脑梗塞溶栓治疗

抢救缺血半暗带是急性脑梗死现代治疗的主要目标。尽管在急性脑梗死早期， 病变中心部 位很快即出现坏死，若及时恢复血流和改善脑组织代谢则可避免缺 血半暗带组织发生坏死。缺血半 暗带和中心坏死区是一个动态的病理生理过程， 随着缺血程度的加重时间的延长，中心坏死区逐渐 扩大，缺血半暗带区逐渐缩 小。大部分缺血半暗带仅存在数小时，80-90%的急性脑梗死是由血栓栓 塞性 闭塞所致，因此溶解血栓、尽快再通闭塞的脑血管、恢复或改善缺血区的灌注 是急性脑梗死的 根本性治疗方一法。自 1996 年 FDA 批准以来，静脉溶栓治 疗已经成为缺血性脑卒中的常规治疗。 1，常规的溶栓指征和病例选择 1.1 急 性缺血性脑血管病(常见如脑血栓、脑栓塞和静脉窦血栓)以及心肌梗 死、下肢 血栓、肺栓塞等可行溶栓治疗。 1.2中国脑血管病防治指南中溶栓治疗的 选择建议:(1)对经过严格选择的发病 3 小时以内 的急性缺血性脑卒中患者应积 极采用静脉溶栓治疗，首选重组组织型纤溶酶原激活剂( rtPA )，无 条件采用 rtPA 时， 可用尿激酶替代;(2)发病 36 小时的急性缺血性脑卒中患者可应用 静脉尿激酶 溶栓治疗，但选择患者应该更严格;(3)对发病 36 小时的急性缺 血性脑卒中患者，在有经验和有 条件的单位，可以考虑进行动脉内溶栓治疗研 究; （4）基底动脉血栓形成的溶栓治疗时间窗和适 应证可以适当放宽。(5)超 过时间窗溶栓多不会增加治疗效果，且会增加再灌注损伤和出血并发症， 不宜 溶栓，恢复期患者应禁止溶栓治疗。 1.3 缺血性脑卒中患者 rtPA 治疗的选择 标准:(1)神经功能缺损由缺血性脑卒中引起，无颅内 出血史。(2)神经体征不能 自然恢复。(3)血压控制于收缩压100l09/L。 (10)最近 3 个月无头 部创伤和脑卒中病史。(1l)排除血糖浓度400mg/dl。(12)最近 3 个 月无心肌梗死。(13)无发作后遗留神经功能缺损的癫痫。(14)最近 21 天无胃肠 道或泌尿道出血。 (15)CT 排除多个脑叶梗死(低密度范围1/3 大脑半球)。(16) 最近 l4 天无重大手术，患者家属理解 治疗的可能危险性和益处。(17)最近 7 天无不可压迫部位的动脉穿刺。(18)头颅 CT 提示陈旧性腔 梗或白质疏松并非 溶栓的禁忌条件。 1.4 禁忌证或不适用证(1)昏迷或眼固定偏向一侧的严重阻塞 患者:(2)症状轻微的卒中患者。 (3)前 6 周内有过卒中的患者;(4)任何已经存在 的神经功能缺损(美国国家卫生研究所卒中量表2 2),(5)伴有颅内出血、蛛网膜 下腔出血、动静脉畸形、动脉瘤、颅内肿瘤者;(6)收缩压185mmHg， 或舒张 压1l0mmHg,(7)脓毒性栓塞.(8)最近 30 天内有心肌梗死。(9)凝血功能障碍者。 2近年来关于时间窗和溶栓病例选择的讨论 2.1 溶栓治疗 3 小时时间窗:2004 年 9 月美国胸科医师协会(ACCP)推出第七 届 ACCP 抗栓和溶栓指南，其修 改的主要建议包括对非心脏相关的脑卒中患者，强调溶栓药物组织 型纤溶酶原 激活剂(t-PA )仅适用于发作 3 小时内的患者。 2.2 溶栓治疗 6 小时时间窗:一 项对几项大规模 rtPA 溶栓试验(NINDS,ECASS, ECASS d)的汇总 分析显示，6 小时内溶栓治疗有效，脑出血发生率仅比 3 小时略高。其他也有类似小量的研 究，如 德国海德尔堡大学的 Kuelkens 等研究了 133 例急性幕上脑缺血.研究 人员根据 MRI 上存在 PWI-DWI (DWI:弥散加权 MRI, PWI:灌注加权 MRI)不 一致区指导静脉溶栓治疗，对于经过选择的发病后 3-6 小时的卒中患者是有益 的，其颅内出血率和死亡率并无增高。美国卒中学会 2005 年 2 月第 30 届会 议上有报道在 MRI 检查协助下可延长 t-PA 治疗时间窗至发病 后 6 小时。 2.3 参考影像学协助溶栓病例的选择:自 2003 年以来，脑血管病的神经影像学 研究取得了突破 性的进展，除 CT 和 MRI 外，又出现 DWI, PWI,磁共振血 管造影(MRA)、张力磁共振等一系列新技术， 这些新技术的应用使脑血管病的 诊断更加精细、无创。PWI 能及时显示脑内血流灌注减低区，DWI 则能在超 早期(最早在发病后 30 分钟)显示异常高信号。 通过 DWI, PWI 技术和正电子 发射断层摄影 (PET)技术可以发现缺血后迅速形成的脑组织梗死核心， 周围被 低氧但有潜在挽救可能的组织环绕。 对于怀疑可能有急性脑卒中的患者，考虑 能否进行溶栓治疗时，结合首次 CT 或 M R 1 灌注量 以及磁共振血管造影 (MRA)或 CT 血管造影(CTA)来进行评估。 既往研究指出，PWI-DWI 之间是 治疗时间窗或半暗带区域的客观影像学依 据，其将不匹配的 DWI 及 PWI 称 作不匹配(mismatch)区域，即影像学上的半暗 带。此区虽然血液供应少，但是 其细胞功能在血液供应改善之后有可能恢复。过去一般认为脑缺血 区中央的 DWI 异常区为坏死核心区，超早期溶栓治疗对中央的坏死区的细胞可能无改善 的可能，但 是对半暗带区的血液供应改善后.有可能挽救或减轻半暗带区的部 分神经细胞，使半暗带区缩小。 但是近年来在临床实践中发现，有些病例在溶 栓血流再通后，病灶中央的 DWI 高 1A 号区居然明显 减少甚至消失，因此 提示 DWI 的高信号异常区不全部是坏死区，而可能包含了部分半暗带区。新 的 缺血性半暗带的 Mismatch 分四个区域:良性低灌注区、灌注异常区、弥散 异常区、核心坏死区，其 中灌注异常区、弥散异常区为半暗带区，这样加宽了 溶栓治疗的选择。 不过，MRI 检查多模式的 PWI/DWI/MRA 耗时较长，影响 了医生对其选择，因此检查速度快的 C T 灌注及 CTA 的研究成为近年来的目 标， 并试图通过计算预测组织细胞寿命的新指标来确定半暗带。 临床和病理 生理研究表明，不同个体可因脑组织的缺血时间不同、患者的基础疾病情况、 闭塞 血管的大小、有无侧支循环、脑组织对缺氧的耐受等的不同，使缺血半暗 带的演变不同，造成治疗 时间窗的个体化。目前的神经影像学的技术，使临床 医生有可能根据病理生理学的变化来选择溶栓 治疗的病例，而不仅仅是距发病 儿小时的时间窗的机械规定。 2.4 关于短暂性脑缺血发作(TIA)的治疗:近年来 提出急性缺血性脑血管综合征(AICS)的概念， 包括了 TIA 及急性脑梗死。 TIA 属于缺血性脑血管病，但是对其观点有不断的改变，近年来有提出 将 TIA 称为“症状持续短暂的脑梗死(cerebral infarction with transient signs, C1TS)“, 在 2004 年 6 月第 5 届世界脑卒中会议上，Easton 代表 TIA 工作组向各国 与会代表倡议采用新 的 TIA 定义，因为既往的定义将部分脑梗死包括在内。 大部分 TIA 患者神经症状在 I 小时内恢复， 且多数症状持续不超过 30 分钟， 症状持续时间延长者应接受神经影像检查，检查发现有梗死者， 不应再诊断为 TIA。 TIA 是短暂发作的神经功能障碍，由局灶性脑和视网膜缺血引起，典型 的 TIA 临床症状持续不超过 1 小时，且无脑梗死依据。其诊断主要根据脑组 织为短暂缺血抑或已为梗死。 有意见指出，少数患者症状持续 2 小时，若影 像学检查无梗死病灶，仍可诊断为 TIA 。 对 TIA 患者应尽早诊断和治疗， 也需急诊检查和治疗。但是此新的 TIA 定义的提议并未纳入正 式疾病分类中， 对新的定义也有持不同意见者。 DWI 的改变意味着细胞水肿的发生，TIA 患 者的 DWI 出现异常，说明 TIA 有可能已经转化为梗 死。PWI 代表局部脑血 流的影像，TIA 患者 PWI 异常信号可在影像学上很早出现。有人提出卒中后 30 分钟，PWI 即可显像，而此时 DWI 尚无异常，表示有可逆性脑缺血损伤 存在。若 TIA 症状持续在 1 小时以上，其 CT 或 MRI 检查显示梗死灶的可 能性会增大。 因此在 TIA 治疗方面，有人认为发作期治疗和急性脑梗死相同， 包括可选用溶栓治疗。有人认 为持续 30 分钟至 1 小时的 TIA 应按卒中积 极治疗， 频繁发作的 TIA 也应积极溶栓治疗;但是临床上 约有 20%的 TIA 在症状完全缓解后，MRI 下可见到小的缺血性病灶，实质上已经是一次腔隙性 脑梗 死，如果系小血管所致，则不必考虑溶栓。因此应在早期进行细致的检查， 对于频繁发作的 TIA， 如考虑到大动脉狭窄或动脉一动脉性栓塞为病因，提 议应选择积极介人治疗或溶栓.而对于发作较 少的 TIA， 1 周内仅发作 1 次 (30 分钟以内)， 如 可选择抗凝或抗血小板聚集治疗以预防瘫痪的发生。 应 注意的是，假设首次发作 TIA 与第二次发作之间的间隔为 6 小时，但第二次 以后的发作未能 完全恢复，已达 30 分钟以上，提示脑内可能有局部病灶超过 6 小时.倘若此时溶栓，易造成出血。 在中国脑血管病防治指南中常见脑 血管病的诊断和治疗中，TIA 的治疗 推荐为:控制危险因素、药物(抗血小板聚 集、抗凝、降纤药物)治疗和 TIA 的外科治疗。溶栓治疗 应更谨慎的选择。 缺血性脑血管病的溶栓治疗方法: 3 缺血性脑血管病的溶栓治疗方法: 缺血半暗 带存在的概念是现代缺血性卒中治疗方法的基础。尽管梗死组织的中心区无法 挽救， 但如果血流能够重建，代谢恢复正常，则邻近的有功能障碍的组织仍可 挽救。溶栓药物使纤溶酶原 转换为纤溶酶，后者可将血管内血栓中的纤维蛋白 链裂解，从而使血凝块溶解，恢复脑血流。常用 的溶栓药物有链激酶(SK),尿 激酶(UK)、 组织型纤溶酶原激活剂(tPA)和重组组织型纤溶酶原激活剂 (rtPA)。 静脉 rtPA 治疗是目前推一被 FDA 批准的治疗急性缺血性卒中的方法，不过 我国“九五”和“十五” 国家脑血管病攻关课题均证实尿激酶静脉溶栓有效。 3.1 静脉溶栓治疗:美国 FDA 于 1996 年、加拿大保健机构于 1999 年批准 rtPA 用干临床治疗急 性缺血性卒。有报道 rtPA 不仅是一个溶栓药物，同时对血管 内皮细胞也有保护作用。rtPA 静脉溶 栓治疗的研究显示，该药比其他药物危 险性更小，疗效更好。一项研究结果表明，溶栓药物加阿司 匹林比单独应用溶 栓药物的死亡率高。rtPA 静脉溶栓治疗越早(如 90 分钟内)，可能获得的转归 越 好。静脉 rtPA 溶栓治疗的主要危险是有症状脑出血，发生率在 rtPA 组为 6.4%，在安慰剂组为 0. 6%, 2003 年，美国卒中学会卒中委员会公布的缺血 性卒中患者的早期处理指南中列出了缺血 性卒中患者 rtPA 治疗的选择标准 和治疗方案:rtPA 0.9mg/kg(最大剂90mg)， 先静脉推注 10%(约 1 分钟)，其 余剂量静滴(约 60 分钟)。 静脉 rtPA 溶栓治疗的患者应送入 ICU 或卒中单 元监护，定期进行神经功能评估和测量血压， 最初 2 小时内 1 次/15 分钟， 之后的 6 小时 1 次/30 分钟，再以后 1 次/1 小时，直至开始治疗后 2 4 小 时。如果患者出现严重头痛、急性高血压、恶心或呕吐，应立即停药(如果仍在 静滴 rtPA)，紧 急进行 CT 扫描。如果收缩压180mmHg 或舒张压l 00mmHg，应增加测血压的频率，并给予降压药 使血压维持在或低于这一水平。 鼻胃管、留置尿管或动脉内测压导管应延期放置。 其他可用于急性缺血性卒中 治疗的静脉溶栓药物包括瑞替普酶(reteplase)尿激酶、乙酸化纤 溶酶原链激酶 激活复合物(anistreplase)和葡激酶，但这些药物尚未进行过广泛的评价。需注意 的 是，链激酶应用于冠心病，但不应用于脑血管病。 3.2 动脉溶栓:局部的动 脉溶栓治疗即将一根微导管放入动脉阻塞栓子的前方或后方，然后注 入溶栓药 物。既往尿激酶是最常用的研究药物，而最近 tPA 和前尿激酶成为主要的研究 药物。动脉 溶栓的再通率比静脉溶栓要高，大约 40%的患者经过动脉溶栓治 疗后动脉完全再通。此外，动脉溶 栓用药剂量小、局部浓度高、全身反应少。 动脉溶栓适应证为:(1)急性持续性神经功能损害，表现为颅内外大血管阻塞:(2) 发病时间在 6 小时以内，椎基底动脉系统可适当延长;(3)CT 排除脑出血或脑 血管畸形。 动脉溶栓的治疗方法:通过数字减影血管造影(DSA)介入技术， 使 介入导管进人到大脑动脉的血 栓部位，将溶栓药物注入血栓。动脉溶栓治疗尚 未得到 FDA 批准，不过很多医生将目前可用的溶栓 药物(rtPA)用于动脉治疗， 临床显示对基底动脉闭塞时间较长的患者也可能有益。 尽管动脉内溶栓治疗的 病例数越来越多，并且再通率可能较高，但目前还没有完善的直接比较 急性缺 血性卒中患者静脉和动脉溶栓疗效的研究， 动脉溶栓血管再通的优点可能被导 管治疗固有的 危险性和进行动脉治疗所必需的时间所抵消。 3.3 动静脉联合 治疗:有重组尿激酶原(r-proU K )结合静脉肝素治疗的研究，证实这种联合治 疗 可使血管再通率更高，但同时也会增加颅内出血的危险性。FDA 尚未批准使用 重组尿激酶原，故 目前不能用于临床。 卒中紧急处理 Bridging 试验评估了静 脉和动脉内联合应用 rtPA 治疗缺血性卒中的可行性。 结 果表明，早期静脉 应用较小剂量的 rtPA 后进行动脉内治疗,可使血管再通且安全性较好。评价此 种 联合治疗效果的试验正在进行中。 3.4 溶栓后用药建议(1)多数无禁忌证的 不溶栓患者应在卒中后尽早(最好 48 小时内)开始使用 阿司匹林。(2)溶栓患者 应在溶栓 24 小时后使用阿司匹林或阿司匹林与潘生丁缓释剂的复合制剂; (3) 阿司匹林推荐剂量为 150-300mg/d，分 2 次服用，4 周后改为预防剂量.(4)溶 栓成功后，12 小 时内可出现脑梗死复发， 因此有临床研究建议根据患者临床 情况考虑是否可以提前应用抗凝和抗血 小板药物，不过抗凝和抗血小板药物按 规定一应在 rtPA 治疗 24 小时甚或 48 小时后才开始应用， 故此种情况下应 十分慎重。此外，脑血管和心血管的特点有不同之处，脑血管治疗不能完全套 用心 血管的治疗。 4溶栓治疗合并持续经颅多普勒超声 持续经颅多普勒超 声有助于增强 tPA 的溶栓效果， 原因可能为超声使血栓表面和血栓内部的分 子发生震荡，可能为 tPA 创造了更多的结合位点，并改善了药物向血栓的转运， 因而使更多闭塞的 血管更快地开放。此为美国心脏学会评出的 2004 年十大研 究进展之一。 5 溶栓治疗易合并出血的几种情况 溶栓治疗的主要危险是出血、 极少情况为药物过敏。 rtPA 治疗与有症状颅内出血有关，有时 可能是致死性 的。rtPA 治疗后颅内出血时，患者出现意识改变和新的神经功能损害的症状和 体征、 头痛、恶心、呕吐或突然血压增高。应迅速进行颅脑 CT 检查，立即 停止 rtPA 用药，检查凝血酶原 时间/部分凝血活酶时间、纤维蛋白原、血常 规，明确血型，进行交又试验、备血。确定出血后， 予以 5-8U 结晶沉淀物 (用纤维蛋白原和凝血因子 VIII)，如无此条件可输人冻血浆和 1 个单位的血 小板，并根据血肿的大小考虑外科手术清除血肿。一旦颅内出血患者的情况危 急，处理比较困难。 预防出血并发症的最好方法是严格掌握溶栓治疗“时间窗”、 适应证、禁忌证、治疗规范。发病时 神经功能损害的严重程度、头颅 CT 上 表现的脑水肿程度或巨块效应( mass effect )越高，发生有 症状性脑出血的危险 性就越大。高龄、高血压、糖尿病、高血脂患者等可有脑小动脉病变，在急性 缺血状态下，容易出现微出血;反之，无小动脉病变者，小血管结构相对完好， 微出血的机会少， 溶栓风险小。 溶栓后脑微出血约占 20% 40% ,其中陈旧 性缺血灶内的脑出血和脑微出血是无陈旧病灶的 7 倍。因其他疾病溶栓者也应 先行 CT 扫描了解颅内是否有陈旧性软化灶，特别是伴有陈旧梗死灶或 微小 腔梗存在， 这些情况继发出血的可能性较大。 若发现脑内陈旧病灶， 首次溶 栓剂剂量不要太大， 可用尿激酶 75 万单位。 伴有脑梗死的心肌梗死患者溶 栓时血压不要降得太低(120180/70100mmHg) ,需要用硝酸 甘油类药物静点 扩冠治疗心肌梗死时，为防止低灌流可同时应用小剂量多巴胺(0. 3mg/小时)输 液 泵注射。 70 岁以上老年人，影像学提示有陈旧腔梗或白质疏松，由于其可 能伴有脑小动脉病，rtPA 溶 栓后颅内出血的危险性会增高。 对患者进行密切 观察和监护，早期高血压管理至关重要。应将血压控制在收缩压150 mg/dl(8.33mmo1/L)与转归 不良的比数比为 5.67。血糖还与死亡率有显著的相关性， 即使存在血管再通， 血糖每升高 50 mg/dl(2.78 mmol/L).患者死亡的危险性就增加 56%。Leigh 指 mmHg 出，血糖升高在缺血性卒中转归中所起的明确作用仍然不太清楚，还需 要进一步证实其究竟是临床 状况恶化后的结果.还是转归不良的预测因素。 应 注意溶栓后出血。尿激酶在(14 士 6)分钟的半衰期后迅即被清除出血液，但其 溶栓和抗凝作 用仍可继续维持 68 小时.这是因为激活的纤溶酶原仍在继续 溶解血栓成分中的纤维蛋白、 在血栓 形成的过程中消耗了体内纤维蛋白原， 出现短时的“去纤维蛋白原血症”状态。血栓本身使抗纤维 蛋白溶酶消耗，使纤 维蛋白溶酶相对活跃;血小板不易被尿激酶溶解，68 小时后，在富含血小板 的陈旧斑块处可能会重新形成血栓使开放的血管再闭塞。 当体内纤溶活性消失 后凝血过程可又重新 启动而再导致新血栓形成。 影响溶栓治疗后预后的因素 还包括:发病到开始治疗的时间(03 小时比 36 小时预后佳)、 患者基础情 况(年龄、溶栓前血压、血糖、病情严重程度和 NIHSS 评分等)、选择病例、血 管再通、 合并用药等。 8 研究中的溶栓监测 抗人血小板单克隆抗体研究可望 在将来为临床血栓性疾病的导向诊断及溶栓治疗监控提供一 种使用安全、操作 方便、快速且特异性好的血栓放免显像剂。 9 研究中的导向溶栓 大剂量溶栓 药增加了全身纤溶系统激活而发生出血的可能。如何将溶栓剂特异性导向血栓 部 位，成为研究的课题。近年来分子生物学的发展，为解决溶栓导向问题提供 了多种方法。如运用分 子生物学理论和基因工程技术，对现有的溶栓剂分子进 行重组和修饰，构建了很多新型的、特异的 靶向溶栓剂。 9.1 靶向溶栓剂的 构建: 9.1.1 tPA/uPA 杂合体:tPA 和尿激酶纤溶酶原激活剂(uPA)是两种主要的 生性纤溶酶原激活 剂，二者均可通过裂解 Arg-Val 链而将纤溶酶原转变为纤 溶酶。tPA 对纤维蛋白有特异性的亲和作 用，而 uPA 对纤维蛋白无特异性， 但对纤溶酶原有很强的专一催化作用。将二者组成杂合体，动物 实验显示溶栓 效力