重组人纽兰格林ii期临床试验张健

重组人纽兰格林II期临床试验 张 健 北京阜外心血管病医院 上海泽生科技开发有限公司 专家组成员心脏病研究领域 Barry H. Greenberg 教授 美国心衰协会主席（20062008） 美国加州大学圣地亚哥分校医学中心医学教授 重组人纽兰格林美国临床试验指导委员会主席 Peter S. Macdonald 教授 澳大利亚新南威尔士大学教授 悉尼St. Vincents医院心肺移植中心主任 重组人纽兰格林澳大利亚临床期试验的主要研究者 Kenneth R. Chien 教授 美国麻省总医院心血管研究中心主任 参与公司R&D项目立项和决策 高润霖 教授 中国工程院院士 北京阜外心血管病医院、心血管研究所心脏病学首席顾问 重组人纽兰格林中国临床试验的主要研究者 Charles Antzelevitch 教授 Masonic医学研究中心主任 SUNY健康科学中心药理学教授 负责重组人纽兰格林对心脏电生理作用机理研究 心衰药物治疗现状心衰药物治疗现状 泽生新药是要 从根本上解决 心脏本身的机 能问题 作用机制代表药物面临的问题 改善血流动力学洋地黄，利尿剂，血管扩张 剂， 受体激动剂，磷酸二 酯酶抑制剂 1）无法修复心肌细胞结构 2）无法逆转心衰过程 3）长期生存率没有改变 调节神经体液平衡ACEI，ARB， 受体阻滞剂， 醛固酮拮抗剂 心肌细胞再生或修复心肌造血干细胞移植？ 修复心肌细胞结构？ 基因治疗？ ？ NeuregulinNeuregulin（NRGNRG，纽兰格林），纽兰格林） NRGNRG对心肌细胞的保护作用对心肌细胞的保护作用 专利： Cardiac Muscle Function and Manipulation. 上海泽生科技开发有限公司 优先权日 1998年12月21日 细胞骨架染色横纹肌染色 纽兰格林 10-10M 纽兰格林 10-8M 无血清培养 修复新生心肌细胞紊乱的纤维结构 纽兰格林抵抗阿霉素 对成体心肌细胞纤维结构的破坏作用 D.B. Sawyer, etc al, Boston Medical Center and Swiss Federal Institute of Technology Circulation. 2002:105:1551-1554 正常 阿霉素 阿霉素 阿霉素+纽兰格林 * 100 80 60 40 20 0 排列紊乱心肌 （%） NRGNRG信号通路与心衰发生发展的相关性信号通路与心衰发生发展的相关性 重组人纽兰格林的二级结构重组人纽兰格林的二级结构 COOH COOH COOH COOH COOH EA V Y Q C3 EF E L S L KC5 S H L KC1 T C2 F E D C6 R NP K V M R S P M Y L D G C4 K E K F V N G Q G T N Y V M F S A Y K A E 177 237 Recombinant human NRG-1 (rhNRG-1) EGF-like Domain, 61 residues Bacteria production COOH 重组人纽兰格林的作用机理 研究表明，NRG-1/ErbB信号系统不仅参与心肌细胞和心脏胚 胎发育的分化调控，而且与成体心脏功能、心衰的发生、发 展乃至预后等病理过程密切相关 rhNRG-1通过与心肌细胞表面ErbB4受体结合，介导 ErbB2/ErbB4形成异源二聚体，激活下游MAPK、PI3K/AKT信 号系统，一方面通过上调Cardiac-MLCK2（心肌肌球蛋白激 酶）的mRNA表达，使MLC-2V（肌球蛋白轻链蛋白）磷酸化， 加强心肌细胞之间的闰盘联结，改善心肌结构；另一方面， 通过下调心肌细胞磷酸酯酶（PP1）的表达，增强受磷蛋白 （PLB）磷酸化水平，从而加速肌浆网对钙离子的再摄取， 改善心肌细胞的舒张性能 rhNRG-1是直接作用于心肌细胞的药物 重组人纽兰格林的临床研究重组人纽兰格林的临床研究 阶段目标人群完成例数 完成 I期健康志愿者70例 II期预试验 中国 慢性心衰，NYHA II或III级 18例 澳大利亚 21例 II期试验240例 正在进行 中国：生存率和再 入院率试验 慢性心衰，NYHA III或IV级 280例 美国：II期试验慢性心衰，NYHA II-IV级等待启动 II期临床试验基本信息 l 主要研究者：高润霖院士 l 申办者：上海泽生科技开发有限公司 l 试验组织、监查、稽查：上海泽生科技开发有限公司 l 数据管理及统计分析：泰格医药科技有限公司 l 试验起止时间：2006年01月至2009年06月 试验参加单位 参加单位主要研究者/负责人参加单位主要研究者/负责人 阜外医院张 健 教授第三军医大学西南医院宋治远 教授 北京安贞医院吴学思 教授昆明医学院第二附属医院张 戈 教授 解放军总医院盖鲁粤 教授成都军区昆明总院杨丽霞 教授 北京朝阳医院杨新春 教授中南大学湘雅二院赵水平 教授 北京同仁医院李田昌 教授华中科技大学附属同济医院王 琳 教授 上海瑞金医院陆国平 教授广东省人民医院吴书林 教授 上海仁济医院何 奔 教授福建省立医院蒲晓东 教授 大庆油田总医院王丽娜 教授郑州大学第一附属医院李 凌 教授 辽宁省人民医院李占全 教授浙江大学医学院第一医院陈君柱 教授 中国医科大学第一医院白小娟 教授浙江大学医学院邵逸夫医院傅国胜 教授 哈尔滨医科大学第一医院李为民 教授南京鼓楼医院徐 标 教授 吉林大学第二医院李淑梅 教授兰州大学第一医院张 钲 教授 四川省人民医院姜荣建 教授兰州大学第二医院胡 浩 教授 第三军医大学新桥医院宋耀明 教授 试验目的、方案设计原则 l 试验目的：探索rhNRG的有效性和安全性，为III期临床试验 提供依据； l 设计原则：随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂 平行对照设计 随机：中心随机； 多中心：全国27家具有药物临床研究资质的三甲医院 标准治疗：接受利尿剂和ACEI或beta-blocker药物治疗 平行对照： 纽兰格林 + 标准治疗药物 安慰剂（纽兰格林赋形剂）+ 标准治疗药物 两个方案比较 ZS-01-206方案ZS-01-207方案 适应证慢性稳定心力衰竭，NYHA IIIII级，LVEF40(ECHO） 受试者例数64例180例 参试单位阜外医院等北京5家医院除北京地区外的全国22家医院 剂量0，0.3、0.6、1.2g/kg/day0，0.6、1.2g/kg/day 给药途径每天静滴10小时，连续10天 研究周期90天 主要有效指标心功能评价（MRI技术）6分钟步行距离 主要入选标准 年龄18-65岁；LVEF40%；NYHA II或III级；慢性稳定心衰患者，接受标准基础药物治疗 已达目标剂量或最大耐受量1个月以上 主要排除标准 除206方案排除有MRI禁忌的患者外，均排除急性心梗或缺血性心肌病或血运重建后不足6个 月、肥厚型心肌病、瓣膜病、先天性心脏病、严重器质性肝、肾功能损伤、恶性肿瘤或具 有内分泌活性的腺体增生或腺瘤患者 u 人口学指标、心衰病史、基础病因及治疗药物 各剂量组受试者基线期人口学特征、基础病因和治疗药物等基本情况均 无明显差异。 0 g/kg (n=11) 0.3 g/kg (n=11) 0.6 g/kg (n=11) 1.2 g/kg (n=10) P值 年龄（岁）Meanstd 4310.0 477.5 3914.5 4812.4 0.2264 性别男 11(100.00%)9(81.82%)10(90.91%)7(70.00%) 0.2022 女 0(0.00%)2(18.18%)1(9.09%)3(30.00%) 身高（cm）Meanstd1747.7 1689.3 1716.3 16811.2 0.4345 体重指数(Kg/m2) MeanStd 26.362.86 25.073.94 26.253.22 24.673.92 0.6061 心衰病史（年） 21.8 23.6 45.7 43.1 0.173 心衰病因 扩张性心肌病 10(90.91%)10(90.91%)9(81.82%)10(100.00%) 0.411 基础治疗药物 ACEI 9（81.82%）5（45.45%）10（90.91%）7（70.00%）0.115 ARB 2（18.18%）2（18.18%）1（9.09%）2（20.00%）0.948 -blocker 10（90.91%）9（81.82%）10（90.91%） 10（100.00% ） 0.892 利尿剂 9（81.82%） 11（100.00% ） 10（90.91%）9（90.00%）0.730 正性肌力药物 6 (54.55%)7 (63.64%)6（54.55%）5（50.00%）0.974 其他 各剂量组受试者基线期特征及组间比较 u 主要有效结果 LVEF明显提高：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVEF值明显提高， 较基线值的提高率分别为27.1131.12%和31.99 44.93%； 各剂量组受试者不同检测时间点的LVEF变化组内比较 # 用药前后自身比较 LVEF变化率（% 与基线期比较） 安慰剂 # 用药前后自身比较 心脏缩小：0.6 g/kg 剂量组受试者30天、90天的LVESV明显缩小，LVEDV 也呈缩小趋势 各剂量组受试者不同检测时间点的LVESV及比较 LVESV变化率（% 与基线期比较） # 用药前后自身比较 各剂量组受试者不同检测时间点的LVEDV及比较 LVEDV变化率（% 与基线期比较 ） Day 30Day 90 变化值Placebo (N=9) 0.3 g/kg (N=11) 0.6g/kg (N=11) 1.2 g/kg (N=8) Placebo (N=10) 0.3 g/kg (N=11) 0.6g/kg (N=10) 1.2 g/kg (N=8) 均值SD (ml)-12.716.2-10.433.2-21.642.7-22.637.7-18.936.5-26.639.2-58.156.9-18.842.7 中位数 (ml)-14.4-5.9-12.3-19.7-13.2-16.3-50.5-15.3 缩小10ml以上的 受试者比例 55.6% (5/9) 45.5% (5/11) 54.5% (6/11) 62.5% (5/8) 50.0% (5/10) 63.6% (7/11) 80.0% (8/10) 50.0% ( 4/8) -10ml Placebo 0.3 0.6 1.2 Placebo 0.3 0.6 1.2 (g /kg/day ) 30day 90day LVEDV变化值 (% 与基线期比较) Placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d ESV ESV EDV Placebo0.3 g/kg/d 0.6 g/kg/d Placebo0.3 g/kg/d 0.6 g/kg/d -10ml (%)33.3% (3/9) 63.6% (7/11)70% (7/10)44.4% (4/9)63.6% (7/11)60% (6/10) -20ml (%)22.2% (2/9)45.4% (5/11)50% (5/10)11.1% (1/9)45.4% (5/11)60% (6/10) -10 ml -20 ml EDV Placebo 0.3g/kg/d 0.6 g/kg/d 对心脏重塑的逆转作用可以持续至90天：相对于30天时的心功能改善，0.3 、0.6 g/kg 剂量组受试者90天的LVESV、LVEDV呈明显缩小趋势 LVESV/LVEDV变化值 10 0 -10 -20 -30 10 0 -10 -20 -30 LVESV变化率（与30天比） LVEDV变化率（与30天比 ） u 次要有效结果：各剂量组受试者6WM、QOL、NYHA分级等较基线值均有一定 程度的改善，但各剂量组间未显示统计学差异 0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day 基线期41359.9 (n=11) 39451.9 (n=11) 45172.3 (n=11) 434115.7 (n=8) 11day44361.3 (n=11) 40860.7 (n=10) 47586.5 (n=11) 459125.5 (n=8) 30day47454.9 (n=11) *P=0.003 44553.9 (n=11) *P=0.001 50765.4 (n=11) *P=0.003 48878.1 (n=8) 90day49653.7 (n=11) *P=0.001 46667.4 (n=11) *P=0.005 50651.1 (n=9) *P=0.040 49980.0 (n=8) *P=0.040 各剂量组受试者不同检测时间点的6分钟步行距离（平均值SD，米） * 与用药前比较差异有显著性 0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day 基线期平均值1012.8634.5 （n=11） 1732.01638.4 (n=11) 1402.61755.2 (n=11) 878.69528.07 (n=7) 中位数1137.8886.90571.90581.70 11day平均值921.6521.7 (n=11) 1789.21646.5 (n=11) 1495.11390.9 (n=11) 143.5599.50 (n=8) 中位数684.40758.70950.40935.10 变化率%15.5572.2811.0135.2243.3189.3689.04199.07 30day 平均值 811.4436.6 (n=11) 1631.21222.1 (n=11) 1021.21045.9 (n=11) 773.16346.78 (n=7) 中位数666.401326.8551.90701.40 变化率%6.5474.2925.6872.09-4.2741.3749.42118.19 90day平均值868.6440.9 (n=11) 1663.21664.1 (n=11) 1111.91418.5 (n=10) 867.49335.64 (n=7) 中位数708.80634.90662.651032.2 变化率%26.79102.61-3.5060.078.6674.8345.9997.45 uNT-proBNP呈降低趋势：尽管11天用药组受试者的NT-proBNP水平升高，但 停药后第30天、90天的NT-proBNP水平低于基线值 各剂量组受试者不同检测时间点的NT-proBNP（fmol/ml） 不良事件/反应、重要不良事件发生率比较 0g/kg/day0.3g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/dayP值 不良事件54.55%63.64%66.67%100%0.0891 不良反应45.45%36.36%58.33%100%0.0100 重要不良事件0.00%36.36%25.00%60.00%0.0164 不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量的发生率明显高于安慰剂、低、中剂量组； 不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等； 不良反应的严重程度：大多发生在给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时 间延长而加重，经对症处理后大多自行缓解；高剂量组受试者发生 的AE大多需药物干预（吗丁啉等）； 严重不良事件，非预期的不良事件/重要不良事件：没有发生。 u 安全性结果 u 结论 一定剂量的纽兰格林（0.6g/kg/day）能有效提高心衰患者的心功能（LVEF）， 且有逆转心脏重塑的作用趋势； 高剂量纽兰格林（ 1.2g/kg/day）对心功能的改善作用不明显 ； 不良事件的发生率与剂量相关；与药物相关的不良事件主要为恶心、呕吐、腹部 不适等消化道反应，无需特殊处理，大多可恢复正常； 心衰患者能耐受低于0.6g/kg/day剂量的纽兰格林。 u 安全性结果 不良事件：不良事件的发生率与剂量相关，高剂量组不良事件发生率 显著高于安慰剂和0.6 g/kg/day剂量组（p=0.0000）； 不良事件的表现： 不良反应的发生率：与剂量明显相关，高剂量组的发生率（56.7%）明显高于安慰剂 （10.8%）和0.6g/kg/day剂量组（34.9%）； 不良反应的主要表现：胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹部不适、食欲降低等，大多发生在 给药的第1-5天内，其临床表现和严重程度并不随给药时间延长而 加重，经对症处理后大多自行缓解；其中恶心、呕吐的发生率均 与剂量、性别相关，女性受试者呕吐的发生率（20%）远高于男性 受试者（7.33%）； 不良反应的严重程度：高剂量组受试者发生的AE大多需药物干预（吗丁啉等使用率达 44.8%）。 u 不良反应 0g/kg/day0.6g/kg/day1.2g/kg/day 不良事件40.0%47.6%76.1% 不良反应10.8%34.9%56.7% 重要不良事件29.2%30.2%44.8% 不良事件/反应、重要不良事件发生率比较 0 g/kg (N=67)0.6g/kg (N=65)1.2g/kg (N=63) 发生例数452 发生率6.157.942.99 SAE诊断心衰加重110 并发症死亡110 猝死122 室颤100 车祸意外010 组间比较 P值0.4295 各剂量受试者发生S的SAE及比较 严重不良事件（SAE） 发生率：共发生11起（3.73%），其中心衰加重死亡2例，死于心衰并发症2例， 猝死5例，车祸死亡1例； 与剂量相关性：各剂量组SAE发生率无显著差异；高剂量组SAE发生率没 有增加； 非预期SAE：SAE种类与心衰临床流行病学特点一致，没有发生非预期SAE。 生命体征：血压没有明显变化； ECG：ECG各参数如PR、RR、QRS、QT/QTc均无规律性变化； 用药过程中及停药后，ECG未出现有临床意义的变化，原有异常指标 并未有进行性加重，ST-T无明显变化，没有致心律失常、室性心动过速或室 颤； 血常规、血生化：血常规、血生化尤其是心肌酶谱、肝、肾功能以及电解 质均无规律性变化。 其他安全性指标 中国和澳大利亚两个独立的临床试验，0.6 g/kg纽兰格林对LVEF的作用是一致的。 中国和澳大利亚临床试验，0.6g/kg组均比1.2g/kg组有更好的疗效和更持久的作用 。 中国和澳大利亚临床试验，相同剂量条件下，澳大利亚受试者不良事件的发生率较低 ，表明药物代谢在不同人种之间有差异。 中国和澳大利亚临床试验，高剂量组（中国1.2g/kg组，澳大利亚2.4g/kg）的疗效 均不明显，这与药物的副作用（刺激副交感神经）有关。 中国b试验 澳大利亚a预实验 澳大利亚和中国临床试验之间的相关性澳大利亚和中国临床试验之间的相关性 LVEF相对变化率（%与基线相比 ） LVEF相对变化率（%与基线相比 ） 讨论 u 有效性 提高心功能，降低LVESV：206、207以及在澳大利亚开展的三个独立试验结果均显 示：0.6g/kg剂量纽兰格林能有效提高受试者的心功能，逆转心脏的重塑过程，且 能降低NT-proBNP的水平，表明纽兰格林具有明确的药理作用，并有可能有益于心衰 患者的长期预后； 临床症状改善：尽管0