作用于血液及造血系统的药物复旦大学医学课件

作用于血液及造血系统的药物 第二十六章第二十六章 第一节 抗血栓药 血凝系统与纤溶系统 是一对矛盾 生理情况下 血凝 纤溶 保证血液循环流动 病理情况下 平衡被破坏 则可导致 抗凝血药和促凝血药主要通过影响凝血过程 和纤溶过程而发挥作用（图25-1）。 动态平衡 出血性疾病 血栓栓塞性疾病 一、抗凝血药 （一）体内、外抗凝血药 肝素（heparin） 肝素是从猪、牛肠黏膜或肺中提取的一种黏多 糖硫酸酯。分子量约15 000，带有大量阴电荷 ，呈强酸性。 【药代动力学】 口服不吸收，皮下注射血浆浓度较低，肌内 注射可致局部血肿，应避免使用。静脉给药 后主要留存在血液中，很少进入组织。主要 在肝中破坏，代谢产物及少量原形药物从肾 中排出。半衰期随剂量增加而延长，静脉注 射常用量半衰期为1 2小时。 【药理作用】 体内、外抗凝 作用迅速而强大 抗凝机制：是通过激活血浆中抗凝血酶（ AT-）所致。 AT-是一种2 球蛋白，可与凝血因子a、a、a、 a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制这些因 子，肝素与AT-结合后，可显著加速AT-的抑制作用。 此外，肝素还可减少血小板的黏附性和聚集性 。 【临床应用】 1.血栓栓塞性疾病：用于深静脉血栓、肺栓塞 、脑血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血 栓形成与扩大。 2.弥漫性血管内凝血（DIC）：早期应用。 3.其他：心血管手术、心导管检查、体外循环 、血液透析、器官移植等抗凝。 【不良反应】 过量可致自发性出血 。 轻度：停药即可 严重：静脉缓注肝素特殊解毒药鱼精蛋白， 1mg鱼精蛋白可中和100单位肝素，每次剂量 50mg。 部分病人可发生短暂性血小板减少。 孕妇应用可引起早产及胎儿死亡。 长期应用（36个月）可引起骨质疏松和自发 性骨折。偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘 等。 禁忌证：肝肾功能不全、有出血倾向、溃疡 病、严重高血压、脑手术、脊髓手术、眼科 手术后、孕妇及产后不久的妇女禁用。 （二） 体内抗凝血药 华法林（warfarin，苄丙酮香豆素） 与醋硝香豆素、双香豆素同属香豆素类，它们 的药理作用基本相同。 【药代动力学】 华法林口服吸收迅速而完全，2 8小时血药浓 度达峰值，与血浆蛋白结合率为90 % 99 % ，经肝脏代谢，半衰期为10 60小时。 【药理作用】 体内抗凝 ：缓慢、持久。 机制：化学结构与维生素K相似，竞争性拮 抗维生素K，使肝内凝血因子、 的合成受阻。 对巳合成的凝血因子无影响，故体外用药无 效。 【临床应用】 主要用于防治血栓栓塞性疾病，可防止血栓 形成与发展。 治疗开始13天常与肝素合用。 使用时应定时测定凝血酶原时间，将凝血酶 原时间维持在2530秒（正常值为12秒）。 【不良反应】 过量自发性出血：停药，并用大量维生 素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血以补充 凝血因子。 其他不良反应有：胃肠反应、过敏、致畸等 。 禁忌证同肝素。 （三） 体外抗凝血药 枸橼酸钠（sodium citrate，柠檬酸钠） 【药理作用】 体外抗凝 枸橼酸根离子+ Ca2+ 可溶性络合物 血Ca2+ 抗凝血 【临床应用】 仅用于体外血液保存 每100 ml全血中加入2. 5 %枸橼酸钠溶液10 ml 。 【不良反应】 大量输血（ 1 000ml）或输血速度过快时 ，机体不能及时氧化枸橼酸根离子，可引起 血Ca2+，导致心功能不全、血压降低、手足 抽搐。新生儿及幼儿因酶系统发育不健全， 输血时容易发生，必要时可应用钙盐防治。 二、抗血小板药 抗血小板药是一类抑制血小板黏附、聚集和 释放功能的抗血栓形成药。 阿司匹林（aspirin） 可抑制血小板中的环氧酶，使血栓素A2（ TXA2）合成减少，从而抑制血小板的功能， 防止血栓形成。对血小板功能亢进而引起的 血栓栓塞性疾病效果肯定；对急性心肌梗死 或不稳定型心绞痛患者，可降低再梗死率及 死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及 死亡率。 双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁） 能抑制血小板内磷酸二酯酶，使cAMP降解 ；抑制血管内皮细胞及红细胞对腺苷的摄取 ，血浆腺苷浓度并激活腺苷环化酶，使血小 板内cAMP含量，从而抑制Ca2+的活化， 血小板的黏附、聚集及释放功能。可与阿司 匹林合用预防血栓栓塞性疾病，也可与华法 林合用预防心脏瓣膜置换术后血栓形成。 噻氯匹啶（ticlopidine） 为一强效血小板抑制剂。能抑制ADP、花生 四烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子等 所引起的血小板聚集和释放，防止血栓形成 和发展。用于预防急性心肌再梗死，脑血管 和冠状动脉栓塞性疾病。 依前列醇（epoprostenol，前列环素） 可激活腺苷酸环化酶而使cAMP浓度增高， 能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与释放 ，有扩张血管、抗血栓形成作用。前列环素 极不稳定，半衰期仅23分钟。静脉滴注用于 急性心肌梗死、外周闭塞性血管疾病等。 三、纤维蛋白溶解药 是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤 维蛋白降解，导致血栓溶解的药物。 链激酶（streptokinase，SK） 是从C组溶血性链球菌培养液中制取的一种 蛋白质，目前已能用DNA重组技术生产。 【药理作用】 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物 对于形成巳久并巳经机化的血栓则无溶解作用 。 溶栓 结合 SK-纤溶酶原复合物 （+） 链激酶（SK） 【临床应用】 临床用于治疗急性血栓栓塞性疾病如肺栓塞 、深静脉栓塞、脑栓塞、眼底血管栓塞和急 性心肌梗死等。但须早期用药，血栓形成不 超过6小时疗效最佳。 【不良反应】 主要是易引起出血，可表现为皮肤、黏膜出 血，偶发颅内出血，可静脉注射抗纤维蛋白 溶解药氨甲苯酸等解救。因有抗原性，可引 起皮疹、畏寒、发热等过敏反应，在应用前 先用H1受体阻断药异丙嗪或地塞米松可减少 发生。严重高血压、消化性溃疡、有脑出血 史或近期手术史者禁用。 尿激酶（ urokinase，UK） 是由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗 原性。能直接激活纤溶酶原变为纤溶酶，使 已形成的纤维蛋白溶解。临床应用同链激酶 ，因价格昂贵，主要用于对链激酶过敏或耐 受者。主要不良反应为自发性出血，应定时 检测血凝情况。 重组组织型纤溶酶原激活因子（tissue-type plasminogen activator，t-PA） 内源性t-PA由血管内皮产生，目前已用DNA重 组技术制备。 t-PA的特点：激活血栓中已与纤维蛋白结合的 纤溶酶原，使其转变为纤溶酶而溶解血栓，对 循环血液中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性 心肌梗死和肺梗死。剂量过大也引起出血。 蛇毒溶栓酶 常用药物有蛇毒抗凝酶（ancrod arvin），蝮 蛇抗栓酶（ahylysantinfarctase）。能直接激 活纤溶酶系统，迅速清除已生成的纤维蛋白 而抗凝。临床主要用于治疗脑血栓、视网膜 中心静脉血栓、急性心肌梗死和脉管炎等血 栓栓塞性疾病。少数患者可致出血及过敏等 不良反应。 一、促进凝血因子生成药 维生素K（vitamin K） K1 植物性食物 天然 K2 肠道细菌合成 维生素K K3 人工合成 K4 脂溶性 需要 胆汁协助吸收 水溶性 不需胆 汁协助即可吸收 第二节 促凝血药 【药理作用】 参与肝内凝血因子、的合成。 VK环氧型 VK氢醌型 作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中 的谷氨酸残基-羧化，并通过Ca2+ 连接磷脂表 面，从而使这些因子具有凝血活性。 肝 NADH 【临床应用】 1.维生素K缺乏引起的出血 常见于以下情况： （1）维生素K吸收障碍：梗阻性黄疸、胆瘘及慢 性腹泻等疾病。 （2）维生素K合成障碍：早产儿、新生儿及长期 服用广谱抗生素患者。 （3）长期应用香豆素类和水杨酸类等引起的出 血。 3.胆绞痛：维生素K1或K3肌注有解痉、止痛作用 。 4.用于解救杀鼠药“敌鼠钠”等中毒：需大剂量静 脉给药。 【不良反应】 维生素K1静脉注射过快可出现面部潮红 、出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱，故 以肌注为宜 。较大剂量维生素K3和K4可 致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆红素 血症及核黄疸等。G-6-PD缺乏者也可诱发 溶血。 二、 抗纤维蛋白溶解药 氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoic acid， 对羧基苄胺） 【药理作用】 纤溶酶原激活因子 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物 （-） （-） 大剂量 作用强而持久 【临床应用】 1.纤维蛋白溶解亢进所致出血如产后出血 ，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等 手术时的异常出血。 2.链激酶、尿激酶和组织型纤溶酶原激活物过 量所致出血。 【不良反应】 毒性小，副作用少。过量可致血栓形成，并 可诱发心肌梗死。有血栓形成倾向者禁用。 氨甲环酸（tranexamic acid，凝血酸） 药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果 较氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头 痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、食欲不振等 。 抑肽酶（aprotinin） 为广谱蛋白酶抑制剂，既能抑制纤溶酶原激 活因子，又能直接抑制纤溶酶。作用迅速而 强大，可用于各种纤溶亢进引起的出血。本 品还可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性， 阻止胰腺中各种激活因子的作用，故可用于 防治胰腺炎。毒性小，偶可引起过敏反应。 三、作用于血管的促凝血药 垂体后叶素（pituitrin） 是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品，主 要含缩宫素（催产素）和加压素（抗利尿素） 。缩宫素为子宫兴奋药（见子宫兴奋药章节） 。垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药。 【药理作用】 1.止血：垂体后叶素所含加压素能直接作用于 血管平滑肌，使小动脉、小静脉及毛细血管 收缩，尤其是内脏血管（肺血管、肠系膜血 管），可使血流减少，静脉压降低，血小板 易于在破裂血管处聚集形成血栓而止血。 2.抗利尿：加压素可增加肾远曲小管和集合管 对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作 用。 【临床应用】 1.用于肺咯血及门静脉高压引起的上消化道出血。 2.治疗尿崩症。 【不良反应】 可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛 、血压升高及过敏反应等。 高血压及冠心病患者禁用。 卡络柳钠（carbazochrime salicylate，安 特诺新，安络血） 通透性降低 主要促使毛细血管 断端回缩 用于毛细血管性出血，如过敏性紫癜、鼻出血 、视网膜出血等。 本药毒性低，用量过大可诱发精神失常，有精 神病史或癫痫病史者慎用。 第三节 抗贫血药 贫血是指循环血液中红细胞数或血红蛋白量 低于正常值 贫血的类型及治疗的药物 缺铁性贫血 铁剂 叶酸 巨幼红细胞性贫血 维生素B12 再生障碍性贫血 中西医结合 一、铁制剂 临床上常用的铁制剂有硫酸亚铁（ferrous sulfate）、葡萄糖酸亚铁（ferrous gluconate)、枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）、右旋糖酐铁（iron dextran）等。 【药代动力学】 口服铁剂或食物中外源性铁都以Fe2+ 形式在十二指肠和空 肠上段吸收。胃酸、维生素C、食物中的果糖、半胱氨酸 等有助于Fe3+ 的还原，可促进吸收。胃酸缺乏和服用抗酸 药不利于Fe2+的形成，影响铁的吸收。茶叶及含鞣酸的植 物药，高钙、高磷酸盐食物（如牛奶），可使铁沉淀，也 有碍铁的吸收。四环素等可与铁络合，也不利于铁的吸收 。 Fe2+被吸收入血后迅速被氧化为Fe3+ ，与转铁蛋白结合 运送到肝、脾、骨髓等造血组织及贮铁组织，与去铁铁蛋 白结合为铁蛋白贮存。肠道及皮肤细胞脱落是其主要排泄 途径，少量经胆汁、汗液和尿等排泄。每日失铁量约1 mg 。 【药理作用】 65%血红蛋白 30%贮存铁 3%肌红蛋白 2%组织酶 正常 成人 体内 含铁 总量 4g 与三羧酸循环有关的大 多数酶，仅当铁存在时 才能发挥作用 以铁蛋白和含铁血黄素 形式存在于肝、脾、网 状内皮系统中 对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外 ，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状（如生长 迟缓、行为异常、体力不足、黏膜组织变化等）也能 逐渐得到纠正。 【临床应用】 用于失铁过多（如钩虫病、月经过多、痔疮 出血等）、需铁量增多（如妊娠、哺乳期及 儿童生长期等）和吸收障碍（如胃大部分切 除、萎缩性胃炎、慢性腹泻等）引起的缺铁 性贫血。 口服1周，血中网织红细胞即可上升，1014日 达高峰，血红蛋白在治疗13个月后可恢复正 常水平。此时，仍需减半量继续服药23个月 ，并作对因治疗，才可使体内铁贮存恢复正常 。 【不良反应】 1.胃肠反应：胃肠刺激症状如恶心、呕吐、腹痛 、腹泻，宜饭后口服。也可引起便秘，因铁与 肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺 激作用。 2.急性中毒：小儿误服1g以上可引起急性中毒 ，表现为坏死性胃肠炎、血性腹泻、休克、 呼吸困难、死亡。急救可应用磷酸盐或碳酸 盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺（ deferoxamine）注入胃内以结合残存的铁。 二、维生素类 叶酸（folic acid，维生素M） 叶酸广泛存在于动、植物中，肝、酵母和绿叶蔬菜 中含量较高。不耐热，人体不能合成。正常机体对 叶酸的需要量约为50g /d。 【药理作用】 食物中叶酸和叶酸制剂进入体内 叶酸 四氢叶酸 肝内 具生理活性，传递一碳单位 参与体内多种生化代谢（图25-2）： （1）嘌呤核苷酸的从头合成。 （2）dUMP dTMP。 （3）某些氨基酸的转化与互变。 叶酸还原酶 二氢叶酸还原酶 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 组氨酸 谷氨酸 丝氨酸 甘氨酸 +CH3 B12 B6 当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，特别是dTMP合 成受阻，导致DNA合成障碍，蛋白质合成也因 此受影响，使血细胞发育受阻，造成巨幼红细胞 性贫血。其他增殖迅速的组织（如消化道黏膜） 的上皮细胞增殖受抑制，出现舌炎、腹泻等。 组氨酸谷氨酸 【临床应用】 用于各种原因所致叶酸缺乏引起的巨 幼红细胞性贫血。 对叶酸拮抗药所致巨幼红细胞性贫血 甲酰四氢叶酸钙治疗。 恶性贫血 B12。 维生素B12（vitamin B12） 维生素B12是一组含钴维生素的总称，有氰钴 胺、羟钴胺和甲钴胺等。动物肝、牛奶及蛋 黄含维生素B12较多，植物性食物几乎不含维 生素B12。药用维生素B12是从放线菌属灰链 丝菌的发酵液中分离提得。人体的生理需要 量为12g /d。 【药代动力学】 口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白 即“内因子”结合形成复合物，在“内因子”的 保护下才能顺利的在回肠吸收。胃黏膜萎缩 致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起 恶性贫血，此时应注射给药。吸收后有90% 贮存于肝。主要以原形经肾排泄。 【药理作用】 体内主要参与下列两种代谢过程： 1.促进叶酸循环利用 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 （贮存型） （活化型） 维生素B12缺乏时，可致叶酸缺乏症状。 维生素B12 +CH3 2.维持有髓鞘神经纤维功能 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 三羧酸循 环 维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚， 导致异常脂肪酸合成，影响正常神经髓鞘脂 质合成，引起有鞘神经纤维功能障碍，出现 神经损害症状。 VB12 【临床应用】 主要用于治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫 血。也可用于神经系统疾病如神经炎、神经 萎缩、神经痛等，肝脏疾病，白细胞减少及 再生障碍性贫血的辅助治疗。 【不良反应】 维生素B12本身无毒性，少数患者可引起过 敏反应，宜注意。 三、基因重组类 红细胞生成素（erythropoietin，EPO） 是由肾近曲小管管周细胞产生的糖蛋白，由 165个氨基酸组成，药用红细胞生成素是用 DNA重组技术合成。 【药理作用】 红细胞生成素可与红系干细胞表面的红细 胞生成素受体结合，刺激红系干细胞，促使 红系干细胞增殖、分化和成熟，使红细胞数 增多，血红蛋白含量增加。并能稳定红细胞 膜，增强红细胞抗氧化能力。 【临床应用】 主要用于慢性肾衰竭性贫血。还可用于多 发性骨髓瘤、骨髓增生异常、骨癌及结缔组 织疾病所致的贫血。 【不良反应】 主要是血压升高，偶可诱发脑血管意外或 癫痫发作。高血压及过敏患者禁用。 由于各种原因（如苯中毒、药物、放射线、 疾病）引起的末梢血白细胞总数低于 4.0109/L，称为白细胞减少症；中性粒细胞 绝对值低于1.8109/L，称为粒细胞减少症。 末梢血白细胞总数低于2.0109/L、中性粒细 胞低于10%20%，称为粒细胞缺乏症。 第四节 促进白细胞增生药 治疗时应针对发病原因用药。近年来集落刺 激因子类药物的研制受到国内外普遍关注。 其中粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞 集落刺激因子已用于临床。 粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony stimulating factor，G-CSF，非 格司亭） 现用的G-CSF为DNA重组技术生产品 【药理作用】 与靶细胞膜受体结合，刺激粒细胞系造 血。促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成 熟。驱使成熟的中性粒细胞释放入血，增加 外周血中性粒细胞数量，并提高其趋化及吞 噬功能。 【临床应用】 骨髓移植时促进中性粒细胞增加。 骨髓再生不良性贫血。 肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少等。 【不良反应】 较少，偶有皮疹、低热、转氨酶升高，骨痛等 。 长期静滴可引起静脉炎。 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 （granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF，沙格司亭） 临床应用的GM-CSF是用DNA重组技术生产 的基因工程药物。 【药理作用及临床应用】 GM-CSF与白细胞介素-3共同作用，刺激粒 细胞、单核细胞、巨噬细胞等多种细胞的集 落形成和增生；增强粒细胞、单核细胞、吞 噬细胞等的功能，提高机体抗肿瘤及抗感染 的免疫力。临床应用同粒细胞集落刺激因子 。也可用于血小板减少症。 【不良反应】 有皮疹、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部 位红斑。首次静滴可出现潮红、低血压、呼 吸急促、呕吐等症状，应给予吸氧及输液处 理。 其他促白细胞增生药见表25-1。 表25-1 其他常用促白细胞增生药 药药 物药药理作用及临临床应应用 维维生素B4 vitamin B4 为为核酸的前体物，参与RNA和DNA的合成，促进进白细细胞增生 。临临床用于各种原因引起的白细细胞减少症 鲨鲨肝醇 batilol 对对放射线线及抗肿肿瘤药药引起的骨髓抑制有拮抗作用，对对苯中毒引 起的白细细胞减少有一定疗疗效。用于放射线线及其他原因引起的白 细细胞减少 小檗胺 berbamine 促进进造血功能，增加末梢血白细细胞。用于肿肿瘤放疗疗、化疗疗、苯 中毒等引起的白细细胞减少 肌苷 inosine 参与体内能量代谢谢及蛋白质质的合成。用于治疗疗各种原因引起的 白细细胞及血小板减少等 白血生 pentoxyl 促进进骨髓造血功能，刺激正常抗体产产生。用于治疗疗各种原因引 起的白细细胞减少 利血生 leucogen 增强造血系统统功能。用于防治各种原因引起的白细细胞及血小板 减少、再生障碍性贫贫血 大量失血或失血浆（如烧伤）可引起血容 量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容 量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外， 也可应用人工合成的血容量扩充药。其特点 是能比较持久地维