医学课件羟甲基戊二酸辅酶a（hmgcoa）还原酶抑制剂的药代动力学

羟甲基戊二酸辅酶A（HMG-CoA） 还原酶抑制剂的药代动力学 HMG-CoA亲脂性CYP450 抑制剂存在 时浓度增加 辛伐他汀是3A4/2D6是 洛伐他汀是3A4是 普伐他汀否无否 阿伐他汀是3A4是 西立伐他汀是3A4/2C8是 氟伐他汀是2C9是 红霉素+洛伐他汀多器官毒性 73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予 6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性 细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙） 最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食 欲减退，恶心，呕吐 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205. 红霉素+洛伐他汀多器官毒性（续） 最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹 胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺 炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消 息？他的总胆固醇为113mg/dl） 他在加强监护病房（ICU）中度过了10天， 但幸存下来 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205. 食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改 临床试验中，6%使用辛伐他汀80mg/日+胺 碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？） 当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用 时，肌病的风险增加10倍（但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的肌 病的风险 食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑 ，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制 剂，红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升/ 日） 避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下药 物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下药 物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它 CYP2D6抑制剂？硫氮酮？） 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 在一项4种方法的随机交叉研究中，10位健 康的受试者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日2 周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增 加257%；对普伐他汀无作用 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369. 硫氮酮+洛伐他汀：数量级的高度可变性 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369. 洛伐他汀曲线下面积（AUC） 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值 药物相互反应错误 A+B开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 遗传药理学 患者教育 监控 无不良 药物反应 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 药物使用 CYP450系列药物代谢同功酶的 人种差异 同功酶人种差异 CYP2C9 在1-5%的高加索人、正常范围 3 2 1 0 血清促甲状腺激素 甲状腺素单独 甲状腺素+钙 Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825. 利托那韦（商品名Norvir）+阿普唑仑（商品 名Xanax）-时间依赖性相互作用- 8位健康受试者单独使用 1mg阿普唑仑，及与利托 那韦（48小时内4剂）一 同使用 利托那韦 阿普唑仑半 衰期、曲线下面积（ AUC）、镇静作用 之前对于长期利托那韦的 研究发现其 阿普唑仑 的药效 Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst. 阿普唑仑曲线下面积（AUC） 600 400 200 0 阿普唑仑单独 阿普唑仑+利托那韦 早晨饮用葡萄柚汁： 夜晚洛伐他汀水平小幅 16位受试者在每日上 午饮用葡萄柚汁3日后 ，在下午使用洛伐他 汀40mg 洛伐他汀曲线下面积 （AUC）增加一倍 （范围：1.2-4.3倍） 洛伐他汀曲线下面积（AUC） 200 150 100 50 0 洛伐他汀 洛伐他汀+葡萄柚汁 Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366. 不同的葡萄柚产品含有 不等量的CYP3A4抑制剂 注意：每种类型内的较大 可变性，除外热带红宝 石（5至9批/每种类型来 源） 50 40 30 20 10 0 （佛罗里达粉红：范围1.4到45.2） 67-dihydroxybergamotin 葡萄柚汁类型 佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压） 佛罗里达粉红（热带红宝石） 佛罗里达粉红（手工挤压） 德克萨斯星（手工挤压） 冰冻再生（6种品牌） SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233. 药物相互反应错误 A+B开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良 药物反应 抗生素影响口服避孕药的药效吗？ 对于199篇（1966-1999）文献的分析 利福平明显降低口服避孕药的药效 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的 一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉 素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低 这些病人无法预先识别，因此应对这一情 况加以注意 Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860. 药物相互反应错误 A+B开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良 药物反应 阴道密康唑（霉可唑 ） 提高华法令的药效 稳定使用华法令的 53岁妇女开始使用 密康唑（每日 200mg阴道片剂） 第3日出现瘀斑 激发、去激发、再 激发试验阳性 报告的与苊香豆醇 一同使用引起的相 似病例 国际标准化比值 10 8 6 4 2 0 使用密康唑之前 使用密康唑之后 Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99. 密康唑口腔凝胶 明显提高华法令药效 5例开始使用密康 唑7-15日后国际标 准化比值（INR） 明显的病例 5位病人中的4位 发生出血 密康唑可能被吞咽 并被吸收 国际标准化比值 INR基线值 INR峰值 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346. 奈法唑酮（英文商品名Serzone） +辛伐他汀（英文商品名Zocor） 肌炎 44岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用 奈法唑酮200mg/日 30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的 治疗方案 60日后：严重的肌痛 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应 用CYP3A4抑制剂 Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 药物相互反应失误 A+B开具处方者的知识 计算机监测 药剂师的知识 患者风险因素 药物使用 患者教育 监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 防御 潜在失败 不良药物 反应 伊曲康唑（英文商品名Sporanox） 地高辛毒性 使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康 唑200mg一日两次 10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊 收入院 血清地高辛水平6.6ng/mL 若干已发表的相似病例 Cone LA et al. West J Med 1996;165:322. Edna St. Vincent Millay的十四行诗 猎人啊，你在最寻些什么？ 氟康唑（英文商品名Diflucan） 引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性 接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予 阿莫西林 2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康 唑 开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对 他的父母没有反应 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统 中有这一相互反应的信息 Co