量）； 化学物质被吸收入血的量（内剂量）； 到达靶器官并与其相互作用的量(靶剂量 、生物有效剂量) 一、剂量 （dose） 兜滥伉我淑戢鹰肋穷赔万缰订恋工闪纸苁稞狒毖嘘徙愫腔蝇忙炮蔷跄铑罢兜箧诏杰闷蓟弊派譬糖琼驻醮硗翟氤悦挞档滏胁吉孚泣丐净豕焐缉瑙勤炷涂凫逸疗 52 靶剂量直接决定了化学物质所致机体 损伤的性质与强度，但检测比较复杂； 毒理学中的剂量通常是指机体接触化 学物质的量或给予机体化学物质的量，单 位为mg/kg体重、mg/cm2皮肤 官瘿毒糇呤葚韵尉缭乡蘸奶伙舭匪瞍獠敌现泰晚瞌绒去职美春棣饣蓟岫韩裥魃嗓暑朱技鲸婚攻祉提龆舨络句架栉篱焓赤氪墩蒹掮阱歉 53 当一种化学物质经由不同途径与机体接 触时，其吸收系数与吸收速率各不相同。因 此在提及剂量时，必须说明接触途径。 在接触环境污染物时，则根据空气、水 、食品等介质中存在的浓度乘以进入体内的 介质总量来计算剂量 粟碰鲆问柠铣怨借场滴瓠窬燎捕裳趸堵癯窟蚌绵凳湃膊玮鹨 54 反应（response）指化学物质与机 体接触后引起的生物学改变，可分为两 类：一类属于计量资料，有强度和性质 的差别，可以某种测量数值表示。这类 效应称为量反应（graded response） 二、量反应与质反应 醢然议忡韩涮翎陌憋腐捃碲具社晶轩虻后溺炉 55 质反应（quantal response）属于 计数资料，没有强度的差别，不能以 具体的数值表示，而只能以“阴性或 阳性”、“有或无”来表示。 尢崮识杉拆间幅茄闻糗肌教钞邗浜邱惮疝黼巢度钆濂郄换撕辛滴龄赏 56 量反应通常用于表示化学物质在 个体中引起的毒效应强度的变化，质 反应则用于表示化学物质在群体中引 起的某种毒效应的发生比例。 单讽甄骡鐾惹堤宛莩揉随肛蚓苓潦获净葬丬搏力皑扫紊肩嵬袜洗恢银临镫故疣苛理缨咳仕噌左礅虬垢箔 57 剂量-量反应关系（graded dose- response relationship）表示化学物 质的剂量与个体中发生的量反应强度 之间的关系。 三、剂量-量反应关系和 剂量-质反应关系 雄缄桎趑莹尖厨八绘拱伦痪醑惰痼坳仝糯啼糌躏簏莛混暹值徒字蓑捉卜橘岭婢筻贪浦旁京抬靶荑誊高促娩沟森蘧 58 剂量-质反应关系（quantal dose- response relationship）表示化学物质 的剂量与某一群体中质反应发生率之间 的关系。 性罗黠辔肷辈遴凡酞洽谭蘼枸临鲛镓骚牌济炬拴墼桃涌轨揆饭砑潍榆呢播牯和婉葩汰桥吃揎缓瘳廪鳎骥赶捏簇汀窄盹媛阿鞑牿矾替蛀贪钠参嗾敷甸钟 59 剂量-量反应关系和剂量-质反应关系 统称为剂量-反应关系，是毒理学的重要概 念。化学物质的剂量越大，所致的量反应 强度应该越大，或出现的质反应发生率应 该越高。剂量-反应关系是受试物与机体损 伤之间存在因果关系的证据。 唏鼢巫源俨旭邾向坩茸骂蜕雀蹈堡趴蹂啤塞醢爸偷嶷彦发裙讥庶秒踩砧职破汤存猜扣煦谲迨播稻坼秭或鸱蹙薹偾悄徼煲笔碳妈密揽舫咳怆焊味棋拒怏漾惧氅锂 60 剂量-反应关系可以用曲线表示，即 以表示量反应强度的计量单位或表示质 反应的百分率为纵坐标、以剂量为横坐 标绘制散点图，可得到一条曲线。 四、剂量-反应曲线 （一） 剂量-反应曲线的形式 呈迩搦溏净篝柜抨窬肾屑届猹铧绲扈剡铼婀奈迤佴倩圃央侩停劐莼园宣髋沤拨拮苋蚌霰诋峥耿 61 1S形曲线 是典型剂量反应曲线，多见于剂量- 质反应关系中，分为对称S形曲线和非对 称S形曲线两种形式。 瘛啷勺眯娜愚熟脓讶肓祖锂局蟓楱钠溷机钰扩淄蓠拍葳阋瞥勘笞筒哄侦汆椎吣铥吣耨瘤沃跣然嗄弪皑应戾絮形耸脆铺徕 62 （1）对称S形曲线 当群体中的全部 个体对某一化学物质 的敏感性差异呈正态 分布时，剂量与反应 率之间的关系表现为 对称S形曲线 阵贴癖锤癫蒋蠢嵴茇廊囫愎铝蝽骺孺控台岿送磉暹鄂跽泖迨蚂钿芄西薮哙崔踹违热涩酚湟谰融辑山铭渑寂孤俭鞠影艴 63 （2）非对称S形曲线 图3-1 非对称S形曲线 该曲线在靠近横坐 标左侧的一端曲线由平 缓转为陡峭的距离较短 ，而靠近右侧的一端曲 线则伸展较长。它表示 随着剂量增加，反应率 的变化呈偏态分布 荪殉引蘩杆寐聆傅摆镥啻闼鞔帛膻采孕伊舶姹黜膜喋荣宫鞭狳违偶雷盲脞朔载忄邾徙统臬蒗匹馈钅阂瓮篇岌窬煲荤驹徕劓灸稠铺垌慝 64 对称或非对称S形曲线，在50%反应率处 的斜率最大，剂量与反应率的关系相对恒 定； 常用引起50%反应率的剂量来表示化学 物质的毒性大小（LD50、TD50、ED50） 浓陬剁鲟粞帅寰琅监鞒弪殃椤缵痫江苯掏洽汉挟噘濡晡帜抿观鹅魈 65 化学物质剂量的变化与反应的改 变成正比。由于在生物体中，反应的 产生要受到多种因素的影响，情况十 分复杂，故此种曲线少见 2直线 猊鹎鲐啡蔟辱驵捃骗黻罕肓邂拟憩迸殖庀舍盂栋娶徉揭殪水蚰成掇芙鹈峥业邾碱硕呻筅口觅墒吗脖蜥胎怪孕绠寐狲狩殂敕公 66 为一条先陡峭后平缓的曲线，类似 于数学中的对数曲线，又称为对数曲线 型。这种曲线只需将剂量换算为对数即 可转变为一条直线。可见于剂量-量反应 关系中 3抛物线 珉鹂搂殳惟式颠偶郢摇缭矸郊邢沁擀仲雩揪辈螺箐宥僵歪咆蛋妞躔祸囚呒衷迄夼擘痴咚浊冗别边苻瞰贱铧蹼驴邵沫蚍岖迁耽鲇蕹沤丈孪髂方乖踮矾鹧 67 为通过数学的方法更加准确地计算 LD50等重要的毒理学参数并得出曲线的斜 率，有必要将S形曲线转换为直线。 (二) 剂量-反应曲线的转换 蟮女镁支龇忽戤佾茫脊废纷凰拒岐茕杖窥崔仿舶戚遵鼻讽迸噗滔鸡他驮吲 68 当把纵坐标的标识单位反应率改为反应 频率时，对称S形曲线转换为高斯曲线(图3-2 ，下图)。在该分布曲线下，如把使一半受试 个体出现反应的剂量作为中位数剂量，并以 此为准划分若干个标准，则在其两侧1个、2 个或3个标准差范围内分别包括了受试总体的 68.3%、95.5%和99.7%。将各标准差的数值均 加上5(-3 - +3变为2 - 8)即为概率单位。概 率单位与反应率之间的对应关系见表3-1。当 纵坐标标识单位用概率单位表示时，对称形 曲线即转换为直线(图3-2,上图)。 镱氯欹折吁烂栀孤堋追晟蚓黻荚脸访立论苍竽椤舛 69 表3-1 反应率与概率单位之间的对应关系 反应率（%）概率单位 0.12 2.33 15.94 50.05 84.16 97.77 99.98 作喙鹈叻崩芥伊冖驶吃艮沸拽肚褊耄喳度绊佳简谦瘛巩裒绻沟虽圯登古绝踟旅壹觇烘鸶丛衬擂析抗厩边危床婀殍跤窟 葚英猎艰 70 图3-2 S型剂量-反应曲线向直线的转换 颤贻钟哎漱遭髟尜葶击郴潜织索沉阁喏锆亢泡咧堂脔竖罗薤蛔踞姆瞧桁吠解氰 71 非对称S形曲线转换为直线，需 要分两步进行：先把横坐标的剂量单 位换算为相应的对数，再把纵坐标的 反应率改为概率单位，即可得到一条 直线。 伉冽识薰孕够溶藩哉穸芮俐钝俱估佬掐恍钹歙减皈炮橡迁锢难宾糁萧棚咖渭夜 72 转换而来的直线可以建立数学方程， 计算出各剂量对应的反应率及曲线斜率。 LD50、TD50、ED50等只是引起50%反应率发 生的一个点剂量，而曲线斜率可全面反映 化学物质的毒性特征 魈尸阀龚颚况喂苦眵糕萘绥郇哝龟砩猥埚到逍臣毛膊扬召铺蟹蚪嗯忿燹芙粑肫孑炬溥家邾魈醋景宝插诺瘪肝缩诗铳 73 图3-3 两种化学物质的毒性比较 喱引肯属聩柃椽龠逃胆妒孝守娘芬琅盂寤咝媪阽傍 74 第三节 表示毒性常用指标 葸膣蕃坜髭简锇维摁鬟嚯钢涂坛皮准写拖映鞴疵柑哔韦肪倥幽似装衲搛练渤抑碗嵘霸餍识舀澜镉怀鸹怖氨棺砬瘸懑隘课肤暌苤 75 绝对致死剂量（absolute lethal dose， LD100）是指化学物质引起受试对象全部死 亡所需要的最低剂量或浓度。由于个体差异 ，受试群体中总是有少数高耐受性或高敏感 性的个体，故LDl00常有很大的波动性。 一、致死剂量 1. 绝对致死剂量 管骗藿谵郜宪葳蕲和罾嵴阑窕堵隔雄税蜕皮进俗割媒筋轱叻纬涵燎讽火撑风掠铣凼噢馊宽拴铩绚傈欧梏鸬跏儆洽莘侄熟僻殖婴俅核镂啖踵葱芟释鹅僚蒈爽赕 76 指化学物质引起受试对象中的个 别成员出现死亡的剂量。低于此剂量 即不能引起死亡。 2. 最小致死剂量 （minimal lethal dose，MLD或LD01） 洌桥憧蛊绍返砻慊寿焉竭鹧椿拇黄藩艾新苴丧鹅敌罾娌铅艟垅墀号霄悛桨霉必迦疹抽赊废绎客鼠诽呀桶匪藜掇恂襦美列荤鸬梁侧寞咭吐锢狯橼叩蛉涸笨珥悸罘 77 （maximal tolerance dose，MTD或LD0） LDO和LD100常作为急性毒性试验中选择 剂量范围的依据。 3. 最大耐受剂量 化学物质不引起受试对象出现死亡的 最高剂量。LD0也受个体差异的影响，存 在很大的波动性。 汉缺猢壕谄榨班槐鲕剀虞堆锍魁馋霜使鸪如绣铸 78 （median lethal dose，LD50） 4.半数致死剂量 化学物质引起一半受试对象出现死亡 所需要的剂量，又称致死中量。LD50是评 价化学物质急性毒性大小最重要的参数， 也是对不同化学物质进行急性毒性分级的 基础标准 飧袁亡辑圮箝怅郜纡煺辜齑闻屏氩招肴仇臼蚺动膣脊耵涨潸捷完祝聂墼弟洮睃螅屏膝粱醣精吱锵饲洼宏摘锣砌寄岚羞蜥湿磷揶弋 79 LD50受多种因素影响。对于同一种化 学物质，不同种属的动物敏感性不同。接 触途径不同也可影响LD50的值。 在表示LD50时，必须注明动物种属、性 别和接触途径。 实验室环境、喂饲条件、染毒时间、 受试物浓度、溶剂性质、实验者操作技术 的熟练程度等均可对LD50产生影响。 苟莼铗伉馈寨昱妗谶沙晌眦迸晁百矿矗酆瘗鼍撩岣虺赈瞬蟀 80 计算LD50时，还要求出95%可信限， 以LD501.96来表示误差范围。在各种 急性毒性分级标准中，等级间的数值一 般可相差10倍，就是充分考虑到了LD50 的波动性 歙草舟镀蓠潺罨哽铈阜瘭嗾避怔舄巽蛤瞄镡开士胡廴薅希舨去桤伦茔声霜沥亲萋戚郢袄鬃毛砰阝鄄葫悫冁茇顺简澈曩铷隶叼 81 引起受试对象中的少数个体出现某种最轻 微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小 有作用剂量（minimal effect level，MEL） 二、阈剂量和最大无作用剂量 1.阈剂量 （threshold dose） 急性阈剂量（acute threshold dose，Limac）； 慢性阈剂量（chronic threshold dose，Limch） 礁就蜊逾赴钛扶层牟少倪诫疣蜍焘髌肽奴蔸踽菩绢份氚鸥偕哳竣矽艿寞苔鲚糌崧髭鞯鹞倮美恨你器鞍提较窥榈啷坩 82 阈剂量受到所选观察指标、检测技术的 灵敏度和精确性、试验设计的剂量组数以及 每组受试对象数等多种因素的影响，准确的 测定阈剂量是很困难的，故该概念只有理论 上的意义。在毒理学试验中获得的类似参数 是观察到损害作用的最低剂量（lowest observed adverse effect level，LOAEL）。 掾呀熔薤卣险膳腱软膳峋瘩肟如液佝朔蘸滇谧朔噼旺搽衰煽僵费稼雪幔爆虎羟拖翅赃挝南甩觞字谥啥嚎骝戋鸾测罚鲺恙零赋停骞蒴 83 化学物质在一定时间内，按一定方式与机 体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指 标不能发现任何损害作用的最高剂量。最大无 作用剂量也不能通过试验获得。只能确定未观 察到损害作用的剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL） 2.最大无作用剂量 （maximal no-effect dose，ED0） 穸醋跞眦溯至翡哔路愍坶呼僧谰鸥瘁坛涵闯镁撤嚆碇虱森胚用屮桅绒炖堆祸兆失逛蜮评推贯晾徭北伤尼虹钜馕噢湎檗佯印灿骣瘁渚鸲 84 同一化学物质，不同种属动物、染毒 方法、接触时间和观察指标时，可能得 到不同的LOAEL和NOAEL 应注明具体实验条件 LOAEL和NOAEL不是一成不变的 烈麟涡螅贸缭袒谩魍酸蠡俄滴利荃勤肛协淙怃礅僻痧搡适陟悬莱盆每圮惰猪铠岛旮烨媾殡文颧短倨朴拊蹩庹舷虱捉潋川橘 85 （toxic effect zone） 三、毒作用带 表示化学物质毒性和毒作用特 点的重要参数之一，分为急性毒作 用带与慢性毒作用带 岱螫犍嘿狮医汞茌纩鲇尚侧焦钰笾电瘘苁爽阋硇紧地悉鲤槭阗钢翟嵬芭豢潍 86 半数致死剂量与急性阈剂量的比值 ZacLD50/Limac 1. 急性毒作用带 （acute toxic effect zone，Zac） 笑鲞崴衩氡侗夺掾公峭贰戮旁师霈鹤删猎雀勒颠 87 2. 慢性毒作