他汀在缺血性卒中防治的重要意义

他汀在缺血性卒中防治的重要意义 李焰生 上海仁济医院 卒中患者具有多种危险因素 中国城市急诊卒中登记研究（n=1091）与加拿大卒中登记的比较 房颤 高血压 心肌梗死 糖尿病 高脂血症 卒中史/TIA史 吸烟 地区 中国 加拿大 构成比（ ） 高 危 因 素 0.0 10.020.030.040.050.0 60.070.0 8.8 13.0 58.5 56.0 13.0 16.3 22.0 17.9 29.0 41.5 20.0 16.9 21.0 1435例脑卒中患者的血管性危险因素 卒中 高血脂 常查BP 脑卒中患者常常有多重危险因素 0+1RF 10% 2RF 30% 3RF 30% 4RF 20% 5+RF 10% 缺血性卒中患者的危险因素分析 预防干预所降低的相对危险下降 -28 -43 -27 -15 -33 -67 -80% -70% -60% -50% -40% -30% -20% -10% 0% 降压 症状性颈动 脉内膜剥离他汀 抗栓 相对危险下降 Hankey, Lancet 1999;354:1457-63. 戒烟抗凝 他汀试验脑卒中一级预防荟萃分析 ASCOT-LLA ALLHAT-LLT PROSPER HPS GREACE MIRACL GISSI LIPID AFCAPS/TexCAPS Post-CABG CARE WOSCOPS 4S SMALL TRIALS 汇总分析 (95% CI) 0.79 (0.73-0.85) 试验 1.0 他汀更好 对照更好 1.20.8 0.60.40.2 Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 26项实验，包括90,000病人的荟萃分析 他汀能够减少21%卒中危险性 Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909. 危险性比率 LDL-C降低幅度 (%) 1.2 1.1 1.0 0.9 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 -10-15-20-25-30-35-40-45-50-55 Small Trials GREACE MIRACL CARE 4S ASCOTT-LLA HPS LIPID ALLHAT-LLT GISSI Post-CABG PROSPER WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS LDL-C每降低10%， 卒中的危险性降低15.6% 他汀试验荟萃： 降低LDL-C水平，卒中风险降低 一级预防 无卒中/TIA病史 二级预防 有卒中/TIA病史 4S LIPID CARE MIRACL GREACE WOSCOPS ALLHAT AFCAPS/ TexCAPS CARDS TNT1 IDEAL1 PROSPER2 HPS2 ASCOT1 二级预防 有冠心病史 一级预防 无冠心病史 1.有些患者有卒中病史 2.混合一级预防和二级预防人群 4S: Scandinavian Simvastain Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383-1389.; LIPID: LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357; CARE: Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;336:1001-1009; MIRACL: Schwartz GG et al. JAMA. 2001;265:1711-1718; GREACE: Athytos VG et al. Curr Med Res Opin 2002;18:220-228; WOSCOPS: Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301-1307; ALLHAT-LLT: ALLHAT Officers JAMA. 2002;288:2988-3007; AFCAPS/TexCAPS: Downs JR, et al. JAMA. 1996;279:1615-22; CARDS: Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:685-696; TNT: LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435.; IDEAL: Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445; PROSPER: Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623-1630; HPS: Hert Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. ASCOT-LLA: Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149-1158; : SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-559. Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2004;363:757-767. HPS:未能显示预防卒中复发作用 辛伐他汀40mg/日 安慰剂 10.410.3 0 2 4 6 8 10 12 已有脑血管病史 n=3,280 无脑血管病史 n=17,256 卒中再发率 (%) 再发事件 169 再发事件 170 * P150 mg/dl； 3.9mmol/L），建议进行生活方式干预(Class , Level C) 和他汀治疗 (Class , Level A) 二级预防： 非心源性的卒中患者，建议他汀治疗(Class , Level A) Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 Statins and Stroke Prevention Amarenco P, et al. Cerebrovasc Dis 2004;17(suppl 1):8188 “如果他汀治疗2年，将可在1000名脑卒中 患者中避免20-30人脑卒中再发。而在同样的时 间内，阿司匹林可在1000名患者中降低28人的 复发，这将是继阿司匹林后脑卒中防治的一个显 著的进步。” Intensive Statin Therapy After Stroke or TIA (Stroke. 2007;38:1110-1112.) .SPARCL结果对于目前临床卒中预防实践非 常重要。所有的动脉粥样硬化性卒中患者均应该 接受“三大药物”卒中二级预防策略抗血小板 、降压和他汀的治疗. Stroke. 2007;38:1110-1112 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 中国专家建议 中华内科杂志 2007；46（1）：81-83 他汀类药物预防缺血性卒中/TIA 的中国专家共识更新 中华内科杂志2008；47（10） 中国专家共识：他汀对卒中一级预防 n 针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，应该常规检测血脂水平，如果LDL- C3.9 mmol/L(150mg/dl)应该进行生活方式改善(，C)并启动他汀类药物 治疗(，A) n LDL-C3.9 mmol/L(150mg/dl)但伴有颅内和（或）颅外大动脉粥样硬化证 据的患者，推荐使用他汀类药物治疗，减少缺血性卒中/TIA的风险(，A) 中华内科杂志，2008年10月第47卷第10期 临临床描述 开始降脂治疗疗的 LDL-C水平 治疗疗方案LDL-C目标值标值 有颅颅内外动动脉粥样样硬化斑 块证块证 据者 正常或轻轻度升高他汀治疗疗100mg/dl？ 卒中高危患者 3.89mmol/L （150mg/dl） 生活方式改善 启动动他汀治疗疗 2.1mmol/L （80mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA （除外心源性卒中） 2.6mmol/L （100mg/dl） 标标准 降脂 40% 极 高 危 (I) 极 高 危 (II) 高危 2.1mmol/L （80mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA （除外心源性卒中） 2.6mmol/L （100mg/dl） 标标准 降脂 40% 极 高 危 (I) 极 高 危 (II) 高危 2.1mmol/L （80mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA （除外心源性卒中） 2.6mmol/L （100mg/dl） 标标准 降脂 40% 极 高 危 (I) 极 高 危 (II) 高危 2.1mmol/L （80mg/dl） 其它缺血性卒中或TIA （除外心源性卒中） 2.6mmol/L （100mg/dl） 标标准 降脂 40% 极 高 危 (I) 极 高 危 (II) 高危 3.0mg/L 高 徐安定，中国卒中杂志，2007，2(4):318-322 可能为易损斑块 TCD-MES MES (微栓子信号） 缺血性卒中患者何时启动他汀治疗？ 首次探讨卒中急性期他汀治疗与死亡率的研究 Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258 卒中急性期他汀治疗显著降低90天时的死亡率 n回顾性分析，基于人群的研究，年龄40岁的ISA患者，N=650 n其中57人发生卒中时在接受降脂治疗（90.9为他汀），其余 未接受降脂治疗 n评估卒中后30天、90天的死亡率，住院时的病情恶化情况 Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258 P=0.03 卒中后90天死亡率（） 卒中急性期他汀治疗 显著降低住院期间病情恶化的发生 P=0.04 Mitchell S.V. NEUROLOGY 2005;65:253258 住院期间病情恶化发生率（） 卒中急性期中断他汀治疗对预后的影响 Neurology. 2007;69:904910 主要终点：3个月时死亡或功能残疾（修改等级评分mRS2） 次要终点：早期神经功能减退（END）及47天时的梗死范围 24小时内急性缺血性卒中 （n=215） 未使用他汀 （n=126） 使用他汀（n=89） 突然停用他汀 （n=46） 确诊后3天，随机 立普妥20mg/日 （n=43） 一次分析 二次分析 3个月时功能残疾评分mRS2的患者比率： 中断他汀治疗组显著高于继续他汀治疗组 Neurology. 2007;69:904910 中断他汀治疗组 vs 立普妥20mg/日：60.0 vs 39.0 % P0.043 mRS2 中断他汀治疗立普妥20mg/日 早期(4-7天)神经功能减退(END)的患者比例： 中断他汀治疗组显著高于继续他汀治疗组 中断他汀治疗 vs 立普妥20mg/日：65.2 vs 20.9 Neurology. 2007;69:904910 % P2的患者比率： 两组无显著差异（58.7% vs42.1%，p=0.059） 中断他汀治疗组与未使用 他汀组相比： 结论： 卒中急性期他汀治疗的益处 在卒中急性期有神经保护作用 显著降低卒中发生后90天时死亡及功能残疾 卒中急性期中断他汀治疗的危害 不仅中断他汀的脑保护作用，还能带来脑损伤 Neurology. 2007;69:904910 已使用他汀治疗者，卒中急性期应继续使用 未使用他汀治疗者，应在卒中急性期尽早开始他汀治疗 他汀在卒中急性期的神经保护作用 与他汀多效性有关 降脂 + 改善内皮功能 抗炎 抗氧化 稳定/逆转斑块 Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33. 缺血性卒中患者他汀治疗要用多久？ 首次探讨： 缺血性卒中后他汀持续使用及对临床终点的影响 入选患者 单中心、观察性研究 旨在评估急性缺血性卒中后停用他汀类药物对临床预后的影响 随访12个月 评估 Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38 Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38 出院后他汀服用情况 主要终点：出院后12个 月内的全因死亡 631名卒中后存活者 所有患者出院时均 处方他汀 7.32 出院后1年内停用他汀，死亡风险显著增加 越早停用他汀死亡风险越高 0 2 4 6 8 10 12 14 16 是否停用他汀后死亡风险比率 4.11 3.23 2.892.78 0306090120 150 180210 240270 300330 360 390 -2 -4 时间（天） 多因素调整后 P=0.003 Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38 意义及启示 研究证实，急性卒中后1年内中断他汀治疗越 早，越增加死亡风险 启示： 他汀治疗是否存在疗程 或 终生预防？ 如何确保卒中患者出院后的持续药物治疗？ Colivicchi F, et al. Stroke. 2007;38 长期，甚至终生 所有脑血管病患者应使 用他汀治疗 LDL-C77mg/dl，监测 胆固醇水平不是必需 不推荐其它降脂药 WHO心血管疾病预防指南 2007 推荐他汀治疗要“早、严、长” UCLA医学中心卒中PROTECT 医师培训前、后出院用药比较 医师培训前、后专病门诊随访用药比较 其他治疗顺应性提高 中华内科杂志 2007,46:739 点评 当前国内脑卒中发病率和病死率名列前茅,除了人口老龄化的 增加和患者对卒中危险因素缺乏认识外,也与患者及医师能否严格 遵循和执行卒中二级预防指南有关.本篇研究从卒中二级预防的医 师培训做起,建立卒中防治的专病门诊,不仅显著提高了专科医师 的规范用药,也增加了卒中患者对治疗的依从性,这样就有可能减 少再次卒中的发生.这种有卒中防治经验医师参与的卒中患者专病 门诊治疗模式和经验,对卒中的二级预防将起到良好的影响,值得 各大医院学习和推广,