肝衰竭的诊断与治疗课件_2

肝衰竭的诊断与治疗 中南大学肝病研究所 湘雅二医院感染科 唐晓鹏 l肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损 害，导致其合成、解毒、排泄和生物 转化等功能发生严重障碍或失代偿， 出现以凝血机制障碍和黄疽、肝性脑 病、腹水等为主要表现的一组临床症 候群。 一、病因 l在我国引起肝衰竭的主要病因是肝炎 病毒(主要是乙型肝炎病毒)，其次是药 物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等) 。 l在欧美国家，药物是引起急性、亚急 性肝衰竭的主要原因 l酒精性肝损害常导致慢性肝衰竭。 l儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病 二、肝衰竭分类 l2006年8月制订了我国第一部肝衰竭 诊疗指南。 l将肝衰竭分为四类: 急性肝衰竭(ALF)、 亚急性肝衰竭(SALF)、 慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF) 慢性肝衰竭(CLF) l急性肝衰竭: 起病急,发病2周内出现以 度以上肝性脑病 l亚急性肝衰竭: 起病较急,发病15日 26周内出现肝衰竭症候群 l慢加急性(亚急性)肝衰竭: 在慢性肝病 基础上出现的急性肝功能失代偿 l慢性肝衰竭: 在肝硬化基础上发生的慢 性肝功能失代偿。 三、肝衰竭分期 l亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰 竭可分为早期、中期和晚期 l1.早期 l(1)极度乏力，并有明显厌食、呕吐 和腹胀等严重消化道症状。 l(2)黄疽进行性加深(血清总胆红素 171 umol/L或每日上升17.1 umol/L) l(3)有出血倾向，凝血酶原活动度 (PTA)30%40% l(4)未出现肝性脑病或明显腹水。 l2.中期:在肝衰竭早期表现基础上，病 情进一步发展，出现以下两条之一 者: l(1)出现度以下肝性脑病和(或)明 显腹水。 l (2)出血倾向明显(出血点或瘀斑)， PTA 20% 30%0 l3.晚期:在肝衰竭中期表现基础上，病 情进一步加重，出现以下三条之一者: l (1)有难治性并发症，例如肝肾综合 征、上消化道大出血、严重感染和难 以纠正的电解质紊乱等。 l(2)出现III度以上肝性脑病。 l(3)有严重出血倾向(注射部位瘀斑 等)，PTA20%. 诊断 l临床诊断:依据病史、临床表现和辅助 检查等综合分析确定 l (1)急性肝衰竭:急性起病，2周内出现 度及以上肝性脑病(按度分类法划 分)并有以下表现者: l极度乏力，并有明显厌食、腹胀、 恶心、呕吐等严重消化道症状。 l短期内黄疸进行性加深。 l出血倾向明显，PTA 40%，且排 除其他原因。 l肝脏进行性缩小。 l l(2)亚急性肝衰竭:起病较急，15 d-26 周出现以下表现者: l极度乏力，有明显的消化道症状。 l黄疽迅速加深，血清总胆红素大于 正常值上限10倍或每日上升17.1 umol/L l凝血酶原时间明显延长，PTA 40% 并排除其他原因者。 l(3)慢加急性(亚急性)肝衰竭: 在慢性肝病基础上，短期内发生急性 肝功能失代偿的主要临床表现。 l(4)慢性肝衰竭: 在肝硬化基础上，肝功能进行性减退 和失代偿。 慢性肝衰竭诊断要点为: 有腹水或其他门静脉高压表现。 可有肝性脑病。 血清总胆红素升高，白蛋白明显降低 。 有凝血功能障碍，PTA40% 一、肝衰竭分类 l2006年8月由中华医学会感染病学分会 和中华医学会肝病学分会组织国内有 关专家,制订了我国第一部肝衰竭诊 疗指南。 l该指南根据病理组织学特征和病 情发展速度,将肝衰竭分为四类:急性肝 衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢 加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)和慢性 肝衰竭(CLF) l急性肝衰竭的特征是起病急,发病2周内 出现以度以上肝性脑病为特征的肝 衰竭症候群 l亚急性肝衰竭起病较急,发病15日26 周内出现肝衰竭症候群 l慢加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病 基础上出现的急性肝功能失代偿 l慢性肝衰竭是在肝硬化基础上,肝功能 进行性减退导致的以腹水或门脉高压 、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要 表现的慢性肝功能失代偿。 二、肝衰竭的药物治疗 l肝衰竭的治疗是一个综合的治疗过程, 理想的治疗效果就是促进肝再生。但 是目前对肝衰竭患者仍然缺乏促进肝 再生的有力措施。目前仍以综合治疗 为主,针对不同的病人制定个体化治疗 方案。 l(一).促肝细胞再生药物 l1.促肝细胞生长素（PHGF）：促进肝 细胞DNA合成，改善Kupffer细胞功能 ，减少TNF-生成 l2.前列腺素E1（PGE1）：扩张肝脏血 管，增加肝血流量，促进肝细胞再生 ，稳定溶酶体膜，减少TNF-产生， 减轻肝损伤等作用 l3.生长激素（GH）： 通过代谢调节缓 解各种应激状态下的高分解代谢，通 过免疫调控作用抑制TNF-的产生， 提高抗炎细胞因子IL10的水平，在 急性肝损伤中起到保护作用 l4. 其它生长因子: TGF-. EGF, aFGF是一组参与正常 肝再生的细胞因子，在活化、增生及 分化的全过程中持续高表达，在体外 实验中有促HC增生的作用。但目前尚 未用于临床。 l(二). 肝性脑病的药物治疗 l肝性脑病的治疗尚无特效方法，仍以 综合治疗为主。包括去除诱因，如严 重感染、出血及电解质紊乱等，限制 饮食中的蛋白摄入(CLF)。 l急性肝性脑病应积极脱水治疗，高渗 性脱水剂，如20%甘露醇或甘油果糖， 肝肾综合征患者慎用 l襻利尿剂，一般选用呋塞米（速尿） ，可与渗透性脱水剂交替使用 l慢性肝性脑病采用 BCAA+乳果糖治疗 ，脱氨药物可视病人的电解质和酸碱 情况选择应用。 l1. 维持正氮平衡：每日热量1200 1600千卡。适量的BCAA溶液及中长 链脂肪乳Lipofundin静脉滴注。补充新 鲜血浆和白蛋白。 l2. 维持电解质及酸碱平衡: l急性和慢性肝性脑病时都要特别注意 血钾水平。低钾血症代谢性碱中毒 肝性脑病为三步曲。低镁血症可致 低钾血症, 只有同时补镁方可纠正低钾 血症. 低镁血症也可致低钙血症，只有 同时补镁才能纠正低钙血症。 l3. 降氨疗法：(1).酸化肠道：乳果糖及 乳梨醇。 (2). 谷氨酸和精氨酸:谷氨酸 不易通过血脑屏障，又为碱性，已少 用。精氨酸清除血氨效果较差，但肝 性脑病伴碱中毒时可选用。(3). 鸟氨酸 门冬氨酸，鸟氨酸在门静脉周围肝 细胞可促进尿素合成；门冬氨酸在肝 静脉周围可促进谷氨酰胺合成。(4). 左 旋多巴与溴隐亭：治疗效果有争议。 l4. 支链氨基酸疗法：BCAA至少用于治 疗门体肝性脑病是有益的，对纠正 负氮平衡、改善营养状况有利，但不 宜用于急性肝衰竭。 l5. 苯并二氮卓（BZ）受体拮抗剂：氟 马西亚尼（flumazenil）静脉用药，显 效快，本品15mg滴注3小时，可使大 部分肝性脑病患者病情改善，在体内 代谢快，需反复用药，疗效有待进一 步证实。 l(三). 肝肾综合征药物治疗 l1. 大剂量襻利尿剂冲击,可用呋塞米持 续泵入。 l2. 多巴胺 单独使用多巴胺效果不佳, 当小剂量多巴胺与外周缩血管药物合 用时, 能明显改善肾功能。 l3. 血管升压素1受体激动药 肾灌注 压不足者可应用白蛋白扩容加特利加 压素(Terlipressin) .但急性肝衰竭患者 慎用特利加压素,以免因脑血流量增加 而加重脑水肿。 l4. 奥曲肽和米多君 l奥曲肽具有选择性收缩内脏动脉及抑 制舒血管物质活性的作用,可降低内脏 高动力循环和门脉压力,增加外周血管 阻力。米多君(Midodrine)为新型受体 激动药,可增加外周血管阻力。 l(四). 肝衰竭时皮质激素的应用 l目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治 疗中的应用尚存在不同意见。糖皮质 激素能有效阻止因过强免疫反应所致 肝细胞坏死；增强食欲，改善乏力症 状，维持营养和休息；利胆退黄等作 用。但有促进病毒复制、诱发出血、 诱发感染等副作用。 l适应证：发病时间早，病情进展迅速 ，包括出现肝性脑病III 级，估计一 般对症支持疗法难以控制其发展，而 尚未见腹水、感染及大出血等并发症 者。 l(五).免疫增强剂 l为调节肝衰竭患者机体的免疫功能、 减少感染等并发症,可酌情使用免疫调 节剂。包括胸腺素、转移因子、免疫 核糖核酸、左旋咪唑、IL-2、淋巴因子 激活杀伤细胞（LAK 细胞）及抗CD3 抗体激活的杀伤细胞（CD3AK 细胞） 及经HBV 抗原激活的DC 等。 l近年较为重视的有胸腺肽-1。有报道 其可对机体免疫进行双向调节，在增 强抗病毒免疫的同时降低多种炎症介 质水平。 l(六). 重型肝炎的抗病毒治疗 l对HBVDNA阳性的肝衰竭患者, 在知情 同意的基础上可尽早酌情使用核苷类 似物如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替 卡韦等, 建议首选恩替卡韦或拉米夫定 治疗。 l但应注意后续治疗中病毒变异和停药 后病情加重的可能。对慢性失代偿期 乙肝肝硬化和慢性乙肝肝功能衰竭患 者须长期治疗，不宜轻易停药。 l由于干扰素类药物具有免疫促进作用 ，可以诱发和加重感染HBV 的肝细胞 免疫病理，不宜用于乙肝肝功能衰竭 。 l王宇明教授认为对HBeAg 阳性者HBV DNA104 拷贝/ml、HBeAg 阴性者 HBV DNA103 拷贝/ml 者，可酌情抗 病毒治疗。 l但斯崇文教授认为:为了最大限度抑制 HBV 复制，应放宽抗HBV 治疗的指征 , 不仅对HBV DNA 阳性患者抗HBV 治 疗，而且对血清HBsAg 阳性，即使血 清HBV DNA 检测不出，亦应抗HBV 治疗。 l有研究发现,如果在重型肝炎患者病程 早期或者在患者胆红素水平上升至 20mg/dl(342mol/L)前应用拉米夫定, 可以降低患者的病死率,但在胆红素水 平超过此值时, 拉米夫定治疗效果不佳 。认为拉米夫定对于晚期患者,并不能 明显改善患者的临床症状和病死率。 三、肝衰竭的人工肝治疗 (一). 非生物人工肝 l非生物型人工肝是指各种以清除毒素 功能为主的治疗方法。 l目前应用的非生物型人工肝方法包括 血浆置换（PE）、血液灌流（HP）、 血液滤过（HF）、血液透析（HD）、 血浆胆红素吸附（PBA）等。其中最 常采用的治疗模式仍为血浆置换。 l我们自1993年始开展血浆置换治疗重 型肝炎肝衰竭，其中年龄最小的一例 病人为仅出生9天的新生儿黄疸。通过 数十年的观察我们认为血浆置换对于 改善症状、降低血胆红素、改善PTA 方面疗效确切。 l近年来几种新的治疗技术如选择性血 浆置换（FPE; 或SPE）、缓慢血浆置 换(亦简称SPE)、连续性血液透析滤过 （CHDF）、血浆滤过透析（PDF）、 分子吸附再循环系统（MARS）及连 续白蛋白净化系统（CAPS）等已开始 在临床上应用，并取得较好疗效。 l血浆滤过透析（PDF）是在选择性PE 基础上发展起来的。PDF等于SPE加 CHDF，是用1 台仪器和1 个特殊膜的 血浆分离器进行透析滤过。 lPDF可以充分去除引起肝性脑病的中 、小分子物质，防治PE 后并发或肝肾 综合症时并发的脑水肿。PDF 能明显 清除胆红素和补充凝血因子，纠正电 介质紊乱。适合肝衰竭合并有肾衰、 电介质紊乱、脑水肿明显的患者。 l由于各种人工肝的原理不同,因此应根 据患者的具体情况选择不同方法单独 或联合使用:伴有脑水肿或肾衰竭时,可 选用PE联合CBP、HF或PDF;伴有高 胆红素血症时,可选用PBA或PE;伴有 水电解质紊乱时,可选用HD或AD。 (二).生物人工肝及混合型人工肝 l生物型人工肝将培养肝细胞置于生物 反应器中，当患者血液/血浆流过生物 反应器，通过半透膜或直接接触与培 养肝细胞进行物质交换，从而为肝衰 竭患者提供肝支持功能。 l将偏重于解毒作用的非生物型人工肝 与生物型人工肝有机结合构建的系统 ，即为混合型人工肝。 l将血浆置换、活性炭吸附、血液透析 滤过等方法与生物型人工肝相结合的 新一代混合型人工肝已成为人工肝的 发展方向。 四、肝衰竭的干细胞移植治疗 l(一).脐血干细胞移植 l大公报据中央社伦敦2006年10月31日 消息：“培育人体肝脏有重大突破，英 国Newcastle University 研究人员从初 生婴儿的脐带取得干细胞，成功培育 出全球第一个部分人体肝脏，写下医 学新页”。 l因此,脐血干细胞能够分化为肝细 胞已毋需置疑。 图：英国科学家从婴儿脐带中取得干细胞，培育 出全球首个部分人体肝脏 l干细胞是生物体在生长和发育过程中 起“主干”作用的高度未分化细胞,具有 自我更新、高度增殖和多向分化的潜 能。具有再生各种组织器官和人体的 潜在功能。 l我们自1994年以来长期进行脐血干细 胞移植治疗重型肝炎的实验与临床研 究。我们经过数百例重肝病人的临床 观察和相关实验发现输注脐血或脐血 干细胞移植能够改善病人的症状，减 轻肝脏损害，提高重型肝炎病人的存 活率。 l在降低实验大鼠病死率、血谷丙转氨 酶水平及血总胆红素水平，升高甲胎 蛋白等方面均有较好的效果；肝脏病 理组织学显示脐血干细胞具有减轻大 鼠肝脏病理损害，较快修复坏死肝组 织的作用。 l我们经细胞培养及动物实验证实脐血 干细胞在体内及体外均可分化为肝细 胞。已发表相关科研论文多篇, 其中 SCI论文3篇。该项研究已获湖南省科 技成果三等奖及湖南省医学会二等奖 。 l2.胚胎干细胞移植治疗肝衰竭 l胚胎干细胞是由胚胎来的原始(未分化) 细胞,是有最强增殖能力的全能干细胞 ，具有成为众多特异细胞类型的潜能 。 l胚胎干细胞具有分化的多潜能性, 具有 种系传递的功能，具有长期的未分化 增殖能力,细胞不仅能分化成各种器官 组织而且能增殖生成新的保持同种性 状的胚胎干细胞。 l目前,国际上对干细胞分化为肝细胞的 研究已取得了很大进展, 大量实验证实 胚胎干细胞在体内及体外均可诱导分 化为肝细胞,并构建了多种分化诱导技 术体系, 对分化得到的肝(前体)细胞的 功能和可移植性进行了初步的研究,取 得了较大的进展。 l我们采用受精后412周人胚胎原始生 殖嵴组织分离出人胚原始生殖嵴细胞, 悬浮培养，传代扩增。从细胞形态、 表面标记及体外分化等方面证实了人 原始生殖嵴细胞的特性，初步建立了 人原始生殖嵴细胞体外培养体系。 人EG细胞集落形态（100） l我们取孕812天的SD大鼠胚胎，分 离培养鼠原始生殖嵴细胞。D氨基半 乳糖腹腔内注射建立急性肝损伤模型 ，建模48小时后大鼠随机分组，分别 输注鼠PGCs、人PGCs及加用/不加用 免疫抑制剂。 l比较各组大鼠肝功能、肝脏病理改变 、PCNA阳性半定量分析、糖原染色结 果。检测各组大鼠肝脏病理切片中人 ALB及人AFP表达情况。 l结果显示鼠原始生殖嵴细胞输注组、 鼠原始生殖嵴细胞输注加免疫抑制剂 组在处理前后肝脏功能、肝脏病理、 糖原染色阳性率、PCNA半定量阳性率 等均优于对照组。 l人原始生殖嵴细胞输注组、人原始生 殖嵴细胞输注加免疫抑制剂组大鼠第 14天和