[医学]妇科肿瘤癌前病变及交界性病变的诊断

辛晓燕辛晓燕 第四军医大学西京医院妇产科 发 病 率： 宫颈癌 子宫内膜癌 卵巢癌 新发病数： 459000 148800 140000 死 亡 率：9.98/10万 45% 70% 5年生存率： 80-90% 60-70% 20-30% 了解和掌握妇科肿瘤癌前病变与交界性病变的诊 断与治疗，才有可能阻断肿瘤中间型病变进展成侵润 癌，从而降低恶性肿瘤的发病率与死亡率 妇科肿瘤流行病学调查显示 l癌 前 病 变是个过程，可持续一段时间 l交界性病变是一种状态，可逆转或持续，或进展 改善恶性肿瘤预后结局，对肿瘤癌前阶段的确认 和正确干预至关重要 妇科肿瘤癌前阶段 l子宫内膜癌前病变（EIN） l外阴、阴道上皮内瘤变（VIN） l子宫颈上皮内瘤变（CIN） l子宫交界性平滑肌瘤 l卵巢交界性肿瘤 l子宫内膜异位症恶变 l不典型子宫内膜异位症 癌前阶段涉及范围 子宫内膜癌前病变 子宫内膜上皮内瘤变 子宫内膜不典型增生 子宫内膜样癌是子宫内膜癌中最常 见的类型，由子宫内膜癌前病变逐渐发 展而来，如何从病理形态上对癌前病变 给予恰当的定义或名称，一直困扰着无 数妇科病理学家和临床学家。 单纯增生过长 腺囊型增生 腺瘤型增 生 不典型增生 原位癌 浸润癌。 子宫内膜病变的连续概念 子宫内膜癌前病变是界于正常增殖期子 宫内膜与分化良好的子宫内膜癌之间的一病 变，子宫内膜增生具有一定的癌变倾向，多 数学者倾向于将细胞的异型性改变作为评估 恶变倾向的重要标志。 l腺囊型增生组织学变化不仅仅限于腺体 l腺瘤型增生易把增生与肿瘤混淆 传统的子宫内膜增生命名的不合理 1979年 Sherman等认为癌前病变是呈肿瘤样生 长的，故将子宫内膜腺癌的癌前病变称为子宫内膜 上皮内瘤变。 2000年 Mmutter等经过大量遗传学和形态计量 学的研究提出了最新EIN标准。 子宫内膜上皮内瘤变（EIN） l子宫内膜腺瘤型增生过长 l子宫内膜不典型增生 l子宫内膜原位癌 目前，国内将EIN概括为 类 型 诊 断 标 准 病变性质 治疗方法 子宫内膜过 度增生 1、有囊的不规则 腺体 2、VPS*55%良性病 变 激 素 子宫内膜上 皮内瘤变 1、VPS*6年进展成癌 l复杂型增生过长： 腺体拥挤、结构复杂 20%同时并发内膜癌，1-5年进展成癌 l不典型增生过长： 腺体细胞异型性明显 20%同时并发内膜癌，1-5年进展成癌 1988年国际妇科病理协会分类 子宫内膜增生距癌发生越近形态越复杂 l 腺瘤样增生27发展为浸润癌 l 不典型增生82发展为浸润癌 l 原 位 癌100%发展成浸润癌 国内研究显示 腺上皮细胞排列紊乱，极向消失，核增生变圆 ， 不规则核仁明显，胞浆丰富呈嗜酸性。 ISCP将增生性病变中有无腺上皮细胞的异 型性作为子宫内膜增生的主要依据，细胞 异型性标准： 是否存在，有争议 子宫内膜组织与肌层之间无基底膜 内膜腺体有基底膜，但不涉及间质 子宫内膜原位癌？ 子宫内膜上皮内瘤变？ 辐射 E 多克隆正常宫内膜 腺上皮基因突变 克隆 增殖 癌 分界点 癌前病变 恶性转化 足量突变的细胞侵犯间质 国外Mutter通过实验研究，建立了内膜腺癌前 病变的单克隆模型 药 物： 孕激素（高剂量） GnRHa 三苯氧胺 手 术： 子宫全切 内膜切除 EIN与不典型增生的治疗大致相同 随 访： 重复内膜活检 注 意： 激素撤退26W 卵巢交界性肿瘤 卵巢交界性肿瘤（borderline ovarian tumors， BOT）也称为具有低度恶性潜能的卵巢上皮性肿瘤（ ovarian epithelial tumor of low malignant, LMP）是一组介于良、恶性肿瘤之间的 卵巢病变，由Taylor在1929年最先报告，1973年WHO 正式命名。约占卵巢上性肿瘤的15，在生物学行 为、组织病理学特征及临床治疗方面都与卵巢癌有 着明显的不同。 定 义 l发 生 率 ：占上皮肿瘤9.2-16.3% l发 病 年 龄：轻平均45岁左右 l5 年 生存率：95100，80生存10年 l初 诊 期 别：8092为I期 l复 发 率： 515 临床特点与转归 一、病理形态学特征与预后的关系 卵巢交界性肿瘤诊断病理形态学标准如下： （1）肿瘤上皮细胞的增生程度； （2）肿瘤细胞的非典型性； （3）肿瘤组织中无破坏性间质浸润。 虽然各种卵巢上皮都可以发生交界性病变，但 最为多见的是浆液型和粘液型上皮的肿瘤。 诊 断 l浆 液 性 l粘 液 性 l子宫内膜样 l透明细胞 l移行细胞 l混合型上皮 组织类型 l细胞核异常 l有丝分裂相介于良恶之间 l复层不典型细胞团脱离原位 l缺乏明显的间质浸润 病理诊断与标准 l系多中心化生起源，很少发展为卵巢癌 l多数为非浸润性，死亡率2%-6% l少数为浸润性，50%复发，10年生存率33% * 浸润性种植是重要的预后因素 浆液性交界性肿瘤（SBT） l外生性乳头 l无破坏性浸润 l交界性病变占90% l常伴有腹膜种植 l多出现复发进展 * 少数可发展成浸润性浆液癌 卵巢微乳头浆液性瘤（MPSC） l少见，预后好 l30-34%合并内膜异位 l10%合并子宫内膜癌 卵巢宫内膜样交界性肿瘤 大 体： 大约有510的卵巢浆液型肿瘤为交界性 病变。肉眼上病变仅相似于卵巢良性浆液性肿瘤 ，但常可在囊肿区出现明显的实性病灶和乳头突 起，囊腔内可有稀薄的粘液样液体。25为双侧 卵巢病变，另10为镜下对侧卵巢病变。 组织病理 l浆液型交界性肿瘤具有明显的上皮细胞增生 肿瘤细胞为柱状可出现纤毛；偶尔细胞可具有丰富的 嗜酸性的胞浆，核分裂象多少不等 l无间质浸润是浆液性交界型肿瘤诊断的重要指标， 伴有卵巢外病变5年生存期有所下降，约在7580， l伴有侵袭性腹膜种植者，预后更差。 l临床治疗上应与浆液性腺癌同等对待。 镜下特点 l粘液型肿瘤约占卵巢肿瘤的1520，多数肿瘤 为良性，仅有少部分为交界性肿瘤。约有510 的交界性肿瘤为双侧病变。 l肿瘤为大的囊性包块，常含有乳头和实性区；组 织学上，依据粘液上皮的特征将其分为肠型及 Mullerian上皮型。肠型粘液型交界性肿瘤更为多 见，约占85； l肿瘤的组织学特点为瘤细胞呈复层排列，细胞核 具有一定的异型性。 粘液型交界肿瘤 组织病理 l 肠型粘液型交界性肿瘤的卵巢外病变主要为假粘液瘤， 病人常伴有胃肠道的肿瘤，特别是阑尾的病变。 l Mullerian上皮型粘液型交界性肿瘤常发生在年轻女性 中，肿瘤由类似于浆液性肿瘤的乳头状结构组成，约 有30的病人伴有子宫内膜异位症。5年生存率下降至 70。 l 直接腹腔种植 l 淋巴结转移 l 血行转移罕见 * 淋巴结阳性与预后无关，不作为常规治疗步骤 转移途径： lI期 80-100% lIII期 64-96% l非浸润型 95.3% l浸润型 66.9% 五年生存率 l偶然发现，多局限于卵巢 l肿瘤雌激素受体（+） l不孕、未产、卵巢过度刺激为高危因素 l妊娠、哺乳、口服避孕药有保护作用 临床特点 发病年龄轻 35-53岁 40-60岁 病 因 激素变化 基因突变 多中心化生 单中心化生 病 程 较漫长 迅速进展 预 后 较好 极差 卵巢交界性肿瘤与卵巢癌区别 l多中心起源，易复发 l41%双侧性 l55%卵巢外转移 l21-50%淋巴转移 预 后 随着细胞遗传学及分子生物学技术的进展，发现 染色体的变化及一些相关基因的突变与卵巢癌的发生 有密切的关系。多数卵巢癌具有复杂的核型变化，最 常见的是X、22、17、13、14和8号染色体的缺失以及 22号染色体的增加。通过染色体原位杂交等技术也可 发现卵巢交界性肿瘤中的一些染色体异常。 遗传学与相关基因诊断 l 认为交界性肿瘤的生物学行为是与浸润性癌密切 相关，是肿瘤进展中的一部分。 l 交界性肿瘤与卵巢癌在基因易感性以及发病的分 子机制上具有明显的不同，基因的突变可能并不 是卵巢交界性肿瘤发生的主要机制 l流行病学及临床研究发现卵巢交界性肿瘤的发生与 内源或外源性雌激素水平增高有一定关系。 l在使用促排卵药物治疗的不孕症患者中卵巢交界性 肿瘤的发生率增加； l使用口服避孕药抑制排卵的患者，患交界性肿瘤的 风险率降低。 l卵巢交界性肿瘤雌激素受体表达高于正常卵巢及卵 巢癌。 l组 织 类 型 病 理 l临 床 分 期 手术分期 l腹 膜 病 变 生育状况 l决 定 手 术 化疗方案 治疗原则 手术是卵巢交界性肿瘤最重要最基本 最有效的治疗手段 手术建议 手术不建议对对侧卵巢楔切 不孕症的发生率10-20% l附件切除 Ia l全子宫双附件、大网膜、兰尾、淋巴切除 Ib、Ic l肿瘤细胞减灭术 II、III、IV 基本术式 lI期术后化疗不能提高疗效 l期 与卵巢癌治疗相同 辅助化疗或放疗 l恶性程度低 l存活时间长 l复 发 晚 l需长期随访 终生严密随诊 l21世纪妇科、病理最具挑战性问题之一 lUMP发生率为0.1-0.4% l是介于子宫平滑肌瘤与平滑肌肉瘤间一组肿瘤 子宫交界性平滑肌瘤（UMP） l生育年龄 ： 30 l多数为良性：50岁妇女中，高达40 l恶生较少 ： 35 1200 平滑肌肿瘤在子宫发病率最高 l核分裂数10个10HPF l细胞显著异型性 l伴凝固性坏死 肉瘤诊断标准 病理学家将这类子宫肌瘤变型命名为具 有恶性倾向的，中间性或子宫交界性平滑 肌瘤。最近国际妇科病理学杂志主编，专 题讨论平滑肌瘤的诊断问题。 80年代末90年代初 l富于细胞型 核分裂相少 1-5/10HPF l奇 异 型 核分裂相少或无 0-2.8/10HPF l核分裂活跃型 核分裂相 5-9/10HPF l恶性潜能不定型 核分裂相15/10HPF 无细胞密集和异型性 病理类型 临床生物学行为 转 移 与 复 发 具有恶性潜能 组织形态特征 特殊类型的子宫平滑肌瘤（陷井） 富于细胞的LM（密度+/+，异型性/+） MFC 2-10/10 HPF 怪异性或不点型性LM（密度/+异型性+/+） MFC 2-10/10 HPF 血管内LM伴血管浸润 MFC 2-5/10 HPF 弥漫性LM伴良性转移 MFC 2-5/10 HPF 特殊类型平滑肌瘤 寄生性神经鞘瘤样 LM 59/10 HPF 平滑肌瘤病 年 龄 35岁可诊为富于细胞，怪异型、核分裂 活跃型，但在老年妇女归入UMP 诊断子宫平滑肌肉瘤三征至少具备二征 富于细胞 肿瘤坏死 核分裂相 平滑肌瘤诊断的共同原则 关注凝固性坏死 寻找可能提示恶性的某些特征 l 组织形态： 奇异、上皮性 l 生长方式： 浸润、转移 l 核分裂相： 增加 l 肿瘤坏死： 凝固、玻璃样、溃疡性 子宫交界性平滑肌瘤的治疗基本同普通子宫肌瘤 手 术： 肌瘤挖除、次全子宫切除、全子宫切除 药 物： 三苯氧胺，孕三烯酮，米非司酮、 GnRH-a 化 疗： 存有争议 VAC(CTX,KSM,长春新碱) 介入栓塞治疗 放射治疗 治 疗 在妇科癌瘤中，宫颈癌的发生率仅次于乳腺癌， 在发达国家，其发生率明显下降，在很大程度上归因 于对宫颈癌前病变的早期诊断与治疗，近年来年轻宫 颈癌呈上升趋势，但从宫颈癌前病变发展成宫颈癌是 一个较长的过程，大约是10年，因此宫颈癌是一种可 的预防治愈的疾病。 子宫颈癌前病变 l位于阴道内，易于暴露，易于检查 l与阴道相接邻，与外界相通，易感染，易患病 l宫颈表面被覆鳞状上皮，易与病变细胞亲合，易脱落 l宫颈病变发生时上皮及血管有异常表现 子宫颈在生理生殖系统中的优势特点 l复层鳞状上皮：覆盖宫颈的阴道部，鳞状 上皮下为基底膜 l柱 状 上 皮：宫颈内外口间覆盖柱状上 皮，凹陷形成腺体 l储 备 细 胞：位于柱状上皮与基底膜之间 ， 具有双向分化能力 子宫颈的组织学特点 l宫颈非典型增生：I II III l宫颈原位癌 l反映了宫颈癌发展的连续过程，是宫颈癌 防治的重要阶段 宫颈上皮内瘤变 （Cervical intraepithelial Neoplasia） l不典型增生轻度 CIN I LSIL l不典型增生中度 CIN II HSIL l不典型增生重度 CIN III HSIL l原 位 癌 CIN III HSIL 子宫颈癌前病变诊断术语的演变 CIN I 15% CIN II 30% CIN III 45% CIN发展为原位癌为平常20倍，发展为浸润癌 是平常的7倍，CIN外表可以正常，但细胞学或组 织学异常增殖改变 子宫颈上皮内瘤变发展为宫颈癌的危险 l细胞病理诊断：TBS描述形式 l良性细胞改变：感染、反应性细胞改变 l鳞状上皮细胞：低度鳞状上皮内病变 高度鳞状上皮内瘤变 鳞状上皮细胞癌 l腺上皮细胞： 宫颈腺瘤、宫外腺癌 宫内膜腺癌、 腺癌 l癌 细 胞 l组织病理诊断：CIN、原位癌 子宫颈上皮内瘤病的诊断 l与细胞学联用、早期诊断中达98-99% l提高活检的阳性率和诊断准确率 l迅速鉴别良、恶性病变、减少不必要活检 l阴道镜+镜下活检+颈管搔刮可减少锥切率 阴道镜诊断CIN价值 l白斑、常为良性、但其周围或下面可能癌变 l白色病变 常见于CIN、HPV感染或化生的上皮 l白斑镶嵌、异常增生上皮、注意癌变及CIN-II-III l异型血管、粗细、走向极不一致，多为原位癌、早浸 l可经浸润癌、宫颈上皮呈猪油状突起，脑回样，血管紊乱 阴道镜下可疑的宫颈癌病变图像 药物： l 20-40% 硝酸银 l 50% 三氯醋度 l 5% 重铬酸钾 l 爱宝疗 l CIN I 65%病变自然消退 20%持续存