病例讨论t大颗粒淋巴细胞白血病课件

T-T-大颗粒淋巴细胞白血病一例大颗粒淋巴细胞白血病一例 伴文献复习伴文献复习 江苏省人民医院 血液科 朱丹霞 徐卫 李建勇 病 例 男性患者，54y 主诉： 头晕伴乏力盗汗三月余 现病史：患者02年体检发现淋巴细胞比例增高（占50%-60%）， 白细胞，血红蛋白，血小板计数正常。无不适主诉。 外周血涂片：分叶核19%，成熟淋79%，成熟单2% 骨髓涂片：白细胞总数正常，淋巴比例增高，形态正常 流式检测T细胞亚群：CD4/CD8比例倒置 外院 检查 结果 门诊定期随访，淋巴细胞比例比例维持在50%65% 病 例 现病史：20082008年年1 1月月无明显诱因下出现乏力盗汗，1月20日起 出现眼睑及面部水肿，一月内体重下降十余斤。 血常规：WBC:5.6109/L, Hb:55g/L, PLT:198 109/L LY:65%,LY:65%,Ret:0.35% 入院查体： 神志清楚，精神萎，贫血貌 体温 36.8oC；呼吸 16次/分；血压 110/70 mmHg 浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛。 脉搏 120次/分，律齐；各瓣膜区未闻杂音 腹软，肝脾肋下未触及，双下肢不肿。 外周血涂片： 杆状核4%，分叶核32%，成熟淋60%，可见颗粒淋巴细胞。 骨髓涂片： 骨髓增生活跃，红系增生明显减低，中晚幼红比例减低，形态正常。 红系占0.8%，粒系占66.8%，粒红比：77：1。白细胞总数减低，淋巴 比例增高，可见颗粒淋巴细胞。 考虑：纯红再障？考虑：纯红再障？ a:LGL-CE染色阳性（阳性率50%) b：LGL-ACP染色强阳性 入院各项检查： 血生化：ALB 49.7g/L TBIL 7.6mmol/L IBIL 6mmol/L ALT 22umol/L AST 21umol/L UA 326.2umol/L Cr 96.5mmol/L BUN 6.3mmol/L 血清学指标：2-MG 3.02mg/L CRP 3.16mg/L SF 1260ug/l IgG 11.9g/L IgA 1.68 g/L IgM 0.73g/L 其他检查： Coombs试验: 直接(-) 间接 (-) EBV(-) CMV(-) 输血前八项：（-） 风湿系列检查（-) B超：肝内胆管壁钙化，肝区回声稍粗，胆囊切除，脾大 。 v 流式检查结果： R1门淋巴细胞占98.7%，表达： CD3:97.3% CD19:1.3% CD16+CD56:2% CD4:8.7% CD8:88.7% CD5:90% CD23 (-) FMC7 (-) CD20:2.8% CD22:1.9% CD38:90% CD7:75.6% CD57:36% CD16 (-) CD2:80% 淋巴细胞比例增高，其中CD3+CD8+CD57+比例明显增高 v PCR检测TCR基因重排：（+） v流式测V谱系： R1门细胞87.3% CD3+：97.8% TCRV 谱系见明显异常：TCRVb18占23.3% (正常1.0%） 诊断：诊断：T-T-大颗粒淋巴细胞白血病伴纯红再障大颗粒淋巴细胞白血病伴纯红再障 诊疗经过：诊疗经过： u 初始治疗： 08年4月起予 CsA 150mg q12hCsA 150mg q12h 观察五个月疗效不明显，Hb持续在4060g/L 间断输注红细胞支持治疗 u 改变方案：08年9月起予 MPMP方案：方案：MTX 20mg qwMTX 20mg qw，泼尼松，泼尼松 1mg/kg qd 1mg/kg qd 治疗三个月后血红蛋白逐步上升 治疗五个月，血红蛋白恢复正常 MTX目前减至2.5mg qw，随访两年血象正常，症状完全缓解 诊疗经过：诊疗经过： T-T-LGLLGL白血病白血病：概况：概况 LGLs(large granular lyphocytes)LGLs(large granular lyphocytes)占正常人外周血单个核 细胞10-15%，其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小 部分（15%）来自于CD3（+）T细胞 T-LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8CD8（+ +）T淋巴细胞 LGLLGL白血病分类白血病分类: : T T细胞细胞LGLLGL白血病：占白血病：占LGLLLGLL的的85%85% （T细胞LGL白血病中侵袭性亚型） 侵袭性NK细胞白血病 慢性NK细胞白血病(慢性NK细胞增多) LGLL病因并不清楚 自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致单一克隆 （CD8+细胞毒T细胞）极度扩张 T-LGLL常伴有数个不同的自身免疫性症状，且高表达病 毒感染及慢性抗原刺激介导的免疫反应相关基因 - 支持上述观点 LGL凋亡机制异常： FAS/FAS-L、JAK/STAT3、磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、 MAPK/ERK, 以及PDGF/RTK等通路异常。 T-T-LGLLGL白血病白血病：病因病理：病因病理 T-T-LGLLGL白血病白血病：疾病演化：疾病演化 一一般临床过程呈惰性，生存期长达般临床过程呈惰性，生存期长达1010年：年： T-LGLL约2/3患者发生： 中性粒细胞减少中性粒细胞减少：发生率达80%，反复细菌感染, 45%患者存 在严重粒缺 ( 2.0 109/L （正常 0.20.4109 /L ) LGLs外周血计数为0.5109/L者怀疑LGL白血病，外周血涂 片中检测作用不大。 流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆 造血背景中克隆性的LGLs BM浸润程度（LGL细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重 性无相关关系 BM活检免疫组化检查发现85%患者有LGLs侵袭 血液学变化血液学变化： T-LGLT-LGL白血病诊断标准：白血病诊断标准： B.特征性免疫表型表达 A.外周血T细胞LGL持续扩张 C.T细胞克隆性 D.临床表现 2530%患者循环LGL0.5*109/L TCR基因重排（-） TCR基因重排（+） TCR基因重排（+） 免疫表型 免疫表型 免疫表型 CD3（+）CD8（+） CD3（+）CD8（+） CD3（+）CD8（+） CD57（+） CD57（+） CD57（+） 无（同左） 无（同左） 有症状（一个或多个） 诊断 诊断 确诊 确诊 不太可能 可能 观察等待 即可治疗 6个月重复检查 观察等待 a.老人或器官移植后患者：可予以BM活检有一定价值 无（B症状、血细胞减少 、感染、RA、巨脾） T-LGLT-LGL白血病诊断流程白血病诊断流程 鉴别诊断： 短暂或慢性LGL增多增多症偶可见于病毒感染正常个体 或自身免疫病，隔6个月复查可进行鉴别 健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS 器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体 与侵袭性的T-LGL白血病相鉴别：侵袭性病程；常表达 NK细胞表面标记CD56；不伴有自身免疫性疾病 T-LGLT-LGL白血病与自身免疫性疾病白血病与自身免疫性疾病： T-LGLL患者4060%可表现为免疫异常，包括：RF（+）、 ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体 T-LGLL最常并发自身免疫性疾病： 类风湿关节炎 FELTY综合征 -2533%患者 -类风关、中性粒细胞减少、巨脾（类似T细胞 LGLL伴类风关） 二者均有HLA-DR4单倍体高表达-二者可能为同 一疾病不同临床症侯 LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病 v T-LGLL伴发其他自身免疫性疾病： SLE 、桥本甲状腺炎、干燥综合征 、Sjogren综合征 T-LGL白血病与骨髓衰竭综合征： 免疫介导骨髓衰竭综合征包括AA，PNH，MDS和LGLs 白血病，以全血细胞减少为特征，也可以表现为一系或二 系血细胞减少。 AA，PNH和MDS可以同时或先后出现，患者体内大都 可以检测到寡克隆扩增的CTL细胞，一些患者为LGLs样扩 增或与LGL白血病同时存在。 免疫抑制剂ATG或环孢素治疗有效，表明有它们共同的 发病机制：抗原驱动CTL介导的细胞毒性免疫反应导致造 血干细胞或祖细胞破坏是骨髓衰竭共同的发病机制 治疗流程 临床症状（出现于60%70%的患者）：反复感染、 类风关、严重B症状、异常血液学参数：（ ANC0.5109/L Hb100g/L、PLT50109/L） 临床试验 有无 II期：MTX 10mg/m2 qw 连续4月 ；泼尼松 1mg/kg30d渐减量II期 ：CsA 510 mg/kg qd MTX 10 mg/ m2 qw或 CTX 50100 mg qd CsA 510 mg/kg qd 4个月后判断疗效 有反应，继续治疗 无反应: 1 更改方案 2 CD2单抗(Siplizumab) 3 含嘌呤类似物方案（FND ） 4 抗CD52Ab 治疗指征治疗指征 推荐方案 方案方案1 MP1 MP方案方案：MTX 10 mg/m2 qw Pred 1 mg/kg qd 连续30d 方案方案