医学课件支气管哮喘（84p）_1

支气管哮喘 Bronchial asthma 上海交通大学医学院附属仁济医院 郭 胤 仕 定 义 是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥 大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、 气道上皮细胞等）和细胞组份（ cellular elements）参与的气道慢性变 应性炎症性疾病。这种慢性炎症导致 气道高反应性的增加，通常出现广泛 多变的可逆性气流受限，并引起反复 发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等 症状，常在夜间和/或清晨发作、加 剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓 解。 流行病学 全球约有3亿患者；各国患病率 1%18%不等。欧美发达国家7%8%。 发达国家高于发展中国家，城市高于农 村，男女比例基本相等，40%有家族史 。一般儿童成人，超过50于12岁前 发病。每年死亡人数约25万，医疗负担 占全球1。 我国患病率1%4%，西藏最低，华南 最高，儿童约4；现病患者约2千万。 主要发病机制 变态反应 气道慢性炎症 神经机制 气道高反应性 一、变态反应 速发型哮喘反应 （IAR: immediate asthmatic reaction） 迟发型哮喘反应 （LAR: late asthmatic reaction ） 双相型哮喘反应 （DAR: diphase asthmatic reaction ） 速发型哮喘反应（IAR） 在吸入变应原的同时立即发生反应， 1530分钟达高峰，2小时后逐渐恢复正 常。介导IAR的主要细胞是肥大细胞、 嗜碱性粒细胞。 变应原机体APC摄取传递信息T细 胞Th2分化 Th2型细胞因子分泌 介导B细胞合成特异性IgE与效应细 胞表面的IgE受体结合 速发型哮喘反应（IAR） 变应原再次进入机体Ag-FcR1- IgE效应细胞合成并释放炎症介质 平滑肌收缩、粘液分泌增加、血管 通透性增加、炎性细胞浸润 介质 迟发型哮喘反应（LAR） 约6小时左右开始，持续时间长，可达 数 天，临床症状重，肺功能损害严重。 机制： 变应原机体特异性IgE sIgE与FcR2结合产生介质 慢性持续性炎症反应 双相型哮喘反应（DAR） IAR+LAR 二、气道慢性炎症 炎症细胞 炎症介质 细胞因子 炎症细胞、炎症介质、细胞因子间的相 互作用 1、炎症细胞（包括一些结构细胞） 嗜碱性粒细胞/肥大细胞 嗜酸性粒细胞 T细胞（Th1/Th2; Treg） 中性粒细胞 巨噬细胞 上皮细胞 内皮细胞 2、炎症介质 快速释放性介质：组胺、嗜酸性粒细胞 趋化因子（ECF-A）、中性粒细胞趋化 因子（NCF-A） 继发产生性（缓慢释放性）介质：PGs （前列腺素）、LTs（白三烯）、PAF （血小板活化因子）、TX（血栓素） 、嗜酸性粒细胞胞浆蛋白 3、细胞因子 内皮素1（ET-1） 生长因子：TGF- 、bFGF 粘附分子（adhesion molecules, AMs） 白细胞介素：IL- 4,5,12,13 炎症细胞、炎症介质、细胞 因子间的相互作用 炎症细胞 嗜酸性粒细胞是气道慢性炎症的主要作 用细胞。可产生多种毒性蛋白及炎性介质： 主要碱基蛋白MBP 嗜酸性粒细胞阳离子蛋白ECP 嗜酸性粒细胞过氧化酶EPO 嗜酸性粒细胞神经毒素EDN PAF LTC4 炎症介质 约有50余种炎症介质参与哮喘发病，主要 有： 组胺 ECFA(嗜酸性粒细胞趋化因子A)嗜酸 粒趋化。 LTB4中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、 单核细胞聚集。 细胞因子 有至少20余种细胞因子参与，主要有： IL-4： IL-4主要由Th2细胞产生，对人B细胞、T细 胞、巨噬细胞、肥大细胞和其它血液前体细 胞有促进生长及分化的多向性作用，在诱导 B淋巴细胞合成免疫球蛋白，尤其是IgE同型 转换中起关键作用，可抑制Th1型细胞产生 IFN-，促进IL-6、IFN-的合成及气管内嗜 酸性粒细胞、淋巴细胞的浸润，因此与支气 管哮喘的发作、慢性气道炎症的产生和维持 有密切关系。 IL-5 IL-5可促进嗜酸粒细胞骨髓终末分化， 通过抑制嗜酸粒细胞的凋亡延长成熟嗜 酸粒细胞的生存。可上调嗜酸粒细胞对 上皮细胞的粘附作用，进一步增加嗜酸 粒细胞的浸润，从而增加嗜酸粒细胞的 细胞毒性和炎性介质释放。已经证实糖 皮质激素的重要作用之一是抑制IL-5基 因表达，抑制IL-5的产生，进而抑制嗜 酸粒细胞功能，控制哮喘病人的症状。 哮喘病人 正常人 气道炎症 充血 肿胀 狭窄 炎症过程炎症过程 Barnes PJ 粘液腺增生 水肿 平滑肌肥大及收缩 中性粒细胞 嗜酸性细胞浸润 基底膜增厚 粘液栓 上皮脱落 哮喘的本质哮喘的本质 平滑肌 上皮 肺泡隔 健康人的气道健康人的气道 平滑肌收缩 上皮脱落，受损 炎症，水肿粘液，血浆渗出 哮喘病人的气道哮喘病人的气道 Barns PJ 三、神经机制 l 胆碱能神经：M1、M3功能亢进，M2功能 低下。 l 肾上腺素能神经：肾上腺素能神经受体 尤其是2受体功能低下。受体功能增强 。 l NANC（非肾上腺素能非胆碱能）神经： 舒张介质(如NO)减少，收缩介质（如P物质 ）增加 P物质受体功能增强、VIP（血管活性肽） 受体功能不足 其它发病机制 1、遗传：多基因遗传。遗传度约 70%80%。约2/3的患者有家族史 。 2、环境因素激发因素： l特异性和非特异性吸入物：如尘螨、 花粉、动物毛屑、昆虫蛋白（蟑螂） 等。 l感染因素：如细菌、病毒、寄生虫。 l食物：如鱼虾。 l药物：主要有解热镇痛药（如阿司匹 林）、受体阻滞剂（如心得安）、 含碘造影剂。 l运动：运动性哮喘。 l胃食管反流： l鼻及鼻窦病变： l心理因素： l妊娠： l其他：如气候。 气道高反应性 （airway hyperresponsiveness, AHR） 概念：气道对各种刺激出现过强或过 早的收缩反应。气道炎症是AHR的 重要基础。 AHR为哮喘患者的共同病理生理特 征，但AHR并非都是哮喘。 有家族倾向，受遗传因素的影响。 长期吸烟、病毒感染、COPD、吸入 臭氧等。 病 理 大体：支气管壁增厚、粘膜肿胀充血、 粘液栓形成。 镜下： （1）气道上皮下肥大细胞、肺泡巨噬细胞 、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及中性粒细胞浸 润。 （2）粘膜下组织水肿、纤毛上皮剥离，杯 状细胞增殖，分泌物增多。 （3）晚期：平滑肌增厚，上皮下纤维化， 致气道重构。 临床表现 症状：反复发作性的喘息、呼吸困难、 胸闷或咳嗽，常在夜间和/或清晨发作或 加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓 解。 体征：发作时在双肺可闻及散在弥漫性 、以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长 。但在轻度或非常严重的哮喘，哮鸣音 可无。严重发作者可有心率增快、奇脉 、矛盾呼吸运动、发绀。 实验室检查 血常规 一般无明显变化，合并细菌感染时可有中 性粒细胞增高。 实验室检查 痰液检查： 涂片可见较多嗜酸性粒细胞、尖棱结晶、 粘液栓、透明哮喘珠； ECP 实验室检查 肺功能测定： 呼气流速指标均下降：FEV1、 FEV1/FVC%、MMER、PEF。 残气增加 舒张试验阳性：FEV1增加15%，且绝对 增加值200ml。 支气管激发试验阳性：FEV1或PEF下降 20%。 实验室检查 胸部X线 缓解期无明显异常 发作期呈过度充气状态 实验室检查 血气分析： 低氧血症 PaCO2增高或降低 酸碱平衡失调 电解质紊乱 实验室检查 特异性变应原检测 皮试 sIgE检测 激发试验 诊断标准 1、反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与 接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激、 病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 2、发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气 相为主的哮鸣音，呼气相延长。 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 4、除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷或 咳嗽。 5、临床表现不典型者应至少具备以下一项试验 阳性： 诊断标准 (续) （1）支气管激发试验或运动激发试验阳 性。 （2）支气管舒张试验阳性：FEV1增加 15%，且FEV1增加绝对值200ml。 （3）最大呼气流量（PEF）日变异率或 昼夜变异率20%。 符合1-4或4、5两项者，可以诊断。 鉴别诊断 1、心源性哮喘 2、喘息性慢性支气管炎：实质是慢支 合并哮喘。 3、肺癌 4、变态反应性肺浸润 分 期 急性发作期 Exacerbation：是指喘息、气急、胸 闷、咳嗽等症状突然发生，或原有症状加剧， 常有呼吸困难，以呼气流量降低为特征，常因 接触变应原等刺激物或治疗不当等所致。其程 度轻重不一，病情加重可在数小时或数天内出 现，偶尔可在数分钟内危及生命。体检时多可 在双肺闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮 鸣音并伴呼气相延长，肺功能测定呈阻塞性通 气功能障碍。 慢性持续期 Persistent：是指在相当长的一段时 间内，每周均不同频度和/或不同程度地出现症 状。 缓解期Catabasis：系指经过治疗或未经治疗，症 状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平 ，并维持4周以上。 病情评价 未治疗前病情严重程度的分级 未治疗前病情严重程度的分级 分 级临 床 特 点 1级（间歇 ） 症状每月2次, 30% 4级（重度 ） 每天有症状，经常出现夜间症状，活动受限；FEV1 (PEF) 30% Asthma Control or Uncontrol Global Initiative for Asthma 哮喘治疗期间病情严重程度的分级 目前症状 原设定 治疗级别 及肺功能1级2级3级 1级1级2级3级 2级2级3级4级 3级3级4级4级 4级4级4级4级 哮喘急性发作时病情严重程度的分级 临床特点轻度中度重度危重 气短步行时稍活动休息时 体位可平卧喜坐位端坐呼吸 讲话方式连续成句单词单字不能讲话 精神状态尚安静稍烦躁焦虑意识障碍 出汗无有大汗淋漓 呼吸频率轻度增加增加30 次/分 辅助呼吸肌活动无有常有胸腹矛盾运动 哮鸣音呼气末，散在较响亮，弥漫响亮，弥漫减弱/无 脉率 120变慢或不规则 肺性奇脉无，25mmHg若无提示呼吸肌疲劳 应用支扩剂后PEF 占预计值 80%60%-80%80mmHg，正常60mmHg45 mmHg SaO2 （吸空气）95%91%-95%90% pH1000 布地耐德200400400800800 氟替卡松100250250500500 茶碱类药物的药理作用 抑制磷酸二酯酶，提高细胞内cAMP和cGMP水平； 拮抗腺苷受体 增加儿茶酚胺分泌 抑制炎症介质 对离子通道的作用：抑制钙内流 诱导B细胞凋亡等免疫调节作用； 抑制LAR； 其他：增加隔肌张力，减轻膈肌及其他呼吸肌的疲 劳等。 茶碱的临床应用指征 哮喘急性发作 慢性反复发作性哮喘 茶碱可用于慢性症状性哮喘的治疗，特别 是有以下3个指征之一者：（1）对于使用 吸入皮质类固醇有困难者，如学龄前儿童 ；（2）患者更愿接受口服治疗者；（3） 常规皮质类固醇吸入不能控制症状而需附 加用药者。 常用茶碱 口服 氨茶碱 控/缓释型茶碱 静脉 安全、有效血药浓度6-15mg/L 多索茶碱 双羟丙茶碱（喘定） 2受体激动剂的作用 2激动剂可舒张气道平滑肌，增加粘 液纤毛清除功能，降低血管通透性，调 节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。 2受体激动剂的应用 吸入 短效Short-acting 2-agonists(SABA)：Salbutamol, Terbutalin 用于治疗轻度哮喘急性发作，或预防运动性哮喘 有气雾剂、干粉剂、溶液三种。 长效Long-acting 2-agonists(LABA)：Salmeterol, Formoterol 适用于防治夜间和清晨哮喘发作和加剧者 口服 注射 抗胆碱药的作用 可阻断迷走神经节后传出支，通过降低迷走 神经张力而舒张支气管。 可防治吸入刺激物引起的反射性支气管收缩 。 其扩张支气管的作用较2激动剂弱，起效也 较缓慢，但不良反应很少。 可与2激动剂联合吸入治疗，使支气管舒张 作用增强并持久。 抗胆碱药的应用 某些哮喘患者应用较大剂量2激动剂 不良反应明显，可换用此类药物，尤其 适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。 抗胆碱药物 吸入剂 溴化异丙托品 溴化氧托品 溴化泰乌托品 雾化剂 溴化异丙托品 噻托溴氨 其他抗炎药（一） 色甘酸钠、尼多酸钠 是一种非皮质激素类抗炎制剂，可抑制IgE 诱导的肥大细胞释放介质，对其他炎症细 胞释放介质也有选择性抑制作用。 用于预防哮喘发作，包括预防由于运动、 吸入冷空气、CO2引起的急性气道收缩， 尤其适用于季节性哮喘发作的预防。 其他抗炎药（二） 白三烯受体拮抗剂 扎鲁司特（安可来）：20mg,bid 孟鲁司特（顺尔宁）：10mg, qd 异丁司特：10mg, bid 抗组胺药 阻断H1受体，抑制肥大细胞释放炎性 介质。 曲尼斯特、酮替酚、（地）氯雷他定、 （左）西替利嗪等。 氮卓斯丁气雾剂 特异性免疫疗法 Allergen Specific Immunotherapy, SIT 或称变应原免疫治疗（Allergen immunotherapy, AIT）或脱敏疗法（ Desensitization）,就是采用患者对某种 过敏的变应原提取物，通过小剂量反复 注射，最后达到对该变应原耐受的一种 针对病因的治疗方法。 SIT 1997年WHO和国际过敏、哮喘和免疫学会于 瑞士日内瓦发布了“免疫治疗指南”。肯定了 SIT在过敏性哮喘、鼻炎和皮炎等方面治疗的 地位和作用。指出SIT是目前临床上唯一针对 过敏性疾病的病因进行治疗的方法，并将变 应原提取物（Allergen Extract,AE）更名为变 应原疫苗（Allergen Vaccine,AV），为了提 高疗效和安全性，还提出必需使用标准化AV 。 SIT 目前主要是对花粉或尘螨过敏者采用相 应标准化过