病理生理学第六章

第第 六六 章章 发发 热热 第第 一一 节节 概概 述述 人 和 哺 乳 类 动 物 具 有 相 对 恒 定 的 体 温 ， 以 适 应 正 常 生 命 活 动 的 需 要 。 对 人 类 而 言 ， 正 常 成 人 体 温 一 般 维 持 在 3 7 左 右 ， 一 昼 夜 上 下 波 动 不 超 过1 。 通 常 人 们 把 体 温 上 升 超 过 正 常 值 的0 . 5 称 为 发 热 。 但 在 某 些 生 理 条 件 下 ， 体 温 也 可 以 超 过 正 常 值 的0 . 5 而 其 本 质 并 不 是 发 热 。 随 着 对 发 热 本 质 的 进 一 步 认 识 ， 特 别 是 根 据 体 温 调 节 调 定 点 的 理 论 ， 人 们 把 发 热 定 义 为 ： 机 体 在 致 热 原 作 用 下 ， 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 上 移 而 引 起 的 调 节 性 体 温 升 高 ， 当 体 温 上 升 超 过 正 常 值 的0 . 5 时 ， 称 为 发 热( fever) 。 多 数 病 理 性 体 温 升 高 如 传 染 性 或 炎 症 性 发 热 均 是 如 此 。 此 时 ， 体 温 调 节 功 能 仍 正 常 ， 只 是 由 于 调 定 点 上 移 ， 使 得 体 温 调 节 在 高 水 平 上 进 行 而 已 。 当 体 温 调 节 机 构 失 调 或 者 调 节 障 碍 引 起 机 体 被 动 性 的 体 温 升 高 时 ， 其 体 温 升 高 的 程 度 可 以 超 过 体 温 调 定 点 水 平 。 如 先 天 性 汗 腺 缺 乏 所 引 起 的 散 热 障 碍 ； 甲 状 腺 功 能 亢 进 引 起 的 产 热 异 常 增 多 ； 环 境 高 温 如 中 暑 时 引 起 的 散 热 障 碍 导 致 的 体 温 升 高 等 。 这 一 类 病 理 性 体 温 升 高 ， 由 于 体 温 调 定 点 并 未 发 生 移 动 ， 属 于 非 调 节 性 体 温 升 高 ， 因 而 本 质 上 不 248 同 于 发 热 ， 应 称 之 为 过 热( hyperthermia) 。 在 某 些 生 理 情 况 下 如 剧 烈 运 动 、 月 经 前 期 、 妊 娠 期 等 ， 体 温 升 高 也 可 超 过 正 常 体 温 的0 . 5 。 这 种 一 过 性 的 生 理 性 体 温 升 高 ， 由 于 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 不 上 移 ， 故 不 属 于 发 热 ， 而 属 于 生 理 性 反 应 。 为 便 于 理 解 将 上 述 概 念 归 纳 如 图6 - 1 。 生理性体温升高 体温升高 (0.5) 发热：调节性体温升高 病理性体温升高 过热：被动性体温升高 图 6-1 体温升高的分类 发 热 是 临 床 常 见 的 疾 病 症 状 之 一 ， 也 是 许 多 疾 病 所 共 有 的 病 理 过 程 。 由 于 发 热 常 因 出 现 于 许 多 疾 病 的 早 期 ， 而 首 先 被 病 人 察 觉 ， 因 此 可 把 发 热 看 作 是 疾 病 的 重 要 信 号 和 临 床 表 现 。 临 床 上 把 体 温 升 高 不 超 过3 8 定 为 低 热 ，3 8 3 9 为 中 等 热 ，3 9 4 0 为 高 热 ， 超 过 4 1 为 过 高 热 。 对 多 数 发 热 性 疾 病 ， 其 体 温 上 升 与 体 内 病 变 有 依 赖 关 系 。 因 此 密 切 观 察 发 热 时 的 体 温 变 化 对 判 断 病 情 ， 评 价 疗 效 和 估 计 预 后 ， 都 有 重 要 参 考 价 值 。 249 第第 二二 节节 发发 热热 的的 原原 因因 和和 机机 制制 一 、致致 热热 原原 与与 激激 活活 物物 引 起 恒 温 机 体 发 热 的 物 质 称 为 致 热 原( pyrogen) 。 致 热 原 具 有 致 热 性 或 含 有 致 热 成 分 。 传 统 上 人 们 根 据 其 来 源 ， 将 其 分 为 外 源 性 致 热 原 和 内 生 致 热 原 用 以 表 示 来 自 体 外 或 体 内 。 但 是 大 量 的 实 验 资 料 表 明 ， 除 了 含 有 致 热 成 分 且 能 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 的 刺 激 因 子 能 引 起 发 热 外 ， 许 多 外 源 性 致 热 原( 传 染 原 或 致 炎 物 等) 主 要 是 通 过 激 活 能 够 产 生 内 生 致 热 原 的 细 胞 ， 使 后 者 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原( endogenous pyrogen, E P ) ， 再 通 过 某 种 途 径 而 引 起 发 热 的 。 因 此 把 能 够 激 活 产 生 内 生 致 热 原 细 胞 并 使 其 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 的 物 质 称 为 发 热 激 活 物( 又 称 E P 诱 导 物) 。 二 、发发 热热 激激 活活 物物 的的 种种 类类 和和 性性 质质 ( 一 )细 菌 及 其 毒 素 1 .革 兰 氏 阴 性 细 菌 与 内 毒 素 革 兰 氏 阴 性 细 菌 ( 大 肠 杆 菌 、 伤 寒 杆 菌 、 淋 球 菌 、 脑 膜 炎 球 菌 等) 是 临 床 上 常 见 的 发 热 激 活 物 ， 它 主 要 是 通 过 其 菌 壁 的 内 毒 素 成 份 而 导 致 机 体 发 热 的 。 内 毒 素( endotoxin) 是 一 种 有 代 表 性 的 细 菌 致 热 原( bacterial pyrogen) 。 其 活 性 成 分 是 脂 多 糖 250 ( lipopolysaccharide, L P S ) ， 它 由3 个 部 分 组 成 ：O - 特 异 侧 链 、 核 心 多 糖 和 脂 质A 。 其 中 脂 质A 是 致 热 的 主 要 成 分 。 如 把 脂 质A 加 牛 血 清 白 蛋 白 形 成 复 合 体 变 为 可 溶 性 ， 这 种 复 合 体 就 具 有 致 热 性 ， 静 脉 内 或 脑 室 内 注 射 均 可 引 起 明 显 发 热 。 内 毒 素 有 明 显 的 耐 热 性 ， 干 热1 6 0 2 h 方 能 灭 活 ， 一 般 灭 菌 方 法 较 难 清 除 。 内 毒 素 的 分 子 量 很 大 ， 达1 0 0 0 2 0 0 0 k D ， 一 般 剂 量 静 脉 注 射 难 以 通 过 血 脑 屏 障 。 动 物 实 验 证 明 ， 给 家 兔 或 犬 静 脉 内 注 射 内 毒 素 后 ， 在 引 起 发 热 的 同 时 ， 血 清 中 可 检 测 出 大 量 内 生 致 热 原 。 用 微 量 内 毒 素 与 家 兔 血 白 细 胞 或 人 体 白 细 胞 在 体 外 培 育 ， 均 可 引 起 内 生 致 热 原 的 产 生 和 释 放 。 这 表 明 内 毒 素 发 热 主 要 是 通 过 激 活 内 生 致 热 原 的 产 生 和 释 放 而 引 发 的 。 由 于 内 毒 素 的 激 活 作 用 很 强 ， 生 物 制 品 只 要 有 微 量 污 染 ， 注 射 到 体 内 就 可 引 起 发 热 。 输 血 或 输 液 过 程 中 所 产 生 的 发 热 反 应 也 多 与 内 毒 素 污 染 有 关 。 有 实 验 表 明 ， 静 脉 大 剂 量 注 射 内 毒 素 引 起 的 发 热 表 现 为 双 峰 热 型 。 关 于 其 第 一 热 峰 有 人 认 为 是 由 于 内 毒 素 在 脑 内 血 管 引 起 了 前 列 腺 素E ( P G E ) 的 生 成 ， 使 后 者 进 入 脑 内 致 热 所 致 。 但 我 国 一 些 研 究 者 应 用 水 杨 酸 钠 阻 断P G E 的 生 成 ， 发 现 并 未 消 除 内 毒 素 发 热 的 第 一 热 峰 。 大 多 数 研 251 究 者 认 为 内 毒 素 进 入 血 液 后 可 能 引 起 其 它 化 学 介 质 的 生 成 ， 使 后 者 通 过 血 脑 屏 障 ， 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 ， 从 而 形 成 了 内 毒 素 发 热 的 第 一 热 峰 。 同 时 也 有 人 认 为 不 能 排 除 内 毒 素 对 中 枢 的 直 接 作 用 。 尽 管 内 毒 素 难 以 通 过 血 脑 屏 障 ， 但 大 剂 量 内 毒 素 注 射 体 内 就 有 可 能 损 伤 血 脑 屏 障 。 此 外 由 于 某 些 病 理 过 程 可 提 高 脑 毛 细 血 管 通 透 性 。 因 此 得 以 使 小 量 的 内 毒 素 或 其 降 解 产 物 进 入 脑 内 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 ， 从 而 参 与 内 毒 素 性 发 热 第 一 热 峰 的 形 成 。 至 于 内 毒 素 性 发 热 第 二 热 峰 则 是 内 毒 素 作 用 于 产 致 热 原 细 胞 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 所 致 。 2 .革 兰 氏 阳 性 细 菌 与 外 毒 素 革 兰 氏 阳 性 细 菌( 肺 炎 球 菌 、 葡 萄 球 菌 、 溶 血 性 链 球 菌 等) 感 染 是 常 见 的 发 热 原 因 。 给 家 兔 静 脉 内 注 射 活 的 或 加 热 杀 死 的 葡 萄 球 菌 均 能 引 起 发 热 ， 表 明 其 效 应 取 决 于 细 菌 颗 粒 本 身 所 起 的 作 用 。 加 热 杀 死 的 葡 萄 球 菌 在 体 外 与 白 细 胞 培 育 ， 能 激 活 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 ， 同 时 这 些 细 菌 引 起 发 热 时 血 中E P 水 平 也 明 显 增 高 。 此 外 ， 从 某 些 革 兰 氏 阳 性 细 菌 中 分 离 出 的 外 毒 素 也 有 明 显 的 致 热 性 。 如 从 葡 萄 球 菌 分 离 出 的 肠 毒 素( 2 8 k D 的 多 肽) 以 及 从A 型 溶 血 性 链 球 菌 分 离 出 的 红 疹 毒 素( erythrogenic toxin) ， 都 是 强 激 活 物 ， 微 252 量 注 射 即 可 引 起 动 物 发 热 。 体 外 实 验 也 证 明 红 疹 毒 素 与 家 兔 白 细 胞 一 起 培 养 也 能 使 后 者 产 生 内 生 致 热 原 。 ( 二 )病 毒 和 其 它 微 生 物 给 家 兔 静 脉 注 射 流 感 病 毒 、 麻 疹 病 毒 或 柯 萨 奇 ( coxsackie) 病 毒 等 ， 都 可 引 起 动 物 发 热 ， 在 发 热 的 同 时 血 清 中 可 检 测 出 内 生 致 热 原 。 将 白 细 胞 与 病 毒 在 体 外 一 起 培 养 也 可 以 产 生E P 。 这 表 明 病 毒 也 是 通 过 激 活 产 致 热 原 细 胞 ， 使 其 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 引 起 机 体 发 热 的 。 这 种 激 活 作 用 可 能 与 全 病 毒 体 和 其 所 含 的 血 细 胞 凝 集 素 ( hemagglutinin) 有 关 。 流 感 病 毒 尚 含 有 一 种 毒 素 样 物 质 也 可 引 起 发 热 。 此 外 ， 将 螺 旋 体 或 真 菌( 如 酵 母 等) 引 入 体 内 或 在 体 外 与 白 细 胞 一 起 培 养 ， 都 能 检 测 出 内 生 致 热 原 。 表 明 这 些 病 原 微 生 物 也 是 通 过E P 引 起 发 热 的 。 ( 三 ) 致 炎 物 和 炎 症 灶 激 活 物 一 些 致 炎 物 如 硅 酸 盐 结 晶 和 尿 酸 盐 结 晶 等 ， 它 们 在 体 内 不 仅 可 以 引 起 炎 症 反 应 ， 其 本 身 还 具 有 激 活 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 作 用 。 这 种 作 用 不 取 决 于 细 胞 对 它 的 吞 噬 ， 因 为 用 细 胞 松 弛 素 或 秋 水 仙 素 制 止 吞 噬 后 并 不 影 响 E P 的 产 生 。 此 外 也 有 实 验 表 明 ， 在 炎 症 灶 渗 出 液 中 含 有 能 253 够 激 活 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 物 质 。 而 渗 出 液 中 的 白 细 胞 培 育 于 生 理 盐 液 中 不 需 激 活 即 能 释 出E P ， 表 明 这 些 细 胞 在 体 内 已 被 渗 出 液 中 的 激 活 物 所 激 活 。 至 于 这 种 激 活 物 的 性 质 尚 需 进 一 步 研 究 。 ( 四 ) 抗 原- 抗 体 复 合 物 有 实 验 证 明 ， 抗 原 抗 体 复 合 物 对 产 内 生 致 热 原 细 胞 有 激 活 作 用 。 如 有 人 用 牛 血 清 白 蛋 白 使 家 兔 致 敏 ， 然 后 把 致 敏 动 物 的 血 清 转 移 给 正 常 家 兔 ， 再 用 特 异 性 抗 原 攻 击 受 血 动 物 ， 可 引 起 后 者 发 热 ， 而 单 独 用 牛 血 清 白 蛋 白 对 正 常 家 兔 无 致 热 作 用 。 这 表 明 抗 原 抗 体 复 合 物 是 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 激 活 物 。 ( 五 ) 类 固 醇 体 内 某 些 类 固 醇 产 物 对 人 体 有 明 显 致 热 作 用 。 其 中 睾 丸 酮 的 中 间 代 谢 产 物 本 胆 烷 醇 酮( etiocholanolone) 是 一 典 型 代 表 。 在 给 犬 、 猫 、 大 鼠 、 豚 鼠 、 家 兔 和 猴 等 肌 肉 注 射 本 胆 烷 醇 酮 时 均 不 引 起 发 热 ， 但 给 人 注 射 则 引 起 明 显 发 热 。 表 明 其 有 很 强 的 种 系 特 异 性 。 体 外 实 验 也 证 实 其 具 有 激 活 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 作 用 。 这 种 致 热 活 性 与5 - - H 构 型 有 关 ， 而5 - 本 胆 烷 醇 酮 则 无 致 热 活 性 。 某 些 周 期 性 发 热 的 病 人 ， 其 血 浆 中 的 本 胆 烷 醇 酮 增 高 ， 而 另 一 种 类 254 固 醇 如 糖 皮 质 激 素 和 雌 激 素 则 能 抑 制 内 生 致 热 原 的 产 生 与 释 放 。 因 此 有 人 认 为 类 固 醇 代 谢 失 调 是 某 些 周 期 性 发 热 的 原 因 。 ( 六 ) 淋 巴 因 子 由 活 化 的 淋 巴 细 胞 产 生 的 细 胞 因 子 都 可 称 为 淋 巴 因 子 ( lymphokine) 。 有 实 验 表 明 ， 致 敏 淋 巴 细 胞 或 正 常 淋 巴 细 胞 被 激 活 后 ， 一 般 不 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 。 但 抗 原 或 外 凝 集 素 刺 激 淋 巴 细 胞 产 生 的 淋 巴 因 子 则 对 产 内 生 致 热 原 的 细 胞 有 激 活 作 用 。 这 类 淋 巴 因 子 主 要 来 自 于T 淋 巴 细 胞 。 在 一 定 类 型 的 变 态 反 应 性 发 热 的 发 生 中 起 重 要 作 用 。 此 外 ， 对 淋 巴 因 子 的 性 质 以 及 其 与 内 生 致 热 原 相 互 作 用 和 影 响 的 研 究 也 日 益 受 到 人 们 的 重 视 。 三三 、内内 生生 致致 热热 原原 ( 一 )细 胞 来 源 早 期 人 们 认 为 侵 入 机 体 内 的 病 原 微 生 物 及 其 产 物 等 本 质 上 就 是 致 热 物 质 。 但1 9 4 8 年B e e s o n 等 的 实 验 却 显 示 ， 外 源 性 致 热 原 是 通 过 激 活 白 细 胞 ， 使 后 者 释 放 一 种 发 热 反 应 的 急 性 介 质 从 而 引 起 发 热 反 应 的 。 实 验 中 将 家 兔 腹 腔 无 菌 性 炎 性 渗 出 液 中 的 白 细 胞 培 养 在 无 菌 生 理 盐 水 中 ， 发 现 有 致 热 原 产 生 。 由 于 其 来 自 白 细 胞 ， 255 B e e s o n 等 人 称 这 种 内 源 性 因 子 为 白 细 胞 致 热 原 ( leucocytic pyrogen, L P ) 。 A t k i n 和W o o d 等 人 后 来 通 过 被 动 转 移 实 验 证 实 发 热 动 物 的 血 浆 中 确 实 含 有 这 种 物 质 ， 同 时 为 表 示 来 自 体 内 又 称 为 内 生 致 热 原( E P ) 。 由 于 他 们 发 现 渗 出 白 细 胞 的 分 类 中 ， 中 性 粒 细 胞 占9 5 % 以 上 ， 因 而 认 为E P 主 要 来 自 中 性 粒 细 胞 。 由 于 中 性 粒 细 胞 具 有 吞 噬 功 能 ， 故 学 者 们 又 观 察 了 其 它 吞 噬 细 胞 的 产 致 热 原 作 用 。 在L P 被 发 现 的2 0 年 后 又 相 继 发 现 巨 噬 细 胞 和 单 核 细 胞 受 激 活 后 也 能 产 生 和 释 放E P 。“ 内 生 性 致 热 原 ” 这 一 术 语 最 终 取 代 了“ 白 细 胞 致 热 原” 就 反 映 了 它 的 多 细 胞 来 源 特 性 。 有 实 验 表 明 ， 把 家 兔 渗 出 的 白 细 胞 分 为 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 后 ， 以 表 皮 葡 萄 球 菌 作 为 激 活 物 分 别 进 行 培 养 ， 发 现 单 核 细 胞 产 生 并 释 放 大 量E P ， 而 中 性 粒 细 胞 产 生 和 释 放 的E P 量 不 及 前 者 的1 % 。 这 说 明 单 核 细 胞 群 才 是 产 生 和 释 放E P 的 主 要 细 胞 ( 即 产 内 生 致 热 原 细 胞) 。 以 往 有 关E P 的 命 名 多 有 不 同 。 如 白 细 胞 内 源 性 介 质 、 淋 巴 细 胞 激 活 因 子 、 单 核 细 胞 因 子 等 。 近 年 来 的 研 究 认 为 ，E P 有 与 白 介 素- 1 ( interleukin-1， I L - 1 ) 一 样 的 生 物 活 性 。 而 进 一 步 研 究 发 现 E P 的 主 要 成 份 就 是I L - 1 混 合 体 ， 具 有 多 效 性 。 属 于 256 一 类 免 疫 调 节 多 肽 的 细 胞 因 子 。 它 虽 然 可 由 不 同 类 型 的 细 胞 所 分 泌 ， 但 是 在 发 热 中 起 致 热 效 应 的 内 生 致 热 原 ， 主 要 由 激 活 的 单 核 巨 噬 细 胞 所 产 生 。 目 前 认 为 产 生E P 的 细 胞 种 类 主 要 有 以 下3 类 ： 巨 噬 细 胞 类 ： 有 血 单 核 细 胞 、 肺 泡 巨 噬 细 胞 、 肝 星 状 细 胞 、 脾 巨 噬 细 胞 、 腹 腔 巨 噬 细 胞 、 滑 膜 巨 噬 细 胞 、 骨 髓 巨 噬 细 胞 等 。 肿 瘤 细 胞 ： 包 括 骨 髓 单 核 细 胞 性 肿 瘤 细 胞 、 白 血 病 细 胞 、 何 杰 金 氏 淋 巴 肉 瘤 细 胞 、 肾 细 胞 癌 细 胞 。 其 它 细 胞 ： 包 括 郎 罕 氏 细 胞 、 表 皮 角 化 细 胞 、 神 经 胶 质 细 胞 和 肾 小 球 膜 细 胞 等 。 ( 二 ) 内 生 致 热 原 的 种 类 和 性 质 E P 是 一 组 内 源 性 的 不 耐 热 的 小 分 子 蛋 白 质 。 加 热 7 0 2 0 m i n 即 可 破 坏 其 致 热 活 性 。 各 种 蛋 白 水 解 酶 均 能 破 坏 其 致 热 性 。 此 外 ，E P 表 现 有 高 度 的 抗 原 特 异 性 ， 但 其 致 热 性 在 某 些 种 系 动 物 中 呈 现 有 交 叉 反 应 。 表 明 不 同 种 系 动 物 产 生 的E P 有 共 同 的 有 效 成 分 能 为 其 靶 细 胞 的 特 异 受 体 所 接 受 。 已 证 明 的E P 主 要 是I L - 1 、 肿 瘤 坏 死 因 子( tumor necrosis factor, T N F ) 、 干 扰 素( interferon, I F N ) 、 I L - 6 和 巨 噬 细 胞 炎 症 蛋 白- 1 ( macrophage inflammatory protein-1， M I P - 1 ) 。 推 测 具 有 内 生 致 热 原 效 应 的 物 质 尚 有 257 I L - 8 、 I L - 2 和 粒 系- 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子( G M - C S F ) 等 。 它 们 或 由I L - 1 等 所 诱 生 ， 或 者 可 诱 导 前 者 的 分 泌 。 至 于 能 否 作 为 内 生 性 致 热 原 尚 有 争 议 。 1 . 白 细 胞 介 素 I L - 1 是 在 激 活 物 作 用 下 ， 由 单 核 巨 噬 细 胞 合 成 和 释 放 的 。I L - 1 的 分 子 量 范 围 很 大( 2 7 5 k D ) ， 其 中 小 分 子 量 的 是 完 整I L - 1 被 水 解 成 的 短 肽 ， 而 大 分 子 量 的 则 是I L - 1 聚 积 的 形 式 。 具 有 致 热 作 用 的 则 是 分 子 量 为 1 2 1 8 k D 的 糖 蛋 白 ， 为 一 族 多 肽 类 。 人I L - 1 具 有 两 种 不 同 的 基 因 型 。 其 中 表 型 为 酸 性 的I L - 1 称 为I L - 1 ， 而 中 性I L - 1 称 为I L - 1 。 二 者 虽 然 仅 有2 6 % 的 氨 基 酸 序 列 同 源 性 和4 5 % 的 核 苷 酸 序 列 同 源 性 ， 但 都 作 用 于 相 同 的 受 体 ， 有 相 同 的 生 物 学 活 性 。 但 对 不 同 种 属 动 物 ， 两 者 致 热 效 应 不 同 。 如I L - 1 对 大 鼠 的 致 热 性 远 低 于I L - 1 , 而 对 家 兔 其 致 热 性 则 远 高 于I L - 1 。 I L - 1 受 体 广 泛 分 布 于 脑 内 ， 密 度 最 大 的 区 域 位 于 最 靠 近 体 温 调 节 中 枢 的 下 丘 脑 外 面 。 在 实 验 中 发 现I L - 1 对 体 温 中 枢 的 活 动 有 明 显 影 响 。 用 微 电 泳 法 将 提 纯 的I L - 1 导 入 大 鼠 的 视 前 区- 下 丘 脑 前 部 ， 能 引 起 热 敏 神 经 元 的 放 电 频 率 下 降 和 冷 敏 神 经 元 放 电 频 率 增 258 加 ， 表 明 温 敏 神 经 元 是I L - 1 的 最 终 作 用 单 位 。 这 一 反 应 可 被 水 杨 酸 钠 所 阻 断 。 同 时 ， 用I L - 1 受 体 拮 抗 剂 给 家 兔 脑 室 内 注 射 ， 也 可 以 阻 断 这 种 反 应 。I L - 1 所 致 发 热 效 应 很 强 ， 给 动 物 静 脉 注 射 小 剂 量 的 重 组 I L - 1 ( 0 . 1 g / k g ) 就 可 引 起 明 显 发 热 ， 大 剂 量 注 射I L - 1 引 起 的 发 热 可 表 现 为 双 峰 热 型 。 第 一 热 峰 出 现 在 注 射 后 的2 h ， 是 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 的 结 果 。 第 二 热 峰 出 现 在 注 射 后 的2 4 h ， 可 能 与I L - 1 诱 导 了 其 自 身 或 其 它 几 种 内 生 致 热 原 的 产 生 有 关 。 2 . 肿 瘤 坏 死 因 子 T N F 是 由 巨 噬 细 胞 等 分 泌 的 一 种 小 分 子 蛋 白 质 ， 能 为 内 毒 素 等 激 活 物 所 诱 生 。T N F 也 有 两 种 亚 型 ：T N F 和T N F ， 二 者 有 相 似 的 致 热 活 性 。 用 小 剂 量( 1 g / k g ) 的T N F 给 家 兔 注 射 可 迅 速 引 起 单 相 热 ，1 h 内 达 到 峰 值 。 由T N F 引 起 的 明 显 发 热 反 应 可 被 环 氧 合 酶 抑 制 剂 布 洛 芬 阻 断 。 大 剂 量 ( 1 0 g / k g ) 注 射T N F 可 引 起 持 久 的 双 峰 热 型 ， 且 第 二 峰 出 现 于 注 射 后 的 第3 4 h 。 第 一 峰 是T N F 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 引 起 的 ， 因 为 有 实 验 表 明 给 动 物 脑 室 注 射T N F 同 样 可 以 引 起 明 显 的 发 热 反 应 ， 并 伴 有 脑 室 内P G E 含 量 的 升 高 。 第 二 峰 则 是 通 过I L - 1 所 259 致 热 的 ， 因 为 体 外 体 内 实 验 均 表 明T N F 能 刺 激 单 核 细 胞 产 生I L - 1 ， 在 由T N F 引 起 发 热 的 第 二 热 相 血 浆 中 可 出 现I L - 1 。 T N F 在7 0 加 热3 0 m i n 可 失 去 致 热 性 的5 0 % ， 加 热 后 的T N F 以1 0 g / k g 静 脉 注 射 只 引 起 单 峰 热 ， 多 次 注 射 不 发 生 耐 受 。 3 . 干 扰 素 I F N 是 一 种 具 有 抗 病 毒 、 抗 肿 瘤 作 用 的 蛋 白 质 ， 是 细 胞 对 病 毒 感 染 的 反 应 产 物 。 主 要 由 淋 巴 细 胞 或 致 敏 淋 巴 细 胞 所 产 生 ， 有 多 种 亚 型 ， 其 中 与 发 热 有 关 的 是I F N 和I F N 。 这 成 为I F N 临 床 治 疗 的 主 要 副 作 用 。 提 纯 的 和 人 工 重 组 的I F N 都 具 有 致 热 效 应 。 与 I L - 1 相 比 ，I F N 所 激 起 的 发 热 ， 其 潜 伏 期 和 发 热 持 续 期 都 较 长 ， 但 给 家 兔 静 脉 注 射I F N 只 能 引 起 单 相 热 ， 并 且 在 注 射 重 组I F N 引 起 的 发 热 期 间 循 环 血 中 未 检 测 出I L - 1 。 表 明I F N 本 身 具 有 致 热 活 性 ， 并 且 与 I L - 1 的 作 用 无 关 。 对 内 毒 素 产 生 耐 受 性 的 小 鼠 注 射 重 组 I F N 仍 能 引 起 发 热 且 不 减 弱 。 给 猫 脑 室 注 射 重 组I F N 可 引 起 发 热 ， 由 其 引 起 的 发 热 与 其 刺 激 下 丘 脑 释 放 P G E 有 关 。 与I L - 1 和T N F 不 同 的 是 ，I F N 反 复 注 射 可 产 生 耐 受 性 。 4 . 巨 噬 细 胞 炎 症 蛋 白- 1 M I P - 1 是W o l p e 260 等 发 现 的 一 种 单 核 细 胞 因 子 ， 是 一 种 肝 素 结 合 蛋 白 质 ， 对 人 体 多 形 核 白 细 胞 有 化 学 促 活 作 用( chemokinesis) 。 在 体 外 能 引 起 中 性 粒 细 胞 产 生H2O2， 皮 下 注 射 此 因 子 能 引 起 炎 症 反 应 。 有 实 验 表 明 ， 用 纯 化 的M I P - 1 给 家 兔 静 脉 注 射 可 引 起 剂 量 依 赖 性 的 发 热 反 应 并 呈 单 相 热 。 由 其 引 起 的 发 热 潜 伏 期 较 短 ， 且 不 需 较 大 剂 量 。 单 独 脑 室 内 注 射M I P - 1 即 能 引 起 发 热 ， 且 与I L - 1 无 关 。 因 此 学 者 们 认 为M I P - 1 也 是 一 种 内 生 致 热 原 。 但 环 氧 合 酶 抑 制 剂 不 能 阻 断 由 其 引 起 的 发 热 。 详 细 作 用 机 理 尚 需 要 进 一 步 研 究 。 5 . 白 细 胞 介 素- 6 I L - 6 是 一 种 由1 8 4 个 氨 基 酸 组 成 的 蛋 白 质 ， 分 子 量2 1 k D 。 是 由 单 核 巨 噬 细 胞 、 T 细 胞 、B 细 胞 和 成 纤 维 细 胞 等 分 泌 的 具 有 复 杂 生 物 功 能 的 细 胞 因 子 。 具 有 多 种 生 物 学 效 应 。 内 毒 素 、 病 毒 、I L - 1 、 T N F 、 血 小 板 生 长 因 子 等 都 可 诱 导 其 产 生 和 释 放 。 实 验 研 究 表 明 ， 给 兔 、 鼠 静 脉 注 射 或 脑 室 内 单 独 注 射I L - 6 ， 可 致 体 温 明 显 升 高 。 布 洛 芬 或 消 炎 痛 可 阻 断 其 作 用 。 与I L - 1 等 相 比 ， 单 独 应 用I L - 6 引 起 动 物 发 热 所 需 剂 量 较 大 ， 引 起 发 热 的 潜 伏 期 和 达 到 发 热 峰 值 所 需 时 间 均 较 长 ， 其 发 热 峰 值 也 低 于I L - 1 。 在 动 物 发 热 期 间 血 浆 或 脑 脊 液 中 261 I L - 6 的 活 性 均 可 见 增 高 。 此 外 ， 有 人 发 现 伴 有 发 热 的 烧 伤 患 者 ， 其 体 温 升 高 程 度 和 血 中I L - 6 水 平 密 切 相 关 。 因 此 有 人 认 为I L - 6 也 是 一 种 新 发 现 的 内 生 致 热 原 。 从 以 上 论 述 可 见 ， 发 热 涉 及 到 了 多 种 内 生 致 热 原 成 份 。 由 于 这 些 成 份 多 可 受 相 同 刺 激 所 诱 生 ， 且 具 有 相 互 诱 导 和 相 互 影 响 的 效 应 ， 因 此 ， 这 些 成 分 的 单 独 作 用 及 其 循 环 血 中 的 水 平 ， 与 机 体 的 实 际 发 热 过 程 中 的 变 化 就 会 有 所 不 同 。 由 病 毒 引 起 的 发 热 多 与I F N 有 关 ， 而 在 内 毒 素 等 引 起 的 发 热 过 程 中 ，I L - 1 、 T N F 等 将 起 重 要 作 用 。 对 大 多 数 发 热 过 程 而 言 ， 很 可 能 是 多 种 内 生 致 热 原 成 份 ， 同 时 或 前 后 作 用 的 结 果 。 四四 、内内 生生 致致 热热 原原 的的 作作 用用 部部 位位 哺 乳 动 物 和 人 类 的 体 温 相 对 恒 定 是 依 赖 体 温 调 节 中 枢 调 控 产 热 和 散 热 来 维 持 的 。 体 温 调 节 中 枢 位 于 下 丘 脑 。 视 前 区- 下 丘 脑 前 部( preoptic anterior hypothalamus, P O A H ) 是 体 温 调 节 中 枢 的 高 级 部 位 ， 次 级 部 分 是 延 髓 、 脑 桥 、 中 脑 和 脊 髓 等 。 用 微 电 极 法 将E P 导 入P O A H 部 位 ， 可 引 起 实 验 动 物 明 显 发 热 。 但 作 为E P 的I L - 1 和T N F 等 除 了 水 解 产 生 的 短 肽 可 以 直 接 透 过 血 脑 屏 障 外 ， 对 于 大 分 子 多 肽 是 难 以 通 过 血 脑 屏 障 的 。 因 此 对E P 作 用 262 部 位 的 研 究 有 助 于 人 们 对 作 为 多 种 发 热 的 共 同 信 息 因 子 的 E P 发 挥 其 中 枢 机 制 的 了 解 。 目 前 ， 有 关E P 的 作 用 部 位 有 以 下 两 种 观 点 。 ( 一 ) 下 丘 脑 终 板 血 管 区 神 经 元 的 作 用 近 年 来 有 学 者 提 出E P 的 作 用 部 位 可 能 是 位 于 血 脑 屏 障 外 的 脑 血 管 区 。 这 个 特 殊 部 位 称 为 下 丘 脑 终 板 血 管 区 ( organum vasculosum laminae terminalis, O V L T ) ， 位 于 第 三 脑 室 壁 的 视 上 隐 窝 处( 图6 - 2 ) 。 O V L T 区 神 经 元 与 P O A H 有 联 系 ， 同 时 这 里 的 毛 细 血 管 属 于 有 孔 毛 细 血 管 。 因 此 ， 认 为E P 可 以 通 过 这 种 有 孔 毛 细 血 管 作 用 于 血 管 外 间 隙 中 的 巨 噬 细 胞 ， 由 后 者 释 放 发 热 介 质( 如 P G E2) ， 再 作 用 于O V L T 区 神 经 元 从 而 发 挥 作 用 。 此 外 由 此 处 巨 噬 细 胞 释 放 的 发 热 介 质 也 可 弥 散 通 过 室 管 膜 血 脑 屏 障 的 紧 密 联 接 而 作 用 于P O A H 的 神 经 元 。 以 上 观 点 已 引 起 人 们 的 关 注 并 得 到 了 进 一步 证 实 。 ( 二 ) E P 的 直 接 作 用 也 有 人 认 为E P 可 通 过 血 脑 屏 障 直 接 作 用 于 下 丘 脑 的 温 度 敏 感 区 引 起 发 热 。 大 剂 量I L - 1 和T N F 注 射 引 起 双 峰 热 ， 其 第 一 峰 的 形 成 就 与 其 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 有 关 。 此 外 ，I N F 和M I P - 1 的 致 热 作 用 也 被 263 认 为 是 直 接 作 用 的 结 果 。 图 6-2 OVLT 在发热发病学中的作用 五五 、内内 生生 致致 热热 原原 的的 作作 用用 方方 式式 内 生 致 热 原 无 论 是 通 过 下 丘 脑 终 板 血 管 区 神 经 元 的 作 用 ， 还 是 通 过 血 脑 屏 障 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 ， 从 静 脉 注 射E P 到 体 温 升 高 ， 总 要 经 过 一 段 潜 伏 期 ， 因 而 它 仍 然 不 是 引 起 调 定 点 升 高 的 最 终 物 质 ， 很 有 可 能 要 通 过 某 种 或 多 个 中 间 环 节 。 多 数 研 究 者 认 为 ， 当E P 到 达 下 丘 脑 后 可 能 有 某 些 中 枢 介 质 参 与 发 热 的 中 枢 机 制 ， 使 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 上 移 ， 再 通 过 调 温 反 应 而 引 起 发 热 。 涉 及 发 热 的 这 些 中 枢 介 质 ， 一 部 分 可 作 为 促 进 性 介 质 ， 促 使 调 定 点 上 移 。 而 另 一 部 分 则 可 作 为 抑 制 性 介 质 ， 使 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 不 至 无 限 上 移 。 可 能 影 响 发 热 反 应 的 一 些 介 质 见 表6 - 1 。 作 为 中 枢 性 发 热 介 质 它 们 必 须 具 备 下 列 条 件 ： 可 以 出 现 在P O A H 内 。 脑 室 内 或P O A H 内 注 射 这 类 物 质 以 及 其 前 体 物 和 该 类 物 质 的 激 动 剂 ， 可 促 使 内 生 264 致 热 原 所 导 致 的 体 温 上 升 。 而 注 射 其 拮 抗 剂 ， 则 阻 碍 内 生 致 热 原 所 致 发 热 的 进 展 。 从 发 热 动 物 的 脑 室 或 P O A H 的 灌 洗 液 中 ， 可 以 检 测 到 这 类 物 质 。 当 P O A H 内 注 射 这 类 物 质 后 ， 可 以 改 变 温 敏 神 经 元 的 放 电 特 性 。 至 于 这 些 介 质 的 具 体 作 用 模 式 ， 以 及 是 单 独 发 挥 作 用 还 是 综 合 作 用 的 结 果 ， 尚 无 最 后 定 论 。 目 前 认 为 比 较 有 条 件 作 为 发 热 介 质 的 有 前 列 腺 素E ， 环 磷 酸 腺 苷 和 N a + / C a 2 比 值 。 表 6-1 可能影响发热反应的一些介质 介质名称效应 介质名称效应 多肽类：精氨酸加压素 黑素细胞刺激素 -内啡肽 强啡肽 促皮质素释放激素 促肾上腺皮质激类 促甲状腺素释放激素 P 物质 磷脂酶 A2抑制蛋白 “发热介导蛋白” 乙酰胆碱 单胺类：5-羟色胺、多巴胺 去甲肾上腺素 二十烷类： 前列腺素 E2 前列腺素 F2 氨基酸类：牛磺酸 氨基丁酸 其它：糖皮质激素类 环磷酸腺苷 Na/Ca2 ：发热反应的促进性介质 ：发热反应的抑制性介质 无标志者为作用机制尚未最后确定 ( 一 ) 前 列 腺 素E 多 数 人 认 为 在 各 种 体 液 因 子 中 ，P G E2可 能 是 发 热 反 应 的 最 重 要 的 中 枢 介 质 。 支 持 这 一 假 说 的 主 要 实 验 265 依 据 有 ： P G E2可 出 现 在 下 丘 脑 内 ， 并 且 在E P 性 发 热 时 ， 脑 脊 液 内P G E2含 量 明 显 增 加 。 将P G E2直 接 注 射 到 第 三 脑 室 、 侧 脑 室 或 下 丘 脑 前 部 ， 可 以 很 快 引 起 发 热 ， 并 且 其 体 温 升 高 的 潜 伏 期 比 E P 性 发 热 的 要 短 ， 且 呈 剂 量 依 赖 关 系 。 在 体 内 和 体 外 ，I L - 1 、 I F N 或T N F 均 能 诱 导 下 丘 脑 组 织 分 泌P G E - 2 。 环 氧 合 酶 抑 制 剂 对I L - 1 、 I F N 或 T N F 性 发 热 有 解 热 作 用 。 P G E - 2 影 响 温 敏 神 经 元 的 放 电 特 性 与E P 相 似 。 但 是 也 有 一 些 资 料 不 支 持P G E 作 为 发 热 的 中 枢 介 质 。 有 些 实 验 结 果 甚 至 与 上 述 相 反 。 例 如 ， 有 实 验 表 明 ，P G E 拮 抗 剂 能 抑 制P G E 性 发 热 ， 但 对E P 性 发 热 没 有 影 响 ； 小 剂 量 水 杨 酸 钠 可 以 抑 制E P 引 起 的 家 兔 脑 脊 液 中P G E 的 增 多 ， 但 不 影 响 体 温 的 上 升 。 由E P 诱 生 的P G E 不 仅 可 出 现 在P O A H ， 在 对E P 无 发 热 反 应 的 脑 区 也 可 诱 导 产 生P G E 。 此 外 ， 体 温 调 节 中 枢 的 冷 敏 神 经 元 不 能 被P G E 兴 奋 ； 内 毒 素 性 发 热 不 能 完 全 被 环 氧 合 酶 抑 制 剂 抑 制 ， 却 可 以 被 磷 脂 酶A2 阻 断 剂 所 抑 制 。 这 些 不 同 的 实 验 结 果 与 所 采 用 的 实 验 方 法 以 及 研 究 的 侧 重 点 不 同 有 关 ， 但 也 表 明 还 有 其 它 发 热 介 质 266 参 与 了E P 性 发 热 。 ( 二 ) 环 磷 酸 腺 苷 脑 内 有 较 高 浓 度 的 环 磷 酸 腺 苷 ( cyclic adenosine monophosphate, c A M P ) ， 同 时 含 有 合 成 和 降 解 酶 系 。 由 于c A M P 是 调 节 细 胞 功 能 和 突 触 传 递 的 重 要 介 质 ， 因 此 其 在 体 温 调 节 中 的 作 用 得 到 人 们 的 关 注 。 有 许 多 研 究 资 料 支 持c A M P 参 与 发 热 的 中 枢 机 制 ： 把 二 丁 酸 c A M P 分 别 给 猫 、 兔 、 大 鼠 脑 内 注 射 ， 可 迅 速 引 起 发 热 。 以E P 静 脉 内 注 射 引 起 家 兔 发 热 时 ， 脑 脊 液 中 c A M P 含 量 明 显 增 高 ， 而 环 境 高 温 引 起 的 体 温 升 高 不 伴 有 脑 脊 液 中c A M P 增 多 。 注 射 茶 碱( 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 ) 在 增 高 脑 内c A M P 浓 度 的 同 时 ， 增 强E P 性 发 热 ； 相 反 注 射 尼 克 酸( 磷 酸 二 酯 酶 激 活 剂) 则 在 降 低c A M P 浓 度 的 同 时 使E P 性 发 热 减 弱 。 因 此 c A M P 作 为E P 性 发 热 的 中 枢 介 质 已 得 到 广 泛 认 可 。 但 E P 如 何 引 起 脑 内c A M P 增 多 ， 有 资 料 表 明 ，E P 主 要 是 通 过 提 高N a / C a 2 + 的 比 值 再 引 起 脑 内 c A M P 含 量 的 增 多 。 ( 三 ) N a / C a 2 比 值 1 9 7 0 年Feldberg 和Myers 等 提 出 体 温 调 定 点 受 丘 脑 下 部N a + / C a 2 + 的 平 衡 所 调 控 ， 并 强 调C a 2 + 浓 度 是 267 调 定 点 的 生 理 学 基 础 。 他 们 在 给 猫 进 行 侧 脑 室 大 池 的 灌 注 实 验 中 ， 偶 然 发 现 当 把 灌 注 液 由 人 工 脑 脊 液 换 为 0 . 9 % N a C l 溶 液 时 ， 引 起 动 物 体 温 明 显 上 升 ， 加 入C a C l2 则 可 阻 止 这 种 体 温 上 升 。 改 用 不 含 钠 的 蔗 糖 灌 注 时 ， 对 体 温 无 影 响 。 进 一 步 的 实 验 表 明 ， 加 入 生 理 盐 水 的1 / 4 钠 浓 度 时 ， 就 足 以 引 起 发 热 。 若 在 不 含 钠 的 等 渗