晚期胃癌的化疗策略-刘教授-课件（ppt-精）

如何选择晚期胃癌化疗方案？ 多选的自由与迷茫 刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科 化疗仍然是晚期胃癌治疗的基础 5-FU 二药方案 三药方案 mDCF mECF CDDP OXA 紫杉类 CPT-11 卡培他滨为基础的方案 比较5-FU为基础的方案 死亡风险下降13 PS 0-1 PS 1 Age 60 Age 60 局部进进展期组组 转转移组组 Overall effect 0.400.500.600.700.800.901.001.101.201.301.40 Capecitabine betterHazard Ratio5FU better Okines, et al. annals of oncology 2009 May Meta-analysis of the REAL2 and ML17032 希罗达与5-FU胃癌治疗的优效性分析 希罗达成为晚期胃癌 化疗方案的基础 希罗达 二药方案 三药方案 mDCF mECF CDDP OXA 紫杉类 CPT-11 哪个方案更适合我们面对的患者？ XPCape ECX EOX Oxali EOX EOF ECFFLODCF FUFIRI Pts160513489126109221170 RR41%45%44%45%34%36%32% TTP(m)5.66.56.77.45.55.65.0 OS(m)10.510.410.98.910.79.29.0 2006ASCO(NO.LBA4017) NCCN:局部晚期或转移性胃癌的化疗 ESMO Clinical Practice Guidelines 铂类和氟尿嘧啶类的双药联合方案已被广泛接受，三药联 合尚有争议；Meta分析显示，ECF方案疗效最优且耐受性 良好； 联合多西他赛可提高5-Fu/DDP方案的疗效，但毒性增加。 期研究显示多西他赛单周方案疗效与三周方案疗效相当 ，毒性降低； DCF vs DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌 期试验 N=119 ECF组: EPI+CDDP+5-FU DCF组: DOC+CDDP+5-FU R DCF组组(41)DC组组(38)ECF(40)P值值 RR36.6%18.5%25% TTP4.6m3.6m4.9m OS10.4m11.0m8.3m 度ANC减少57%49%34% 体重下降3kg稳稳定稳稳定 QOL稳稳定稳稳定提高0.05 角色功能下降稳稳定0.05 DC组: DOC+CDDP 结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高. J Clin Oncol 25,22,2006:3217-3223. 每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌 期试验( AGITG trial) N=106 DCF(50):DOC+CDDP+5-FU DX(56):DOC+Cap R Br J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81. DCF组组DX组组 RR47%26% TTP5.9m4.6m OS11.2m10.1m 粒缺性发热发热 /感染4%2% 度腹泻10%7% 度口腔炎22%2% 度手足综综合征4%2% 结论:两组疗效较好,均比TCF三周方案毒性小. 以DOC为基础的每周方案应进一步评价. ESMO Clinical Practice Guidelines 局限性胃癌新辅助化放疗在理论上由于术后放化疗，但目前仍 限于临床研究，期待期临床试验的评估 大部分英国地区以及部分欧 洲国家认可并作为局限性胃 癌的标准治疗方案 由于胃癌术式选择的差异以及考虑到腹部放化疗的晚期毒性， 术后放化疗在欧洲国家并未获得广泛的认同 Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP 优效性或非劣效性研究：终点-TTP Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7. N=333 初治GC或GEI腺癌 R CF (n=163) DDP：100 mg/m2 1-3 h, d1 5-FU：1000 mg/m2 /day 24 h, d1-5, 每4周重复 IF (n=170) Irinotecan：80 mg/m2 30 min, Folinic acid：500 mg/m2 2 h, 5-FU：2000 mg/m2 22 h, d1 连用6周，休息1周 IF组腹泻的发生率高，但严重中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎 的发生率均低于CF组，。 IF组在TTP和OS方面不劣于CF组，耐受性良好。当患者不能接受以 顺铂为基础的一线治疗时，伊立替康可以替代顺铂与5-FU联合；而 当一线治疗失败后，伊立替康是最适的选择。 Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7. IFCFP value TTP5.0 m4.2 m0.088 TTF4.0 m3.4 m0.018 RR31.8%25.8%0.23 OS9.0 m8.7 m0.53 mFOLFOX-4和mFOLFIRI 不同顺序序贯治疗进展期胃癌 二线用FOLFIRI的 二次TTP较长， 2.2m vs 1.7m P=0.036 两组OS无差异 Suee Lee, et al. 2010 ESMO No. 716 主要研究终点：ORR 次要研究终点：PFS、OS和安全性 Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7. N=118 初治mGC或GEI腺癌 R XP (n=163) Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 DDP：80 mg/m2 , d1 XI (n=170) Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 Irinotecan 250 mg/m2 d1 118例患者入组，安全性分析112例，疗效评价103例 XIXPP value ORR37.7%42.0%0.05 PFS4.2 m4.8m0.05 OS10.2 m7.9 m0.05 XP组3/4级血小板减少(18.2% vs 1.8%), 恶心(23.6% vs12.3%) 、 呕吐(16.4% vs 1.8%)的发生率高于XI组； XI组腹泻的发生率高(22.8% vs 7.3%)。 卡培他滨联合伊立替康组在OS方面显示了生存优势，且耐受 性良好，提示XI可作为一线非铂类方案的选择。 Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7. Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP HER2 过表达的胃癌患者在顺铂 和氟尿嘧啶类基础上加上曲妥珠 单抗能提高总生存； 西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单 抗的应用仅限于临床研究。 二线治疗NCCN指南未做出具体推荐 2009ASCO:一线治疗6个月内进展，应用伊立替康单药优于最 佳支持治疗；伊立替康/ 5-Fu/LV与5-Fu/DDP方案的疗效相似 一线治疗后大于3个月复发可选用一线治疗方案； ESMO Clinical Practice Guidelines 希罗达注册临床中国数据与S1注册临床 中国数据的比较 事件 (%) 中位PFS 天(月) 危险比（95 CI） p值 XP43(82.7%)219（7.3）0.50(0.31,0.81)0.0267 FP cisplatin 80 mg/m2 as a 2-h, D1/3weeks 5-FU (FP) 800 mg/m2/day CIV15d/3 weeks 46(85.2%)135（4.5） lXP组较FP组显著延长无进展生存期(PFS) nFailureMedian-TTF (day)95%CIP-value* S-17762126921520.008 SP CDDP, 60mg/m2, d8/5weeks, infusion3hrs 7444159146220 FP CDDP, 20mg/m2, infusion0.5hr 1-5D/4w 5-FU, 600mg/m2,infusion24hrs 1-5D/4w 735585661060.001 FLAGS研究：S-1+CDDP VS CF S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物。 FLAGS：第一项在西方国家进行的大规模期临床试验，该研究旨在 证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案。 主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性 N=1029 初治mGC或GEI腺癌R CF (n=508) 5-FU 1,000 mg/m2 as 持续静点d1-5 Cisplatin 100 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks CS (n=521) S-1 25 mg/m2 bid 21 days Cisplatin 75 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium CS组中位OS (8.6 vs 7.9m，P=0.1983)和PFS(4.8 vs 5.5m，P=0.9158)与CF组无显著差异。 亚组分析显示：对于弥漫型胃癌患者CS组OS显著优于 CF组。 因为西方人群对S-1的耐受性较低，FLAGS中S-1采用了 较低剂量(25 mg/m2) 。 如何解读FLAGS研究结果？ 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium 化疗联合靶向药物 ToGA研究胃癌靶向治疗的里程碑 Trastuzumab + XP or FP vs XP or FP OS: H+CT vs 单纯CT (13.5m vs 11.1m, p=0.0048) HER2表达: IHC+/FISH+或IHC+患者 OS为16.0月 2010NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达 的晚期胃癌和GEJ腺癌 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium ToGA 研究引发的问题 1. HER2靶点明确，靶向人群就会明确吗？ 2. 真正的HER2过表达如何确定？ 3. 检测结果阴性， HER2就一定不存在过表达吗？ 许多晚期胃癌通过胃镜活检确诊 4. Herceptin联合其他化疗方案效果如何？ 德国研究 n=139 IHC检测: 0,1,2,3 Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209 Tanner, et al. Annals of Oncology 16: 273278, 2005 芬兰研究 n=131 CISH检测 胃癌HER2扩增情况与OS的关系 晚期胃癌随机III期研究：AVAGAST 希罗达*/顺铂 (XP) + 安慰剂 q3w 希罗达*/顺铂 (XP) + 安维汀 q3w 局部进展或转移的 胃癌患者 N774 R *若希罗达禁忌，可改用5-FU 希罗达 1000 mg/m2 bid, d114, q21d 顺铂 80 mg/m2 d1 安维汀 7.5 mg/kg d1 顺铂最多6周期 希罗达和安维汀使用至PD 主要研究终点：OS 分层因素： 1. 地理区域 2. 氟尿嘧啶药物使用 3. 疾病状态 Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007) AVAGAST 次要研究终点: PFS与ORR XP + bevacizumab XP + placebo HR=0.80 (95% CI: 0.680.93) p=0.0037 PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 03691215182124 5.3 6.7 Time (months) Avastin组显著延长 PFS Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007) ORR:Avastin组显著提高总缓解率46%VS 37%, p =0.0315 AVAGAST研究: 不同地区疗效差异 地区 XP + bevacizumab 中位 (月) XP + placebo 中位 (月) 差值值 (月)HR95% CI OS亚亚洲13.912.11.80.97 0.751.25 欧洲11.18.62.50.85 0.631.14 泛美洲11.56.84.70.63 0.430.94 PFS亚亚洲6.75.61.10.92 0.741.14 欧洲6.94.42.50.71 0.540.93 泛美洲5.94.41.50.65 0.460.93 Avastin组各地区 OS和PFS疗效比较一致，但是对照组地区之间有明显差别， 泛美洲患者临床获益最大，亚洲患者相对最小。 Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007) AVAGAST研究: 不同地区疗效差异 地区患者数 接受二线线治疗疗患 者数 % 亚亚洲37624866 欧洲2497831 泛美洲1493221 患者接受二线治疗或二线后治疗会对一线治疗的 OS终点产生影响。 Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007) 尽管AVAGAST研究没有达到主要研究终点，但是次要研 究终点PFS和ORR依然有显著获益。 AVAGAST研究亚洲患者获益最小，可能与亚洲患者二线 治疗比例较高有关，并且亚洲患者占了几乎一半，可能会 影响总体人群的研究结果。 如果AVAGAST进展后，二线化疗继续联合贝伐单抗，与 不联合贝伐单抗，会是什么结果呢？ AVAGAST后续的肿瘤标志物数据，能否解析临床结果？ 贝伐单抗与其他化疗方案联合效果如何？ AVAGAST研究解读 AVAGAST研究：肿瘤标志物分析 MA Shah, et al. 2010 ESMO No. 174 Neuropilin低于中位值，预示OS和PFS不佳 接受贝伐单抗治疗后，疗效改善明显。 Neuropilin高于中位值，从贝伐单抗的获益相对减少。 StudyRegimenN O