肾病治疗进展ppt课件

IgA肾病治疗进展 IgA肾病（IgAN）是一种具有共 同免疫病理特征的临床综合征，为 最常见的肾小球疾病。本病曾被认 为预后良好，尤其在儿童期起病者 。 但长期大量病例随访观察发现 IgAN达到成人期有不少患者逐渐进 展到终末期肾病（ESRD），能达 到完全缓解的仅为30。 一些病例进展缓慢，肾小球瀘 过率（GFR）以每年13ml/min降 低；而另一些，尤其表现为肾病综 合症者，则以每年9ml/min下降。个 别可呈急进性肾炎经过，在数月内 达到ESRD。 综合文献报告，IgAN生存率5年 为9498，20年为70（美国）或 8289（日本）。 由于IgAN并非良性，因此探讨治 疗方法亦受重视。IgAN预后与临床 、病理表现和遗传因素相关（表1 ） 。在治疗IgAN时必须参考某些指标 。 表1 IgAN预后不良相关指标 临床表现尿蛋白2g/d(成人)，高血压、肾功能不 全 病理表现肾小球重度增生、硬化、新月体，系膜 IgG沉积 间质纤维化 血管硬化、坏死、外周血管壁IgA沉积 病理分度G3 遗传HLA-B35（法、美、澳） 、DR4（日） 、HLA-DRw12（中） ACE基因型DD 一、 概况 文献报告IgAN治疗方法甚多，就其治 疗原理而言，大致分为两方面： （1）按发病机制，尤其是从免疫学和 病理生理角度来治疗； （2）按临床表现，同时结合病理进行 治疗 。 1 按发病机制治疗 （1）减少抗原刺激：如采用低抗原食 谱，五谷蛋白（gluton）饮食；摘除扁桃体 等。 （2）减少抗原吸收：如服用色甘酸钠 、强力霉素等。 （3）降低血清IgA和IgA复合物（IgAIC ）：如服用笨妥因钠、氨笨碸（dapson）、 血浆置换等。 （4）抑制IgA合成：如用肾上腺 皮质 激素、免疫抑制剂等。 （5）减轻肾小球免疫和炎症反应 ：如用肾上腺皮质激素、免疫抑制剂 、ACEI、血管紧张素1受体拮抗剂（ ATIRA）、鱼油、达那唑（danazol） 、尿激酶和靜脉注射大剂量免疫球蛋 白等。试用中的还有胰蛋白酶、菠萝 酶、木瓜酶和氟伐他汀等。 2. 按临床表现治疗： 如按血尿、蛋白尿、肾病综合 征、肾功能减退和急进性肾炎等进 行治疗。按临床表现的同时也须参 考病理改变，尤其是预后不良的相 关指标（表1）。 二、 血尿的治疗 以往认为（IgAN）表现为孤立性血 尿预后良好，无须治疗也无有效的治疗 方法。 近年来注意到一些肉眼血尿起病的 患者，肾活检常可见新月体形成。 Kincaid-Smith等发现当尿红细胞106 /ml,80%活检标本有新月体形成。 持续重度镜下血尿常有进行 性慢性肾小球和间质病变。临床 上在两次肉眼血尿发作之间有持 续镜下血尿，也是预后不良的标 志。 治疗血尿的方法至今文献报 告有以下几种： 1.扁桃体切除： 可降低肉眼血尿发作次数，减轻 镜下血尿，也可减少蛋白尿并降低血 清IgA和免疫复合物。 6岁以下儿童和有肾损害的不宜做 扁桃体切除。 治疗其他慢性病灶也有同样效果 。 2. 强力霉素： Kincaid-Smith等观察用强力霉 素（doxycyclin）100mg/d达12个 月，12例中9例镜下血尿减轻，其 中7例达正常范围。 3.苯妥因钠(phenytoin): 有降低血清IgA效果，多年前 Egged曾报告可降低肉眼血尿发作 次数，但不降低蛋白尿。 4. 皮质激素： 皮质激素隔日治疗也有减少 肉眼血尿发作次数和减轻镜下血 尿的效果。 Kincaid-Smith推荐成人用法： 泼泥松龙25mg/d用4周，接着 12.5mg/d用2周，然后10mg/d用至 6个月。 有关IgAN血尿的治疗指征 尚有争议，上述观点也未公认。 比较相同的认识是血尿若 伴有新月体形成或硬化病灶则必 须治疗。 但上述治疗方案虽能改善 血尿，却不能阻止病变进展。 三、蛋白尿的治疗 蛋白尿不仅反映IgAN肾脏病 变的轻重，其本身也是促进肾病 进展因子。 对IgAN伴蛋白尿无论是大量 ，达到肾病综合征水平；还是少 量，都必须予以重视。 IgAN的蛋白尿是较为公认的治 疗指征，若患儿已有肾功能减退更 须治疗。 治疗方法主要使用皮质激素、 免疫抑制剂、ACEI和鱼油。近年 来ACEI和鱼油是成人IgAN治疗讨 论的热点。 1.皮质激素和免疫抑制剂 （1）皮质激素： 1973年以来 已有不少皮质激素治疗IgAN的报 告。 近来意大利做多中心前瞻性 研究，43例采用的治疗方案为甲 基泼泥松龙冲击，每日1次，连用 3日，以后隔1个月（即第3、5个 月）各再冲击1次，每次3日。 间歇期间以泼泥松0.5mg/kg， 隔日 顿服，用至6个月，骤然停药。另43例 对照组，仅用一般支持治疗。 治疗结束，治疗组尿蛋白显著降低 ，且能持续5年。肾存活率，治疗组无1 例达到ESRD，仅1例Scr升高1倍；对照 组无1例尿蛋白降低，5例需慢性透析。 此方案有一定降尿蛋白和 预防肾功能减退的效果，使用 相对较为方便，折算用药剂量 后儿科用药也不困难。 （2）对小儿IgAN,Yoshikawa推 荐用泼泥松、硫唑嘌呤、肝素-华法 令和双密达莫联合治疗。对照组仅用 肝素-华法令和双密达莫。 疗程结束（24周），治疗组尿蛋 白、血清IgA有降低。 两组虽然Scr稳定，镜下血尿 减少，但重复肾活检治疗组IgA沉 积减少，而对照组病理不变，且 有肾小球节段性和全球性硬化。 作者的结论是，该治疗方案 可减轻免疫性肾损害和肾小球硬 化。 （3）环磷酰胺： 主要用于严 重IgAN,如表现为肾病综合症和肾功 能衰竭，尤其肾活检肾小球有较多 新月体形成和硬化患者。 血清抗中性粒细胞胞浆抗体和 髓质过氧化酶抗体阳性者也是使用 环磷酰胺的指征。 （4）其他免疫抑制剂 ：如环 胞霉素A、霉酚酸酯和咪唑立宾（ mizoribin）等也先后被试用，但即 使在成年人也未有严格的对照报告 。 2.血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI）： 可减弱肾组织细胞核因子kappaB 转录，减少炎症化学因子，降低系膜 炎症反应，减少肾小球硬化。 此外， ACEI也有延缓激肽分解，增加系膜细 胞胞浆素原（纤溶酶原） 促进细胞基 质分解。 临床观察其治疗血压正常的IgAN， 有减少蛋白尿和稳定肾功能效果。 成人报告用ACEI可降低尿蛋白39 ，若再加用ATIRA洛沙坦(losatan)50mg/d 可再降30。单用ATIRA，如依布沙坦 （irbesatan）100mg/d,尿蛋白可降55。 Dillon汇集文件做meta分析发现 ，成人7篇报告中，有4篇报告了 ACEI降低尿蛋白的效果。 儿童尚无前瞻性对照报告。有报 告10例儿童用苯那普利（洛汀新） 10mg/d,4例尿蛋白下降50，6例降 20。 3.鱼油；鱼油是除ACEI外备 受关注的治疗IgAN药物。鱼油含 二十碳五烯酸（EPAC）和二十二 碳六烯酸（DHA），具减轻免疫 性肾损害、降低系膜细胞收缩， 抗血小板凝聚和血管收缩，缓解 肾小球和间质炎症作用。 Mayo肾脏病协作组报告106例 严重IgAN,Ccr以每年7ml/min速度 降低，尿蛋白1g/d,作对照研究， 55例用鱼油（EPA1.9克，DHA1.4 克）51例用橄榄油。 2年后鱼油组仅6患者Scr增 加50，而对照组为33。 再过2年鱼油组10患者进入 ESRD，对照组则高达40。对包 括该研究的5篇报告作meta分析， 证明鱼油有弱统计学意义的延缓肾 功能减退的效果。 但也有报告即使用大剂量5.1克 /d鱼油也没观察到上述效果。儿科 IgAN用鱼油是否合适尚未见文献报 告。 4.其他：其他治疗IgAN的方 法，文献报告多数为非前瞻性，缺 乏随机分组对照。 氨苯砜（dapson）有IgAIC 解聚作用，但无临床效果。 达那唑（danazol）具抗促 性激素和轻度雄激素作用。有报告 予200mg/d连用410个月，可达到 降低IgAN尿蛋白效果。 尿激酶：48 00060 000静注或 静滴有降低蛋白尿、改善中度肾功能减 退和进行性肾功能损害患者的肾功能。 氟伐他汀：为高度泳动族辅酶A （HMCCOA）还原酶抑制剂，具特异 性降血清胆固醇作用。因也能预防肾小 球硬化而被用于治疗IgAN。 Buemi报告用40mg/d达6个月可降低 有中度蛋白尿IgAN患者尿蛋白，并使血 清白蛋白升高。 静脉大剂量免疫球蛋白（ IVIG）：Rostoker等报告能减少 蛋白尿（由平均5.2g/d降到2.5g/d ），也可使肾小球滤过率由每月 下降3.8ml/min减至0。肾小球IgA 、C3也有所减少。 四、微小病变型IgAN的治疗 IgAN临床表现为肾病综合征，肾 活检表现为微小病变是少见的，但非 罕见。由于此类IgAN肾病综合征对肾 上腺皮质激素治疗敏感，很少做肾活 检，故被检出的机会不多。 其治疗类似激素敏感微小病变肾 病综合征，不要因为肾活检被发现 IgAN而轻易选择其他IgAN伴大量蛋白 尿疗法。 五、急进性IgAN的治疗 IgAN临床上表现为急进性肾 炎，随着肾活检广泛开展，报告 日益增多，但毕竟并非常见，故 缺乏严格对照的有效治疗报告。 Niaudet等报告12例儿童病 例，采用甲基泼尼松冲击、口 服泼尼松，2例接受血浆置换和 口服环磷酰胺，经19年随访 无1例进入ESRD。9例重复肾活 检，组织学好转；6例临床痊愈 。 因急进性肾炎属于恶性肾 炎，早期诊断，及时强有力治疗直 接关系到预后，故应积极采取治疗 措施 。皮质激素、免疫抑制剂和抗 凝剂的三或四联治疗、血浆置换加 免疫抑制剂均被使用，且有一定的 稳定肾功能、降低蛋白尿和减轻血 尿作用。 六、展望 近年来，IgAN进展迅速，新的 治疗方法层出不穷，临床上也积累 了不少经验，不少还进行了循证医 学分析。但现有的治疗，包括肾上 腺皮质激素、免疫抑制剂、ACEI 、ATIRA和鱼油等，其疗效多属缓 解症状、改善病情和延缓病变进展 。 即使部分病例能达到完全缓解， 但能使沉积于肾小球的IgA完全清除 却是罕见的。 在儿科，从最近Wyatt等所做的 有关小儿IgAN治疗的循证医学分析 来看，对目前所用的治疗方法很难作 出疗效评价。因此要在治疗上有所突 破尚仰仗于对IgAN病因和发病机制 做进一步研究。 值得注意的是，上世纪末Allen等的 研究，发现了IgAN患者血清IgA1分子存 在缺陷。在IgA1分子中，连接CH1和CH2 片段的挂链区（hinge region）缺失丝氨