f支气管哮喘诊治新进展

支气管哮喘诊治新进展诊治新进展 （bronchial asthma） 福建医科大学附属协和医院呼吸科福建医科大学附属协和医院呼吸科 林挺岩林挺岩 概述 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室和其他检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗 讲授主要内容 概 述 由于哮喘和医生的束 手无策而死于维也纳 贝多芬 1770-1827 支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞 、肥大细胞、T淋巴细胞、嗜中性粒细胞、气道上 皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾 患。这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，并 引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症 状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，通常出 现广泛多变的可逆性气流受限，多数患者可自行 缓解或经治疗缓解 定义 哮喘的炎症学说 n老观念-痉挛学说 反复解痉治疗 n新进展-炎症学说 发作期：快速缓解气道痉挛+抗炎 缓解期：长期抗炎治疗，控制发作 哮喘的本质-此“炎”非彼“炎” nInflammation 非特异性变应性炎症 嗜酸性粒细胞浸润为 主 n吸入糖皮质激素为主 的抗炎治疗 nInfection 特异性炎症： 红，肿，痛，热 中性粒细胞浸润为主 n抗生素为主的抗感染治 疗 n流行病学全球约1.6亿患者，患病 率1-13%不等，我国1-4%，儿童发病率 高于成人，有报道半数12岁以前发病， 40%有家族史。 病因和发病机制 一、病因 遗传因素和环境因素双重影响 遗传因素有关：40%有家族史。 环境因素包括某些激发因素分为致敏性： 吸入性：花粉、尘螨 、皮屑 食入性：鱼、虾、蟹、蛋、奶 药物性、青霉素、阿斯匹林、心得安 非致敏性：包括感染如细菌、霉菌、病毒,寄生 虫等，冷空气，化学性气体、粉尘、运动及情绪波 动等。 二、发病机制 发病机制不完全清楚 多认为哮喘与变态反应、气道炎症、气道反应性增高 及神经等因素相互作用有关 二、发病机制：和变态反应、气道炎症，气道高反应性 及神经等因素有关。 （一）变态反应：当变应原进入具有特异性体质的病人 机体后B淋巴细胞（或桨细胞）合成大量特异性IgE与支气管 粘膜下的肥大细胞（及血液中嗜碱粒细胞）表面的高亲和性 的IgE受体结合，成为致敏的肥大细胞，（特异性IgE也可结 合于巨噬细胞，单核细胞、嗜酸细胞上的低亲和性受体）， 当再次接触特异性抗原致敏肥大细胞上IgE和特异性抗原（ 过敏原）交联等使肥大细胞合成并释放多种活性介质如组胺 ，嗜酸性粒细胞趋化因子等导致平滑肌收缩粘液分泌增加， 血管通透性增高和炎症细胞浸润等，产生哮喘临床症状，根 据过敏原吸入后哮喘发生的时间分为速发型哮喘反应（IAR ），和迟发型哮喘反应（LAR），速发型哮喘几乎在吸入变 应原的同时立即发生反应，15-30分钟达高峰，2小时后逐渐 恢复正常。迟发型哮喘约6小时左右发病，持续时间长，可 达数天，临床症状重，常呈持续性哮喘表现，迟发型哮喘不 仅与IgE介导的肥大细胞脱颗粒有关，主要是气道炎症所致 ，是气道变应性炎症的结果。 （二）气道炎症学说：气道慢性炎症是哮 喘本质，此时支气管壁内大量炎性细胞（肥大 细胞、嗜酸性粒细胞，T淋巴细胞、巨噬细胞 、中性粒细胞等）浸润和聚集。分泌出50多种 炎症介质和25种以上细胞因子（组胺、前列腺 素、白三烯、内皮素等）使气道反应性增高， 气道收缩，粘液分泌增加，血管渗出增多，在 哮喘发病中起重要作用。 （三）气道高反应性（AHK）表现为气道对 各种剌激出现过强或过早的收缩反应，气道炎 症是导致气道高反应性的原因之一，气道高反 应性是哮喘发生发展的一个重要因素。 白细胞介素18 对豚鼠哮喘模型气道炎症作用的实验观察 陈湘琦 林挺岩 （福建医科大学附属协和医院呼吸内科 福州 350001） 摘要 目的 观察白细胞介素18对豚鼠哮喘模型气道炎症的作用。方法 采用卵蛋白(OVA) 腹腔注射致敏加 雾化吸入激发的方法复制豚鼠哮喘模型。30只豚鼠随机均分成3组进行处理,分别为哮喘模型组 (A组)、模型对照组 (B组)和 IL- 18干预组(C组)。光镜下检测各组豚鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中炎症细胞计数及分类,用酶联免疫吸附 法测定BALF中Th1细胞因子IFN-、IL-2和Th2细胞因子 IL-4、IL-5浓度, 并进行3组之间的比较。结果 豚鼠 BALF 中嗜酸粒细胞(EOS) 个数A组、B组、C组分别为(9858)106/ L、(1210 )106/ L、(2910)106/L,A组与B组、C 组比较差异有非常显著性(P1 次/周但 1 次/周 2 次/月 30% 60% - 30% 80% 预计值 变异率 20-30% 80% 预计值 变异率 80 正常 95 稍事活动 喜坐位 单词 时有焦虑或烦燥 有 增加 可有 响亮、弥漫 100120次 可有 6080 60mmHg 45mmHg 91一95 休息时 端坐呼吸 单字 常有焦虑、烦躁 大汗淋漓 常30次min 常有 响亮、弥漫 120次min 常有， 45mmHg 90 不能讲话 嗜睡或意识模糊 胸腹矛盾运动 减弱、乃到无 脉率变慢不规则 无，提示呼吸肌 疲劳 降低 容易误诊的疾病 n哮喘 n咳嗽变异型哮喘 n喘息型支气管炎 n毛细支气管炎 n肺炎 n喉炎 nCOPD 抗生素治疗无效抗生素治疗无效 全身激素有效全身激素有效 肺功能可逆性大肺功能可逆性大 季节性及反复性季节性及反复性 家族史家族史 抗生素治疗通常有效抗生素治疗通常有效 肺功能可逆性小肺功能可逆性小 一、心源性哮喘 二、喘息性慢性支气管炎 三、支气管肺癌 四、变态反应性肺浸润 鉴别诊断 鉴别诊断 四、变态反应性肺浸润，见于热带嗜酸粒 细胞增多症，有哮喘嗜酸增多，但本病 系蠕虫感染有关，X线可见肺部浸润性 病变，消散较快，嗜酸明显升高可达 30%以上，肺组织活检也有助于鉴别。 并发症 气胸、纵膈气肿、肺不张、慢支、肺气肿、 支气管扩张、间质性肺炎、肺纤维化和肺源性 心 脏病 治 疗 一、治疗目标 1有效控制急性发作症状并维持最轻的症状，甚至无任何症状 2防止哮喘加重 3尽可能使肺功能维持在接近正常水平 4保持正常活动（包括运动）的能力 5避免哮喘药物的不良反应 6防止发生不可逆的气流受限 7防止哮喘死亡，降低哮喘死亡率 二、哮喘控制的标准 1最少（最好没有）慢性症状，包括夜间症状 2哮喘发作次数减至最少 3无需因哮喘而急诊 4最少（或最好不）按需使用2受体激动剂 5没有活动(包括运动)限制 6PEF昼夜变异率500-10001000-2000 布地奈德*200-400400-800800-1600 环环索奈德*80-160160-320320-1280 氟尼缩缩松500-10001000-20002000 氟替卡松100-250250-500500-1000 糠酸莫米松*200-400400-800800-1200 曲安缩缩松400-10001000-20002000 本表所作比较基于有效数据。 除短期应用外，拟应用每日高剂量的患者应咨询专家，考虑替代性的控制药物联合应用，最大推荐剂量可根据 情况而定，但长期应用可能使发生全身效应的危险性增加。 * 轻度患者可按此剂量每日一次应用。 注： 医生对患者治疗反应的判断是选用合适剂量最重要的决定因素，医生必须按临床控制情况对患者的治疗反 应监控，并相应地调整剂量，达到哮喘控制后，药物剂量需小心滴定至维持控制所需的最低剂量，以减少发生 副作用的可能性。 指定的低、中等、高剂量由药物厂家提供，明确的剂量反应关系则提供较少，因此用药是找到每个患者的最低 有效控制剂量，高剂量并不一定更有效，且发生副作用的可能性更大。 氟利昂来自于市场，临床医生应慎重选择应用HFA的等效正确剂量。 成人吸入糖皮质激素的预计每日等效剂量+ 2.口服给药： n急性发作病情较重的哮喘或重度持续（四级）哮喘 吸入大剂量激素治疗无效的患者 n一般使用半衰期较短的糖皮质激素，如泼尼松、甲 泼尼龙 哮喘的激素治疗-口服给药 l适应症：中、重度哮喘急性发作； 重度持续哮喘早期。 l常用激素：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙。 l推荐剂量：泼尼松0.5-1mg/kg/d或泼尼松龙40- 50mg/d，用药5-10天，症状缓解或肺功能改善后可 以考虑停药或减量。 l起效时间：至少4小时起效。口服激素与静脉给药疗 效相当，安全性更高，价格便宜，有学者推荐口服 激素。 l泼尼松或泼尼松龙维持剂量最好10mg/d。 3.静脉用药： n严重急性哮喘发作时，静脉大剂量琥珀酸氢化可的松（ 4001000mgd）或甲泼尼龙（80160mgd） n无糖皮质激素依赖倾向者，可在短期（35天）内停药 n有激素依赖倾向者应延长给药时间，控制哮喘症状后改为 口服给药，并逐步减少激素用量 哮喘的激素治疗-静脉给药 l适应症：严重急性哮喘发作；危重哮喘。 l治疗原则：尽早使用全身激素，并给予氧疗、吸入速效2受体 激动剂、氨茶碱、必要时机械通气等。 l常用激素及剂量： 甲泼尼龙：40mg/次，静滴，开始48小时内每8小时1次，(80 -160mg/d)2天(起效时间约1小时)。有效后激素减量50%3天 ，改口服甲泼尼龙8mg bid 5天，直至FEV1达60%-70%。总 疗程约7-14天。 或琥珀酸氢化可的松200mg/次，静滴，开始24小时内每8小 时1次，400-600mg/d，有效后减量。疗程7-14天。 地塞米松抑制HPA轴，尽量避免使用或短期使用。 l停药：无糖皮质激素依赖倾向者,可在短期(35天) 内停药 ;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口 服给药,并逐步减少激素用量。 使用激素要注意一些事情： （1）选择短效激素，尽量缩短疗程； （2）选择局部用的激素，气雾剂，副作用小 ； （3）长期应用激素应激情况应加量激素； （4）根据用药时间确定撤药速度，用激素时 间越长，撤药时间应越长，三天内可一次 性停药。快速撤药每日可撤药量50%，中 速撤药每周撤强的松2.55mg，慢速撤药 每月撤1mg。 起效时间维持时间 短效 长效 速效沙丁胺醇吸入剂福莫特罗吸入剂 特布他林吸入剂 非诺特罗吸入剂 慢效沙丁胺醇口服剂沙美特罗吸入剂 特布他林口服剂 长效2受体激动剂不宜长期单独使用，应在医生指导下与吸入激素联合应用 2 2 受体激动剂的分类受体激动剂的分类 2肾上腺素受体激动剂，拟肾上腺药物有肾上腺素，异丙肾 上腺素，麻黄素，现在,有高选择性2肾上腺素受体激动剂，主 要作用激活腺苷酸环化酶，使细胞内的环磷酸腺苷（cAMP）含 量增加，稳定肥大细胞膜，从而松驰支气管平滑肌，2受体兴 奋剂对1受体兴奋作用明显减弱，心血管副作用减弱，量大时 有时可出现心率加快，肌肉颤抖，有报导以上副作用从小剂量 开始每次半片等逐渐加量可减少副作用，常见有： 舒喘灵（沙丁胺醇）每次24mg每日三次，或雾化气雾剂 吸入每次0.10.2mg每日23次。 特布他林（博尼康尼）2.5mg tid,注射剂0.25mg皮下注射 ，喘康速气雾剂吸入。长效2 受体激动剂有美喘清（丙卡特罗 ）25ugBid，安通克40ug Bid,沙美特罗，班布特罗，剂量更小 ，副作用更少。 新版“指南”2008 n介绍了哮喘治疗药物的新剂型，如透皮吸 收剂型的2受体激动剂妥洛特罗。药物经 过皮肤吸收，因此可以减轻全身不良反应 ，对预防晨降有效，且使用方法简单。 沙丁胺醇溶液雾化吸入治疗哮喘重度发作的疗效观察 黄峥慧1 林挺岩1 黄建铭2 (1.福建医科大学附属协和医院呼吸科350001 2.漳州市龙文医院内科 363000) （摘要） 目的：观察沙丁胺醇溶液雾化吸入治疗哮喘重度发作的疗效及安全性。 方法：将56例哮喘重度发作患者随机分为两组，治疗组用0.5沙丁胺醇溶液1ml 生理盐水1.5ml混合后以超声雾化器雾化吸入1次；对照组用沙丁胺醇定量吸入 器200g（2喷）吸入1次，两组均于用药后20分钟进行疗效和不良反应观察。结 果：治疗组总显效率为53.57，总有效率为85.71;对照组总显效率为25，总 有效率为57.14，两组比较有显著性差异(P0.05)。结论：沙丁胺醇溶液雾化吸 入在快速减轻哮喘重度发作症状及改善肺功能方面疗效确切，使用安全。 （关键词）哮喘重度发作；雾化吸入；沙丁胺醇溶液 Observation on clinical effects of inhaling salbutamol respirator solution in treating severe asthma HUANG zhenghui，LIN tingyan，HUANG jianming (The Union Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou,350001,China) Abstract Objective:To observe efficacy and safety of inhaling salbutamol respirator solution in treating severe asthma.Methods:56 patients were randomized into two groups.Patients were treated with inhaling the atomized mixture of 0.5%salbutamol solution 1ml and 0.9%sodium chloride 1.5ml one time by ultrasonic nebulizer in therapeutic(n=28),and inhaling 200g(2 sprays) one time with the metered dose inhaler of salbutamol in control group(n=28),both w 舒张支气管平滑肌，强心、利尿、扩张冠状 动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用 低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用 1、口服给药： 包括氨茶碱和控（缓）释型茶碱 用于轻中度哮喘发作和维持治疗 剂量每日6l0mgkg (三)茶碱 2、静脉给药： 氨茶碱加入葡萄糖溶液中 缓慢静脉注射或静脉滴注 适用于哮喘急性发作且近24h内未用过茶碱 类药物的病人 负荷剂量为46mgkg，维持剂量为0.6 0.8mg(kgh) 多索茶碱的作用与氨茶碱相同，但不良反 应较轻 (四)抗胆碱能药物 吸入抗胆碱能药物：短效如异丙托溴铵，长效如噻 托溴铵等 可阻断节后迷走神经传出支，降低迷走神经张力而 舒张支气管 其扩张支气管的作用比2受体激动剂弱 起效慢，长用不易产生耐药，老年人的疗效好 吸入胆碱能受体拮抗剂 n哮喘患者M1、M3受体数量增加，功能亢 进，而M2受体数量减少，功能低下，胆 碱能神经活性亢进。 n常用药物： 异丙托溴铵（Ipratropium bromide， 爱全乐，Atrovent） 噻托溴胺（Tiotropium bromide，思力 华，Spiriva） 抗胆碱能药物和2激动剂的复方 制剂 可必特（异丙托溴铵+沙丁胺醇） 通过两种不同途径扩张气道 5至15分钟起效 作用持续4至6小时 每天4次，每次2喷， 主要剂型有气雾剂和雾化吸入溶液 包括半胱氨酰白三烯受体拮抗剂和5-脂氧化酶抑制剂 半胱氨酰白三烯受体拮抗剂： n 可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化 n 作用不如吸入型糖皮质激素，也不能取代糖皮质激素 n 本品可减少激素的剂量，提高激素疗效 (五)白三烯调节剂 1色甘酸钠 2抗组胺药物 3可能减少口服激素剂量的药物 4. 变应原特异性免疫疗法（SIT） 5. 中药：可辨证施治，并酌情使用某些确有 疗效的中（成）药 (六)其他治疗哮喘药物 其它控制药物 氨甲喋呤、环孢霉素、金制剂、大环内酯类 治疗作用：对口服糖皮质激素的重度哮喘患者应用不同治 疗药物以减少激素剂量，专家监控下有选择的使用。 对长期应用大环内酯类治疗哮喘的其它作用目前正在研究 中。 目前不推荐静脉应用免疫球蛋白。 抗IgE 治疗作用： omalizumab限于治疗血浆IgE水平增高者 适应症： ICS未达到控制的重度变态反应性哮喘。 对哮喘的控制：减少症状，减少缓解药物应用， 减少急性加重。 治疗剂量尚未统一。 副作用：较为安全 控制药物 Humbert M ,Allergy 2005;60(3):309-16 急性发作期治疗 目的尽快缓解气道阻塞 纠正低氧血症 恢复肺功能 预防进一步恶化或再次发作 防止并发症 哮喘致死高危人群(新版“指南”) 有机械通气的濒于致死性哮喘的病史。 在过去1年中因为哮喘而住院或急诊。 正在使用或最近刚刚停用口服激素。 目前未使用吸入激素。 过分依赖支气管扩张剂。 有心理疾病或社会心理问题 有对哮喘治疗计划不依从的历史。 哮喘急性发作：急诊的处理 明显改善 观察 1小时以上 稳定后回家 临床评价：病史，体征， PEF or FEV1 吸入支气管舒张剂：每20分钟一次，连续3次 吸氧（必要时） 部分改善/反应差 全身使用激素 明显改善 回家 反应差 入院 呼吸衰竭 入住 ICU 根据病情的分度进行治疗 1.轻度 n效果不佳时加用小剂量茶碱控释片或口服2 受体激动剂控释片 n吸入2受体激动剂 n每日定时吸入糖皮质激素(200500g)或加 用抗胆碱药 2.中度 规则吸入2受体激动剂或口服长效2受体激动 剂 氨茶碱0.1250.25g加入10葡萄糖40ml中，缓 慢静注 加大糖皮质激素吸入剂量(500-1000g/d)或口 服泼尼松2060mg/d 3.重度至危重度 静滴氨茶碱或沙丁胺醇 口服白三烯拮抗剂 静滴糖皮质激素如琥珀酸氢考400mg/d或甲泼尼龙（80160mg d 病情缓解改为口服激素，逐渐减量 持续雾化吸入2受体激动剂，或雾化吸入抗胆碱药 预防呼吸道感染，维持水电解质和酸碱平衡 病情恶化缺氧不能纠正，进行机械通气 表6 哮喘患者长期治疗方案的选择 严重度 每天控制治疗药物 其它治疗选择* 第级 间歇发作* 不必 第级 轻度持续 吸入糖皮质激素（-500ug BDP或相当剂量） 缓释茶碱，或 色甘酸钠，或 白三烯调节剂 第3级 中度持续 吸入糖皮质激素（200 1000ug BDP或相当剂量），联 合吸入长效2激动剂 吸入糖皮质激素（5001000ugBDP或相当 剂量），合用缓释茶碱，或 吸入糖皮质激素（500100ug BDP或相当 剂量），合用长效口服2激动剂，或 吸入大剂量糖皮质激素（1000ugBDP或相 剂量），或 吸入糖皮质激素（5001000ug BDP或相 当剂量），合用白三烯调节剂 第4级 重度持续 吸入糖皮质激素（1000ug BDP或相当剂量），联合吸入长 效2激动剂，需要时可再增加 1种或1种以上下列药物： 缓释茶碱白三烯调节剂 长效口服2激动剂 口服糖皮质激素 治疗步骤 降低增加 第一步第二步第三步第四步第五步 控制 部分控制 未控制 哮喘恶化 控制水平控制水平 维持并找到最低的治疗步骤 考虑升级治疗达到控制 升级直到控制 对恶化的治疗 治疗需采取的步骤治疗需采取的步骤 降低增加 五步治疗方案 按需使用速效 2-激动剂动剂 按需使用速效2-激动剂动剂 可选择控制药 物 选择一种选择一种加用一种或多种加用一种或多 种 低剂剂量吸入性 糖皮质质激素 (ICS) 低剂剂量ICS加长长 效2-激动剂动剂 中/高剂剂量ICS 加长长效2-激动动 剂剂 口服糖皮质质激 素(最小剂剂量) 白三烯调节剂烯调节剂 （受体拮抗剂剂 或合成抑制剂剂 ） 中/高剂剂量ICS白三烯调节剂烯调节剂抗IgE治疗疗 低剂剂量ICS加白 三烯调节剂烯调节剂 缓释缓释 茶碱 低剂剂量ICS加缓缓 释释茶碱 第一步 哮喘教育 环境控制 第二步第三步第四步第五步 增加降低 第2级治疗方案适用于未经治疗的持续性哮喘患者，如果患者的哮喘 症状严重（未控制），治疗方案应从第3级开始。从第2级至第5级治 疗方案均有不同控制药物可供选用。 如果一个联合吸入装置含福莫特罗和布地奈德，它可以用于缓解和维持两种 用途。这种方法已经证实在减少哮喘发作、改善成人和青少年哮喘控制方面具有效 果154157，且剂量相对较小（证据A）。其它哮喘控制和缓解联合治疗是否可以使用 这种方法仍需要进一步研究。 在每一治疗级别，缓解药物都应该按需使用以迅速缓减症状。 必须采用持续性的监测方法来维持哮喘控制，这样可以确定维持哮 喘控制所需的最低级别，从而降低医疗成本，有利于治疗的安全性 。 154. OByrne PM, Bisgaard H, Godard PP, Pistolesi M, Palmqvist M, Zhu Y, et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2005;171(2):129-36. 155. Scicchitano R, Aalbers R, Ukena D, Manjra A, Fouquert L, Centanni S, et al. Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus a higher dose of budesonide in moderate to severe asthma. Curr Med Res Opin 2004;20(9):1403-18. 156. Rabe KF, Pizzichini E, Stallberg B, Romero S, Balanzat AM, Atienza T, et al. Budesonide/formoterol in a single i