第四章线粒体遗传病ppt课件

第一节 线粒体DNA的结构与遗传特征 第二节 线粒体基因突变与线粒体基因病 （mitochondrial diseases） 线粒体DNA 1、线粒体为真核细胞的能量代谢中心 2、1963年Nass发现线粒体中存在mtDNA 3、线粒体遗传属母系遗传 4、1987年，Wallace提出线粒体DNA突变可引 起人类的疾病 5、目前已发现人类100余种疾病与线粒体DNA 突变有关 线粒体遗传病是由于mtDNA的突变所导致 线粒体疾病。 线粒体(mitochondria)的研究史 I 1 2 II 1 2 3 4 5 6 III 1 2 3 4 5 6 7 Leber遗传性视神经病（leber hereditary optic neuropathy v有许多人类疾病的发生与线粒体功能缺陷 相关，如线粒体肌病和脑肌病、线粒体眼病 ，老年性痴呆、帕金森病、型糖尿病、心 肌病及衰老等，有人统称为线粒体疾病。 复习思考题： 1、线粒体DNA的结构特征如何？ 2、简述线粒体遗传的特点。 3、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？ 4、常见的线粒体遗传病有哪几种？它们有什么共同特征？ 5、何谓多基因遗传方式？ 6、何谓多基因病？与单基因遗传病比较，它具有哪些特点？ 7、微效基因的累加效应使患多基因遗传病的家庭中会出现哪 些不同的表现？ 8、一位临医生如何估计多基因病的再发风险？ 9、遗传度估计有哪两种方法？熟悉其估计过程。 10、名词解释：杂质性、阈值效应、母系遗传、遗传瓶颈、 遗 传率、发病阈值。患病一致率 第一节 线粒体DNA的 结构特点与遗传特征 一、线粒体DNA的 结构特点 二、线粒体DNA的 遗传特性 (一)mtDNA的复制 具有半自主性 (二) mtDNA遗传密码 与通用密码不同 (三) mtDNA为母系遗传（ maternal inheritance ） 特点：母亲将她的mtDNA传给 所有的儿女，但只有女儿能将其 mtDNA传递给下一代。 即卵母细胞的遗传瓶颈：卵母细胞约10万个线粒体，卵 子形成时只有10100个线粒体， 胚胎细胞早期分裂线粒体繁殖达1万个。 这种线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称 为遗传瓶颈。 如果遗传瓶颈保留下来的一个或几个线粒体碰巧带 有致病基因就引起线粒体遗传病。一些胚胎干细胞很可 能接受大量的携带突变基因的线粒体。 (四) mtDNA在细胞分裂复制分离 过程中存在遗传瓶颈(genetic bottleneck)。 杂质性细胞被认为是以一种随机的方式，将突变的 mtDNA以不同比例传递给子细胞。 线粒体的复制分离 Replicative segregation “纯质性”（homoplasmy “杂质性”heteroplasmy 指一个细胞或组织中所 有线粒体具有相同的线 粒体基因组，全是野生 型或者全是突变型。 表示一个细胞或组织既含有突变 型，又含有野生型线粒体基因组 mtDNA突变型+ mtDNA野生型 问题：什么叫线粒体遗 传属母系遗传？ 阈值效应 threshold effect 当突变的mtDNA达到一定的比例时， 才有受损的表型出现。称为阈值效应。 线粒体病表型表达的阈值，明显依赖 于特定细胞或组织对能量的需求情况。脑 、骨骼肌、心脏、肝脏对能量的需求依次 降低。 线粒体病有累加效应因此线粒体病 有随着年龄的增加病情会越来越严重 的特征。 问题：什么叫阈值效应？ （六）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高1020倍 。但因为都是中性和中度有害的mtDNA 的突变，有害的突变会通过选择(例如遗 传瓶颈) 而消除，故线粒体遗传病并不 常见。 线粒体遗传病的特点： 2、杂质性细胞中mtDNA在细胞的复制和分离过程使子 细胞的基因型有：纯合的突变体mtDNA、纯合的正常 mtDNA、突变体和正常的mtDNA的杂合体。 3、线粒体病发病有一阈值，只有当异常的 mtDNA超过阈值时才发病。女性携带者可通过 mtDNA突变体向下代传递。 1、母系遗传，母亲将她的mtDNA传给儿和女， 但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 线粒体的代谢障碍，则不能产生足够的能量而导 致细胞功能衰退，出现一系列临床症候。人群患病 率约为1/8,500 线粒体基因突变 表现的临床特征： 线粒体突变导致的疾病主要 累及中枢和外周神经系统， 肌病和脑病症状。与贫血和 糖尿病等疾病也相关。 问题：线粒体疾病主要受累的器官是哪些 （一）碱基突变 1、错义突变：称氨基酸替换突 变。 Leber遗传性视神经萎缩. 2、蛋白质生物合成基因突变： 为tRNA基因突变， 例如，肌阵挛性癫痫 （ MERRF综合征）等 （二）缺失、插入突变： 例如，眼肌病，如KSS综 合征（无家族史、散发） （三）mtDNA拷贝数目突变： mtDNA拷贝数目低 于正常。例如致死 性婴儿呼吸障碍等 mtDNA点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型 mt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS/PEO/耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR) PEO mt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS mt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病 mt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病/肌病 nmt-4269 tRNAIle 心肌病 mt-5730 tRNAAsn 肌病(PEO) nmt-8344 tRNALys MERRF mt-8356 tRNALys MERRF/MELAS mt-15990 tRNAPro 肌病 mt-8993 A6 NARP/LEIGH mt-11778 ND4 LHON m mt-4160 ND1 LHON mt-3460 ND1 LHON mt-7444 COX1 LHON mt-14484 ND6 LHON mt-15257 Cyt6 LHON 二、常见线粒体基因病 （一）Leber遗传性视神经病（MIM535000） （二）MERRF综合征（MIM545000） （三）MELAS综合征（MIM540000） ） （四） KSS综合征（MIM530000） （五）非胰岛素依赖性糖尿病 （六）线粒体心肌病 （七）线粒体基因突变与衰老 （一）Leber遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON） 本病1971年由Leber首先报告主要症状为视神 经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。患者多 在1820岁发病，视神经与视网膜神经元退化 ，导致失明。 遗传方式：多数是纯质性的母系遗传病，如是杂 质性的个体细胞中突变mtDNA超过96时发病 ，少于80时男性病人症状不明显。受累器官 主要有中枢神经系统。 主要影响线粒体氧化磷酸化水平和产生ATP的能 力。通过引物PCR扩增后再酶切可诊断。 男性发病率为女性5倍，差异的原因还不清楚。 11778 GA 临床表现：为双侧视 神经严重萎缩引起的 急性或亚急性双侧中 央视力丧失，可伴有 神经、心血管、骨骼 肌等系统异常，如头 痛、癫痫及心律失常 等。 9个线粒体基因突变与该病有关，突变种类达约 18种。主要突变类型： MTND4*LHON11778A(50%-70%) MTND1*LHON3460A MTND6*LHON14484C (ND: 呼吸链复合物) 遗传学（病因） 1988年Wallace等经LHON 的家系研究，首先发现该病 是由于mtDNA第11778核苷酸 位点突变，并造成呼吸链上 还原型辅酶(NADH)脱氢酶 第四个亚单位(ND4)基因编码 的第340位G突变为A，氨基 酸由精氨酸变为组氨酸。 一个LHON的典型系谱 （二）MERRF综合征（MIM545000） 此病又称为肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病（MERRF） 2、临床症状：扩张性心肌病，阵挛性癫痫，共济 失调，轻度痴呆，耳聋，脊髓退化。 病理检验：大量团块状线粒体聚集于肌细胞 中（染复合物II的特异性染料染成红色，称破碎红 纤维）。大脑卵圆核与齿状核有神经元的缺失。 是线粒体脑肌病的一种。还可用CT检出。 1、遗传方式： 为罕见的杂质性母系遗传病。细胞 中突变mtDNA超过90时发病。 破碎红纤维,在大脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有 大量形态异常的线粒体聚集。 被Gomori trichrome 染料，染成红色的大脑 细胞。 问题：线粒体疾病主要 受累的器官是哪些？ 8344 bp8344 bp 3、病因：是线粒体基因 组的tRNA Lys （赖氨酸）基 因点突变的结果（A8344G） 即第8344位AG突变 。线 粒体蛋白质合成受阻。主要 影响线粒体氧化磷酸化水平 。 正式名称为MTTK *MERRF8344G。 线粒体突变 tRNA基因 赖氨酸 MT T K *MERRF8344GMT T K * MERRF 8344 G 疾病缩写词 突变的位点 该位点突 变基因 8344表示在mtDNA基因8344位置的（A 突变为G） 碱基替换的命名 神经和肌细胞中90%线粒体存在这种突变，将出 现典型症状，突变比例较少症状也变轻。 （三）MELAS综合征（MIM 54000） 1、遗传方式： 为最常见的母系遗传线粒体疾病。 2、临床特点： 身材矮小,40岁前出现乳酸中毒阵发性呕 吐,复发性休克、在肌组织中mtDNA突变 达到90%这些肌病、共济失调、肌阵挛、 痴呆和耳聋等症状会增加。 4、病因： mtDNA碱基突变发生在两个亮氨酸tRNA Leu（UUR ）基因中的一个上，A3243G突变是杂质性的达到 40%50%就发病，突变超过80%时病情严重。 突变干扰了tRNA的合成,异常的线粒体不能代谢丙酮 酸,生成大量的乳酸,在血液和体液中累积。 又称线粒体脑病伴乳酸性酸中毒及中风样发作综 合征是线粒体脑肌病的一种（MELAS） 3、正式名称MTTL1 *MELAS3243G是杂质性的 病理检验：破碎红纤维,在大脑和肌肉的 小动脉和毛细血管管壁中有大量 形态异常的线粒体聚集。还可用CT检出。 线粒体肿胀(基 质型)变空泡( 心肌缺氧) 线粒体内晶形包含体( 进行性肌营养不良). MELAS综合征的mtDNA点突变引起的疾病 突 变 相 关 基 因 表 型 mt-3243 tRNALeu(UUR) 糖尿病、耳聋 mt-3256 tRNALeu(UUR) MERRF/MELAS mt-3250、3251、 3302、3303 tRNALeu(UUR) 肌病 mt-3260 、3303 tRNALeu(UUR) 心肌病/肌病 （四） KSS（Kearns-Sayre Syadrome）病 KSS病又称为慢性进行性眼外肌麻痹 2、临床特征：进行性外眼肌麻痹和视网膜色素变性以 及心肌电传导异常，共济失调，耳聋、 痴呆和糖尿病。 3、病因： 1/3的KSS疾病与4977bp缺失有关，断裂点在ATP8 和ND5基因内或tRNA基因缺失。线粒体DNA大片 段缺失和复制。使能量产生急剧下降或者影响呼 吸链中蛋白质复合物的组装。 1、遗传方式：多数病例是散发的 从成年期开始的非胰岛素依赖性糖尿病现 已发现与8个基因有关其中与线粒体DNA 突变有关。 （五）非胰岛素依赖性糖尿病 1、临床特征： 2、病因： 从成年期开始的非胰岛素依赖 性糖尿病现已发现与8个基因有 关，其中与线粒体DNA的tRNA基 因3234A G点突变是糖尿病 的致病基因. 患病率达82%。 母系遗传的糖尿病另外还有长 达10432bp 的DNA片段缺失造成 严重的的线粒体蛋白质合成缺 陷。导致机体多个器官损害。 （六）线粒体心肌病 (mitochondrial cardiomyopathy) 1、临床特征： 有严重的心力衰竭，活动性呼吸困难、 心动过速、全身肌无力、全身水肿、以 及心脏、肝脏增大等症状。 2、遗传方式： 常见的母系遗传线粒体疾病 3、病因： 患者的心肌mtDNA均有mtDNA 7436bp缺失。含有8个编码基因。缺 失位于863716037位。造成氧化 磷酸化障碍生成ATP减少。 （七）线粒体基因突变与衰老 （aging） 在老年人组织器官中已发现10多种mtDNA 缺失突变，其中4977bp缺失最为常见。 从死于各种疾病的患者心肌发现， mtDNA7438缺失突变风险随年龄的增长而提高 ，说明人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关 。 由始可见mtDNA异常所导致的疾病也可以 是后天获得并随着年龄的增长而显现和加重。 小结 1、线粒体疾病主要受累的器官是哪些？ 2、简述线粒体遗传的特点。 3、常见的线粒体遗传病有哪几种？ 它们有什么共同特征？ 4、名词解释：纯质性、杂质性、阈值效应 、 母系遗传、遗传瓶颈、发病阈值。 三、核DNA编码的线粒体疾病 导肽或称靶系列：每一个核DNA编码的 线粒体蛋白在其N-末端通常有一个2080 个氨基酸组成的序列，称为导肽 导肽的功能：导肽通过与线粒体外膜受 体结合后进入线粒体内，行使许多功能 ，包括转运分子、代谢底物、产生ATP 、调节对铁的摄入、控制线粒体DNA复 制、维持线粒体DNA结构的完整性等等 （四）神经病伴运动性共济失调和视网 膜色素变性(NARP) 1、病因：ATP6基因 8993位置发生突变 2、临床特征：为一种罕见的异质性线粒 体病，发育迟缓、肌无力、痴呆、抽搐 ，视网膜色素变性和感觉功能衰退为特 点 核基因突变引起线粒体疾病的 类型 （一）线粒体蛋白输入缺陷 病例一：丙酮酸脱羧酶转入障碍 1、病因：由于基因突变，使核蛋白转入 线粒体基质出现障碍，丙酮酸脱氢酶复 合体（PDHC）的活性降低而致病 2、临床表现：患者眼部异常，中枢神经 系统退变 3、遗传方式：XR（致死性） 病例二：鸟氨酸氨基转移酶（ OAT）活性缺陷 （二）底物运输缺陷 病例一 ：脂酰肉碱转移酶（CACT蛋白） 缺陷 1、病因：由于编码线粒体脂肪酸氧化酶- CACT酶的基因突变，使心肌和骨骼肌细胞中 的CACT酶发生缺陷，导致长链脂肪酸不能通 过线粒体内膜，就会多种系统异常 2、临床特征：肝脏、心肌和骨骼肌异常，使 婴儿出生后数日或数月内死亡。 （三）底物利用缺陷 病例一 ：肉碱棕榈酰转移酶（ CPR）缺陷 1、病因：由于位于染色体1p32上编码肉碱棕 榈酰转移酶的CPT基因突变，使线粒体内膜 上CPT催化的长链脂肪酸氧化过程出现异常 2、临床特征：剧烈运动或饥饿后肌肉疼痛无 力，幼儿期发作型病情严重通常是致死的，可 累及肝脏、心肌和骨骼肌 病例二：参与脂肪酸氧化的多 酶复合体（TP）缺陷 1、病因：位于2p23的HADHA和 HADHB基因突变导致TP复合体功能丧 失 2、临床特征：突发的幼儿期死亡，包括 昏迷、低血糖、肝功能衰竭、骨骼肌变 性和心肌病 （四）链霉素耳毒性耳聋（ streptomycin ototoxicity）（MIM 580000） 链霉素导致的听力丧失有家族性倾向， 与中等剂量的抗生素相关称之。 机理： 氨基糖苷耳毒性耳聋的致病机理：为氨基糖苷干 扰了耳蜗内毛细胞线粒体ATP的产生。发病的分 子基础：12SrRNA基因核苷酸1555 A G突变， 是氨基糖苷耳毒性耳聋的分子基础。 病例三：延胡索酸水合酶（FH ）缺陷 1、病因：F H基因突变使F H缺陷，导致 线粒体脑肌病 2、临床特征：脑肌病导致幼儿死亡 3、遗传方式：AR 4、基因定位：1q42.1 （四）铁运输缺陷 病例一：Friedreich共济失调(FRDA) 病因：是由三核苷酸重复增多导致铁运输缺陷 所引起的致死性疾病 临床表现：进行性肢体活动障碍，轻度失明、 耳聋、糖尿病、肥厚性心肌病可致死（成人前 发病） 遗传方式：AR FRDA基因产物FRDA蛋白存在于线粒体内膜 与基质中 （五）电子传递链缺陷 病例一 ：复合体活性缺陷 1、病因：编码复合体蛋白的一个单位 （AQPQ）的NDUFS4基因突变 2、临床表现：患儿严重呕吐、肌张力减 退、死于心衰和呼吸衰竭。 病例二：遗传性