不同基因突变对男性hh患者

不同基因突变对变对 男性HH患者 生精疗疗效的影响 Idiopathic Hypogonadotropic Hypogonadism IHH 特发发性低促性腺激素性性腺功能减退症 GnRH神经经元 GnRH - FSH+LH - T 50-60% IHH + 嗅觉丧觉丧 失=卡尔曼综综合征 Company Logo 原理和方法 区别：脉冲式？ 负反馈？ 浓度差异 ？ 精子质量 ？ 适合人群： p HH p 垂体前叶功能减退 p 生育要求（心理和生理 ） HCG HMG 男性HH患者的生精治疗 两例男性HH患者的生精治疗差异 21y，IHH LH 0.2/ FSH 0.7/ T 26ng/dl 睾丸2/2ml HCG 3000U biw *4m T 468ng/dl HCG+HMG9m: 12.5百万/ml 睾丸10ml HCG+HMG14m: 爱爱人妊娠 24y，卡尔曼综综合征 LH 0 / FSH 0.9 / 38ng/dl 睾丸1/1ml HCG 3000u biw *6m T 286ng/dl HCG+HMG24m： 无精子 睾丸5ml HCG+HMG36m: 无精子 生精治疗效果差异的原因？ 文献提示 内源性促性腺激素水平 初始睾丸体积 隐睾 既往HCG治疗历史 治疗后睾丸体积 治疗后睾酮水平 致病基因 IHH相关的基因 约20个基因 WDR11 DAX1 Leptin/Leptin R GNRHR/GNRH1 FSHB LHB PCSK1 TACR3/TAC3 KISS1R KAL1（anosmin-1） FGFR1/FGF8 PROKR2/ PROK2 CHD7 20% 80% 约约三分之一患者可 以找到基因突变变 IHH相关的基因 男性IHH 259例（检测19个基因） 明确基因突变89例 34.4% 已经报导 碱基插入或者缺失 剪切位点 蛋白质构象改变 无基因突变患者68例 无任何碱基改变 不同基因突变导致 IHH （n=89） 四个主要致病基因 -KAL1 第一个发现的IHH致病基因 X-联锁隐性遗传,定位于Xp22.3 含有14个外显子,编码由680个氨基酸 组成的嗅蛋白1（anosmin-1） 四个主要致病基因 -FGFR1 FGFR1基因突变 常染色体显性遗传方式 包含18个外显子, 编码822个氨基酸 膜受体蛋白, 即FGFR1蛋白 酪氨酸激酶超家族成员 四个主要致病基因 -CHD7 CHD7基因(chromodomain helicase DNA-binding protein CHARGE综合征 常染色体显性遗传疾病 C （colobomata） 为虹膜、脉络膜或视网膜缺损 H（heart anomalies）为心脏畸形 A（choanal atresia）为后鼻孔闭锁 R（retardation）为生长和发育迟缓 G（genital anomalies）为男性生殖器官异常 E（ear anomalies）为耳畸形和耳聋 CHARGE 综合征与KS有两个重要的临床特征相重叠, 即嗅觉功能减退和性腺功能 低下。 CHD7基因位于8q12.1,包含38个外显子, 基因全长188 kb。编码由2997个氨基酸组 成 四个主要致病基因 -PROKR2 2006, Prokr2双等位基因敲除的小鼠表现出 下丘脑GnRH神经元缺陷引起的HH，并同 时伴有嗅球的不发育或发育不良 PROKR2基因定位于20p13， 编码一种由384个氨基酸残基组成的，含7 跨膜结构域的G蛋白偶联受体。 PROKR2错义突变,杂合状态 生精治疗的效果 精子生成：有/没有 精子数量？ 初始睾丸体积？ 治疗后睾丸体积？ 爱人妊娠？ 隐睾？ 性腺功能逆转？ 不同基因突变对变对 生 精治疗疗效果的影响 生精治疗的效果 -生精指数 分数越高，越易产生精子 生精指数评评分内容 0分 隐睾；或HCG治疗后睾酮不升高 1分 初诊睾丸体积0.5-2ml； 或HCG后睾酮水平升高； 或生精治疗后少量精子产生，精子密度1.5百万/ml 2分 初始睾丸体积3ml； 或生精治疗后睾丸体积9ml； 或精子密度1.5百万/ml； 或爱人自然妊娠 3分 性腺轴功能发生逆转 不同基因突变导 致IHH：-初始睾丸体积 CHD7:FGFR1 P=0.001 KAL1:FGFR1 P=0.023 PROKR2:FGFR2 P=0.045 不同基因突变导 致IHH -生精指数差异 不同基因突变导 致IHH -生精指数差异 FGFR1突变致IHH，精子生成最困难 无突变的nIHH，最易产生精子 可能机制 Dev Genes Evol 2007, 217:169-175 Biol Chem 2009, 284:29905-29920 可能机制 FGFR1突变的IHH患者，因嗅球和嗅束发育障碍，导致GnRH神经元不能迁徙到下丘 脑部位，造成严重的下丘脑GnRH神经元功能缺陷 FGFR1突变，可能导致更加严重的睾丸功能缺陷 病理学研究发现，kallmann综合征患者的睾丸，在病理学上存在很大差异。有的 睾丸内存在精原细胞，而有的则缺乏精原细胞 本研究20例FGFR1突变患者，有9例为隐睾（其中2例在HCG治疗后无睾酮水平升高 ）。长期位于盆腔内或腹股沟的隐睾组织，可能进一步损伤睾丸功能，导致生精 指数下降。有1例伴有牙齿发育差的患者，盆腔和腹股沟超声均未能发现睾丸， HCG治疗后也无睾酮水平升高，提示患者的睾丸可能在胚胎发育过程中逐渐消 失。这也提示FGFR1在睾丸生长发育过程中可能发挥重要作用。 （4）有直接研究证据显示，隐睾组织中FGFR1及其相关的转录因子SOS1, RAF1的 表达都明显下降，提示睾丸内FGFR1表达下降可能是导致隐睾形成、睾丸对HCG反 应减弱的一个重要原因。 综上所述，因在下丘脑和睾丸都存在可能的功能异常，