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正常甲状腺病态综合征正常甲状腺病态综合征 定定 义义 正常甲状腺病态综合征正常甲状腺病态综合征(euthyroid sick (euthyroid sick syndrome, ESS)syndrome, ESS) 又称非甲状腺疾病综合征又称非甲状腺疾病综合征(nonthyroidal (nonthyroidal illness syndrome,NTIS),illness syndrome,NTIS), 是指由于是指由于非甲状腺非甲状腺的全身性疾病、手术和的全身性疾病、手术和 禁食引起的禁食引起的甲状腺功能检查的甲状腺功能检查的异常异常。 19631963年年OppenheimerOppenheimer等首先报道了非甲状腺疾等首先报道了非甲状腺疾 病病人的甲状腺功能病病人的甲状腺功能, 10, 10年后年后ReichlinReichlin和和ProtnayProtnay 等发现一些有严重的危及生命的疾病的非甲状腺疾等发现一些有严重的危及生命的疾病的非甲状腺疾 病病人病病人, ,实验室检查表现血清三碘甲状腺原氨酸实验室检查表现血清三碘甲状腺原氨酸( ( triio-dothyronine, triio-dothyronine, T3)T3)减少减少, ,反三碘甲状腺原氨反三碘甲状腺原氨 酸酸( reverse trii-odothyronine, ( reverse trii-odothyronine, rT3)rT3)增加增加, ,甲状甲状 腺素腺素( thyroxine, ( thyroxine, T4)T4)无变化无变化, ,促甲状腺激素促甲状腺激素 (thyroid stimulating hormone, (thyroid stimulating hormone, TSH)TSH)正常或减低正常或减低 。 文献报道文献报道, ,约约70%70%的住院病人的住院病人 尤其是外科危重病人存在尤其是外科危重病人存在ESS,ESS,认认 识这些综合征及其所伴随的甲状识这些综合征及其所伴随的甲状 腺功能检查上的变化腺功能检查上的变化, ,对于对于防止误防止误 诊、错治诊、错治非常有必要。非常有必要。 发病机制发病机制 有关有关ESSESS的发病机制的发病机制, ,不同的学者有不不同的学者有不 同的观点同的观点, ,主要有以下几种学说：主要有以下几种学说： 甲状腺功能检查甲状腺功能检查 (1)(1)血清甲状腺激素血清甲状腺激素( () )：包括甲状腺素：包括甲状腺素( (4)4)、三碘、三碘 甲状腺原氨酸甲状腺原氨酸( (3)3)、反、反3(3(3)3)、促甲状腺激素、促甲状腺激素( ( ) )。其中。其中4 4有总有总4(4(4)4)及游离及游离4(4(4)4)、 3 3有总有总3(3(3)3)及游离及游离3(3(3)3)之分之分; ; (2)(2)甲状腺激素结合球蛋白甲状腺激素结合球蛋白( () )测定测定; ; (3)(3)血清促甲状腺激素的测定血清促甲状腺激素的测定( ();); (4)(4)有关的功能检查包括促甲状腺素释放激素有关的功能检查包括促甲状腺素释放激素( () ) 兴奋试验及甲状腺碘兴奋试验及甲状腺碘131(131(或或131)131)摄取率测定摄取率测定; ; 甲状腺激素甲状腺激素： 生成生成：无机碘（：无机碘（150ug300ug150ug300ug食物食物 ）甲状腺聚碘甲状腺聚碘碘化硌氨酸碘化硌氨酸I I 甲状腺激素在体内的分布甲状腺激素在体内的分布 甲状腺激素的调控甲状腺激素的调控 3131 下丘脑下丘脑- -垂体垂体- -甲状腺轴功能的改甲状腺轴功能的改 变变 临床观察表明临床观察表明: ESS: ESS病人的血浆病人的血浆TSHTSH 浓度大多处于正常范围浓度大多处于正常范围, ,大多数学者认为大多数学者认为 这主要是由于疾病状态下这主要是由于疾病状态下垂体对外周血垂体对外周血 T3T3、T4T4的反应能力下降所致。的反应能力下降所致。 HermusHermus等等(1992(1992年年) )在在ESSESS大鼠模型的大鼠模型的 研究中发现研究中发现垂体对促甲状腺激素释放激垂体对促甲状腺激素释放激 素素( thyrotropin releasing hormone, ( thyrotropin releasing hormone, TRH)TRH)的反应能力明显受抑的反应能力明显受抑。 Sumita (1994 Sumita (1994年年) )在多器官功能衰竭在多器官功能衰竭 的病人中亦证实了上述观点。的病人中亦证实了上述观点。 故而故而, ,目前大多数学者认为目前大多数学者认为ESSESS实际实际 上存在下丘脑上存在下丘脑- -垂体垂体- -甲状腺轴功能的改甲状腺轴功能的改 变。变。 3232 甲状腺激素外周代谢障碍甲状腺激素外周代谢障碍 在在ESSESS病人的甲状腺外周组织中病人的甲状腺外周组织中, , T4T4 向向T3T3的转化下降的转化下降, ,这与这与55脱碘酶的活性脱碘酶的活性 和浓度下降有关。和浓度下降有关。SantiniSantini等等(1992(1992年年) )已已 证实大鼠证实大鼠ESSESS模型中肝脏模型中肝脏55脱碘酶含量脱碘酶含量 明显下降。此外明显下降。此外, ,组织对组织对T4T4的摄取减少的摄取减少, , 也是也是T3T3生成减少的原因。生成减少的原因。ESSESS患者患者T4T4向向T3T3 转变减少转变减少, ,但游离但游离T4T4不增高。不增高。 在严重感染、创伤、大手术以及多在严重感染、创伤、大手术以及多 种外科危重症情况下种外科危重症情况下, ,组织中的组织中的55脱碘脱碘 酶活性受抑制或含量下降酶活性受抑制或含量下降, ,从而导致外周从而导致外周 组织中组织中T3T3生成减少生成减少, ,致使血清致使血清T3T3浓度下降浓度下降 。 T4T4的内环脱碘酶被激活的内环脱碘酶被激活, T4, T4转换为转换为 rT3rT3增加增加, ,同时同时55脱碘酶活性受抑制或含脱碘酶活性受抑制或含 量下降使量下降使rT3rT3代谢分解亦减少代谢分解亦减少, ,故而血清故而血清 中中rT3rT3浓度升高。浓度升高。T4T4转变为转变为T3T3虽然受到抑虽然受到抑 制制, ,但其余途径的代偿可以使但其余途径的代偿可以使T4T4浓度保持浓度保持 正常或稍下降。正常或稍下降。 3333 甲状腺激素结合球蛋白的改变甲状腺激素结合球蛋白的改变 甲状腺素结合球蛋白甲状腺素结合球蛋白(thyroxine (thyroxine binding globulin, TBG)binding globulin, TBG)发生改变是发生改变是 ESSESS甲状腺激素水平变化的原因之一。甲状腺激素水平变化的原因之一。 血浆白蛋白能与多种化合物结合血浆白蛋白能与多种化合物结合, ,其中包其中包 括脂肪酸括脂肪酸, ,后者能替代甲状腺激素而与后者能替代甲状腺激素而与 TBGTBG结合。结合。 ESSESS时由于病人血浆白蛋白降低时由于病人血浆白蛋白降低, ,故脂肪故脂肪 酸对酸对T4T4的竞争力增加。甲状腺激素在血浆中的竞争力增加。甲状腺激素在血浆中 以游离的和与蛋白结合的两种形式存在以游离的和与蛋白结合的两种形式存在, ,只有只有 游离的甲状腺激素才能进入细胞游离的甲状腺激素才能进入细胞, ,发挥作用。发挥作用。 甲状腺功能正常人甲状腺功能正常人, ,其总的甲状腺激素水其总的甲状腺激素水 平取决于甲状腺激素结合蛋白平取决于甲状腺激素结合蛋白, ,包括包括TBGTBG、甲、甲 状腺转运蛋白和白蛋白的数量及亲合力状腺转运蛋白和白蛋白的数量及亲合力, ,目前目前 认为认为TBGTBG是其中最主要的成分。是其中最主要的成分。 在肾病综合征、营养不良、肝衰竭在肾病综合征、营养不良、肝衰竭 、雄激素或药理剂量的激素治疗时、雄激素或药理剂量的激素治疗时, TBG, TBG 下降下降, ,而在妊娠、超生理剂量的雌激素治而在妊娠、超生理剂量的雌激素治 疗疗, ,包括口服避孕药、一些肝硬化和急性包括口服避孕药、一些肝硬化和急性 肝炎病人、服用氯贝丁酯肝炎病人、服用氯贝丁酯( (安妥明安妥明) )后后, , TBGTBG增加增加。因此肾病综合征、低蛋白血症。因此肾病综合征、低蛋白血症 患者可患者可出现低出现低T3T3、T4T4综合征综合征。 孕妇孕妇可出现可出现高高T3T3、T4T4综合征综合征。肝炎肝炎 患者一方面存在患者一方面存在TBGTBG增加增加, ,另一方面存在另一方面存在I I 型脱碘酶型脱碘酶( type 1 deiodinase)( type 1 deiodinase)的抑制的抑制, , 结果可以出现结果可以出现高高T4T4综合征综合征。 3434 细胞因子的作用 细胞因子的作用 Lee Lee等的研究认为等的研究认为, ESS, ESS患者的细胞分裂患者的细胞分裂 产物会增加。产物会增加。PangPang等等(1990(1990年年) )在研究重组肿在研究重组肿 瘤坏死因子瘤坏死因子对下丘脑对下丘脑- -垂体垂体- -甲状腺轴的影甲状腺轴的影 响发现响发现, ,其可以降低下丘脑促甲状腺激素释放其可以降低下丘脑促甲状腺激素释放 激素信使核糖核酸的含量激素信使核糖核酸的含量, ,抑制抑制TSHTSH的生物活的生物活 性性, ,降低甲状腺对降低甲状腺对TSHTSH的反应性的反应性, ,当给人或实验当给人或实验 动物使用前炎症细胞因子动物使用前炎症细胞因子, ,如如肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 、白介素、干扰素、白介素、干扰素后后, ,甲状腺功能所发生的甲状腺功能所发生的 变化和变化和ESSESS相似。相似。 但与此同时但与此同时, ,人和动物也会出现严重人和动物也会出现严重 的全身反应的全身反应, ,所以所以, ,甲状腺功能的改变是甲状腺功能的改变是 属于细胞因子引起的全身反应属于细胞因子引起的全身反应, ,抑或是由抑或是由 细胞因子直接引起细胞因子直接引起, ,尚难以确定。尚难以确定。 3535 三碘甲状腺原氨酸受体的调节作用三碘甲状腺原氨酸受体的调节作用 W illiams W illiams等等(1989(1989年年) )通过对通过对ESSESS病人外病人外 周血单核细胞以及肝组织中周血单核细胞以及肝组织中T3T3受体信使核糖受体信使核糖 核酸量的测定证实核酸量的测定证实, ESS, ESS时组织中时组织中T3T3受体表达受体表达 水平的升高水平的升高是维持甲状腺功能正常的关键原是维持甲状腺功能正常的关键原 因因, ,并认为并认为T3T3主要是通过主要是通过T3T3受体而发挥其组织受体而发挥其组织 效应的。效应的。 3636 血浆硒浓度下降血浆硒浓度下降 有学者观察到有学者观察到ESSESS患者血浆硒浓度下患者血浆硒浓度下 降明显降明显, ,认为其发生与危重病人的分解代认为其发生与危重病人的分解代 谢过度有关。谢过度有关。 4 4 临床表现及意义 临床表现及意义 在在ESSESS中中低低T3T3综合征综合征较常见。占住院较常见。占住院 人的人的25% 50%25% 50%。 低低T3T3综合征的特点是血清综合征的特点是血清T3T3水平降水平降 低低, ,而甲状腺本身功能正常。一般认为该而甲状腺本身功能正常。一般认为该 征是各种疾病状态下出现的一种征是各种疾病状态下出现的一种自我保自我保 护机制护机制, ,在甲状腺激素中血清在甲状腺激素中血清T3T3主要参与主要参与 机体的分解代谢机体的分解代谢, ,所以血清所以血清T3T3水平的降低水平的降低 , ,对于保护机体减少消耗是非常重要的。对于保护机体减少消耗是非常重要的。 动态检测表明动态检测表明, ESS, ESS时血清时血清T3T3、T4T4水水 平可随原发病的恶化而更趋向低下平可随原发病的恶化而更趋向低下, ,随其随其 缓解而回升。在慢性心力衰竭患者缓解而回升。在慢性心力衰竭患者, ,游离游离 T3( free triiodothyronine, FT3)T3( free triiodothyronine, FT3)下降下降 常是常是病情严重的标志之一病情严重的标志之一。 低低T3T3综合征见于慢性肝病综合征见于慢性肝病, ,急性或慢急性或慢 性感染性感染, ,肾脏、心脏和肺脏疾病肾脏、心脏和肺脏疾病, ,肿瘤、肿瘤、 外科手术后外科手术后; ;也见于大剂量激素治疗、新也见于大剂量激素治疗、新 生儿和一些消耗性疾病生儿和一些消耗性疾病, ,如未控制的糖尿如未控制的糖尿 病、饥饿病人病、饥饿病人, ,及进食中热卡少等及进食中热卡少等 , , 对健康志愿者空腹饥饿状态进行观对健康志愿者空腹饥饿状态进行观 察发现察发现, ,在禁食在禁食2 2日内日内, , 机体处于负氮平机体处于负氮平 衡衡, ,糖原异生作用使机体蛋白质分解成为糖原异生作用使机体蛋白质分解成为 葡萄糖葡萄糖, 36, 36小时后血清小时后血清T3T3逐渐下降逐渐下降, ,尿氮尿氮 排泌也相应减少到最低。如果人为给被排泌也相应减少到最低。如果人为给被 观察者服观察者服T3T3达到饥饿前健康水平达到饥饿前健康水平, 2, 2日后日后 尿氮排泌并不减少尿氮排泌并不减少, ,反而相应增加反而相应增加, ,这间这间 接表明接表明, T3, T3下降是机体在恶劣情况下下降是机体在恶劣情况下, ,改改 变氮平衡的一种保护性变化变氮平衡的一种保护性变化。 低氧血症低氧血症也可引起低也可引起低T3T3综合征综合征, ,严重呼吸严重呼吸 道疾病患者出现低氧血症时伴发低道疾病患者出现低氧血症时伴发低T3T3综合征综合征, , 其主要因素有其主要因素有:缺氧刺激下丘脑缺氧刺激下丘脑- -垂体垂体- -肾上肾上 腺皮质系统腺皮质系统, ,皮质醇合成和释放增加皮质醇合成和释放增加, ,皮质醇皮质醇 抑制抑制TSHTSH释放释放, ,同时进一步抑制外周组织将同时进一步抑制外周组织将T4T4 转化为转化为T3,T3,从而造成血清从而造成血清T3T3降低降低;慢性阻塞慢性阻塞 性肺疾病合并严重感染、重症肺炎和支气管性肺疾病合并严重感染、重症肺炎和支气管 哮喘时哮喘时, ,可以产生一系列炎症细胞因子可以产生一系列炎症细胞因子, ,如白如白 介素介素-2-2和白介素和白介素-6,-6,有可能抑制有可能抑制T4T4脱碘成为脱碘成为 T3,T3,导致血清导致血清T3T3降低降低, ,但细胞因子的作用有待但细胞因子的作用有待 于进一步研究。于进一步研究。 除了血清除了血清T3T3下降外下降外, ,危重病人会发生危重病人会发生 血清血清T4T4低下低下, ,称为称为低低T4T4综合征综合征。这种情况。这种情况 的发生与疾病严重程度和疾病种类有关的发生与疾病严重程度和疾病种类有关, , 严重感染、心脏疾病、恶性肿瘤、烧伤严重感染、心脏疾病、恶性肿瘤、烧伤 、严重创伤、脓毒血症和休克会发生低、严重创伤、脓毒血症和休克会发生低 T4T4综合征综合征, ,其发生有的需要数日至数周其发生有的需要数日至数周, , 如严重创伤、脓毒血症、感染休克的病如严重创伤、脓毒血症、感染休克的病 人人, ,最快的在数小时内发生。最快的在数小时内发生。 在重症监护病房的病人在重症监护病房的病人, ,低低T4T4的程度的程度 反映了病人的预后反映了病人的预后, T4, T4低下程度和疾病低下程度和疾病 的预后有关的预后有关, ,和死亡率成反比和死亡率成反比。对这种病。对这种病 人给予口服外源性人给予口服外源性T4T4治疗治疗, ,不仅不能纠正不仅不能纠正 临床症状临床症状, ,还往往对疾病的预后不利。还往往对疾病的预后不利。 临床工作中常可以遇到诸如感染性临床工作中常可以遇到诸如感染性 休克、急性胰腺炎、急性梗阻性化脓性休克、急性胰腺炎、急性梗阻性化脓性 胆管炎等危重症胆管炎等危重症, ,其病死率仍居高不下其病死率仍居高不下, , 而这类病人往往存在而这类病人往往存在ESS,ESS,且且ESSESS的发生与的发生与 其预后明显相关。其预后明显相关。 Lee Lee等观察了等观察了8080例异体骨髓移植的例异体骨髓移植的 患者患者, ,结果发现其中结果发现其中2929例在移植后例在移植后1 1年内年内 死亡死亡, ,这些死亡的患者在异体骨髓移植术这些死亡的患者在异体骨髓移植术 后第后第3 3周、周、3 3个月以及个月以及6 6个月检查个月检查, ,其血清其血清 T4T4水平明显低于骨髓移植后水平明显低于骨髓移植后1 1年存活的年存活的5151 例患者例患者, ,故提示故提示监测这些病人的监测这些病人的ESSESS状态状态 将有助于判断预后。将有助于判断预后。 诊 断诊 断 临床上要注意鉴别临床上要注意鉴别ESSESS和存在甲状腺和存在甲状腺 疾病的病人疾病的病人, ,正确的处理决定于正确的诊正确的处理决定于正确的诊 断。断。 诊断的困难在于确定病人是有甲状诊断的困难在于确定病人是有甲状 腺功能减退症腺功能减退症( (甲减甲减) )还是属还是属ESSESS。判断原。判断原 发性甲减最敏感的指标是发性甲减最敏感的指标是TSHTSH, ,通常是明通常是明 显增高显增高, ,相反相反, ESS, ESS则是则是TSHTSH被抑制被抑制, ,当当TSHTSH 正常或轻度增高则要根据病情判断。正常或轻度增高则要根据病情判断。 甲减病人如同时有急性和慢性疾病甲减病人如同时有急性和慢性疾病 时也可出现低或正常低限的时也可出现低或正常低限的rT3rT3。比较困。比较困 难的是与难的是与中枢性甲减中枢性甲减的鉴别诊断的鉴别诊断, ,血清皮血清皮 质醇水平有助于明确诊断质醇水平有助于明确诊断, ESS, ESS患者为增患者为增 高高, ,而中枢性甲减的病人为降低或处于正而中枢性甲减的病人为降低或处于正 常低限。常低限。 对于对于高高T3T3、T4T4或高或高T4T4综合征综合征的诊断要除的诊断要除 外甲状腺功能亢进症外甲状腺功能亢进症( (甲亢甲亢),),尤其是尤其是T4T4型甲亢型甲亢 。对于低。对于低T3T3综合征或低综合征或低T3T3、T4T4综合征要除外综合征要除外 甲减甲减, ,尤其是继发性或第三性甲减尤其是继发性或第三性甲减( (又称又称下丘下丘 脑性甲减脑性甲减),),必要时行必要时行TRHTRH兴奋试验兴奋试验, TSH, TSH延迟延迟 增高为下丘脑性甲减增高为下丘脑性甲减,TSH,TSH在增高的基值上进在增高的基值上进 一步增高为原发性甲减一步增高为原发性甲减, ,而而ESSESS时往往是时往往是TSHTSH被被 抑制不增高抑制不增高, ,可作鉴别。可作鉴别。 垂体性甲减垂体性甲减TRHTRH兴奋试验兴奋试验TSHTSH也不增高也不增高, ,但但 其可有其它垂体功能不足的表现以作鉴别。其可有其它垂体功能不足的表现以作鉴别。 原发性甲减还有其它实验异常如胆固醇、乳原发性甲减还有其它实验异常如胆固醇、乳 酸脱氢酶、肌酸激酶等升高。诊断时还应尽酸脱氢酶、肌酸激酶等升高。诊断时还应尽 量搜寻能够表明先期存在甲状腺疾病的体征量搜寻能够表明先期存在甲状腺疾病的体征, , 如甲状腺肿、甲状腺手术瘢痕如甲状腺肿、甲状腺手术瘢痕, ,浸润性突眼或浸润性突眼或 胫前黏液性水肿胫前黏液性水肿; ;而甲减时的心率过缓或甲亢而甲减时的心率过缓或甲亢 时的心率过速和手、足细频震颤都可以提供时的心率过速和手、足细频震颤都可以提供 重要的线索重要的线索, ,特别是无其它病因可以解释这些特别是无其它病因可以解释这些 征象时。征象时。 诊断时还应尽量搜寻能够表明先期诊断时还应尽量搜寻能够表明先期 存在甲状腺疾病的体征存在甲状腺疾病的体征, ,如甲状腺肿、甲如甲状腺肿、甲 状腺手术瘢痕状腺手术瘢痕, ,浸润性突眼或胫前黏液性浸润性突眼或胫前黏液性 水肿水肿; ;而甲减时的心率过缓或甲亢时的心而甲减时的心率过缓或甲亢时的心 率过速和手、足细频震颤都可以提供重率过速和手、足细频震颤都可以提供重 要的线索要的线索, ,特别是无其它病因可以解释这特别是无其它病因可以解释这 些征象时些征象时。 一个疑诊为一个疑诊为ESSESS的患者的患者, ,如果如果TSHTSH浓度浓度 高于高于20 mU/L,20 mU/L,则要偏重考虑诊断原发性则要偏重考虑诊断原发性 甲减甲减, ,而而TSHTSH浓度低于浓度低于003 mU/L,003 mU/L,仅有中仅有中 等程度增高的等程度增高的T3T3和和T4T4时时, ,则要偏重于甲亢则要偏重于甲亢 的诊断。的诊断。 治 疗治 疗 在在ESSESS的治疗方面不同的学者有不同的治疗方面不同的学者有不同 的观点。通常认为的观点。通常认为, ESS, ESS的治疗就是对原的治疗就是对原 发疾病的治疗。发疾病的治疗。 早期认为早期认为, ,甲状腺激素替代治疗对甲状腺激素替代治疗对 ESSESS病人是不需要的病人是不需要的, ,因人为给予甲状腺因人为给予甲状腺 激素治疗激素治疗, ,提高血清甲状腺激素水平到正提高血清甲状腺激素水平到正 常范围并不能改善常范围并不能改善ESSESS病人的预后病人的预后, ,相反相反, , 人为地提高机体代谢率人为地提高机体代谢率, ,促使机体负氮平促使机体负氮平 衡衡, ,加重蛋白质消耗和增加心脏负荷加重蛋白质消耗和增加心脏负荷, ,反反 而会使原发疾病恶化。而会使原发疾病恶化。 但近年来但近年来, ,许多学者提出不同观点许多学者提出不同观点 ,Dulchavsky (1992,Dulchavsky (1992年年) )发现肺泡发现肺泡型上型上 皮细胞中存在皮细胞中存在T3T3受体受体, ,并证明在感染性休并证明在感染性休 克所致大鼠克所致大鼠ESSESS模型中模型中, ,补充外源性补充外源性T3T3可可 以促进以促进型上皮细胞表面活性物质的合型上皮细胞表面活性物质的合 成成, ,显著地提高肺的顺应性。显著地提高肺的顺应性。 Bennett (1996 Bennett (1996年年) )发现大鼠发现大鼠ESSESS模型模型 的心脏收缩及舒张功能下降的心脏收缩及舒张功能下降, ,并证实其与并证实其与 肌浆内质网三磷腺苷及肌球蛋白重链信肌浆内质网三磷腺苷