熵用于麻醉深度监测的研究进展

熵用于麻醉深度监测的研究进展熵用于麻醉深度监测的研究进展 安徽医科大学附属省立医院麻醉科(230001) 章蔚 1 方才 1 摘要摘要 自非线性动力学方法被应用于脑电图非平稳信号的处理以来，将熵的概念引 入了麻醉深度监测领域。与麻醉深度监测有关的熵包括 Shannon 熵、Kolmogorov 熵、 单值分解熵、近似熵、交叉近似熵、状态熵和反应熵等，尤其是近年来倍受关注的状态熵 和反应熵，用于麻醉深度监测具有简单、快速、准确等优点，临床应用前景广阔。 熵（Entropy）是由德国物理学家 Rudolf-Clausius 于 1868 年首次提出的，最初是 物理学的概念。上世纪 40 年代末，由于信息理论的需要出现了 Shannon 熵，50 年代末 以解决便历理论经典问题而崭露头角的 Kolmogorov 熵，以及 60 年代中期，为研究拓朴 动力系统而产生的拓朴熵(topological entropy)，都相继诞生；1984 年 Johnson 和 Shore 等人进一步将熵引用于信号的功率谱1。简言之，熵是关于不确定性的数学度量。 熵引入麻醉深度监测中是基于 1937 年 Gibbs 等首次提出用脑电图（EEG）监测麻醉 深度，并将应用 EEG 信号来监测麻醉深度成为研究的热点。众所周知，麻醉前后 EEG 波 形会有明显变化，但因 EEG 个体差异及变化较大，而且不同麻醉药物、不同导联、温度 及环境的变化都对 EEG 信号有较大影响，所以 EEG 信号一直无法直接应用于临床麻醉。 随着快速傅立叶变换(FFT)技术的成熟，产生了反映 EEG 频域特征的参数中间频率（MF） 、 频谱边缘频率（SEF） 、脑电双频指数（BIS） ，前两者有各自的缺陷，未能广泛进入临床， 最为成功的方法是 BIS，虽然它能较灵敏地反映麻醉深度，但由于它存在对不同药物、不 同麻醉方法反应不同的缺点，不能独立应用于临床麻醉监测。近年来非线性动力学方法被 广泛地应用于非平稳信号的处理，多种熵的分析也是如此，而脑电活动正是一种非平稳信 号，所以该方法非常适合于 EEG 的处理2。 目前已被应用于研究麻醉深度的熵主要包括 Shannon 熵、Kolmogorov 熵、单值分 解熵、近似熵、交叉近似熵、状态熵和反应熵。这些熵都是由 EEG 参数转化而来，所表 达的是信息的不规则性，即信号越不规则熵值就越高，信号越规则熵值就越低，信号完全 规则时熵值为 0。人在清醒状态下，由于 EEG 是很不规则的，所以其熵值高。大多数麻醉 药物致深麻醉水平时，首先引起大脑皮层电活动爆发抑制，随后在 EEG 上显现抑制信号。 如果 EEG 显示的是完全抑制信号，此时熵值即为 03。 1.Shannon 熵（Shannon entropy，ShEn） ShEn 是标准测量序列位次状态的方法，已用于 DNA 测序。它量化了值分布的概率密 度函数。Bruhn 等发现4，EEG 振幅值的 ShEn 随地氟醚浓度的增加而不确定的增加。 ShEn 对于 EEG 总功率熵的描述不能标准化，即它的绝对值往往因人而异，这在很大程度 上限制了其临床应用，也促使人们进一步研究和发展了其它的熵。 2.单值分解熵（entropy of the singular value decomposition，SVDEn） SVDEn 是 EEG 复杂性监测方法之一。Muncaster 等研究表明6，七氟醚洗脱期 SVDEn 对于镇静的预测准确性优于 BIS 和听觉诱发电位（AEP） ，在瑞芬太尼消除期， SVDEn 价值也优于 BIS、AEP，但 SVDEn 真正能便于临床应用，仍有待更深入的研究。 3. Kolmogorov 熵（Kolmogorov entropy，KoEn） KoEn 定义为信息的平均损失率。若系统表现确定性混沌，则 KEN 是大于零的常数。 KoEn 值越大，信息的损失率就越大，系统的混沌程度也就越大，或者说系统越复杂。有 人将 KoEn 使用于大鼠 EEG 麻醉深度监测中5，计算并分析了大鼠在戊巴比妥钠腹腔注 射麻醉过程中 EEG 信号的 KEN 动态变化曲线。结果表明，在一定麻醉深度时 KoEn 动态 变化曲线与原始脑电信号所反映的各脑区抑制与兴奋状态的变化趋势有很好的一致性。并 因此认为 KoEn 是一种新的麻醉深度监测方法，推荐用于临床。尽管目前有关 KoEn 实际 用于临床的报道很少，但由其引申出的近似熵却有了很大的发展。 4.近似熵(approximate entropy，ApEn) ApEn 是 Pincus 在 1991 年提出的，系为一种度量序列的复杂性和统计量化的规则， 是从 KoEn 演变而来。ApEn 主要特点7，8：根据比较短的数据就能得出比较稳定的统 计值，大致在 1005000 点范围内，一般在 1000 点左右；具有较好的抗干扰和抗噪 的能力 ；对于随机或是确定信号都可使用，也可用于分析由随机成分和确定性成分混合 的信号；较适合用来分析生物信号。 4.1 ApEn 的计算 ApEn 需要脱机计算，即是将处理过的由脑电参数构成的一系列 结果文件，输入计算机，再计算出 ApEn，所以同步性较差，计算过程也显得繁琐。目前 已有可使用的计算程序软件，如利用 Vbasic 程序和 Fortran 程序可计算出 ApEn9。通 过计算，ApEn 约等于 0.00189，ApEn 值越小说明时间序列的可描述程度越高7。动物 研究表明，大鼠 ApEn 的变化范围在 0.11.0 之间2。 4.2.ApEn、BIS 和频谱边缘频率 95（SEF95） ApEn 量化了数据时间系列的规律 性。BIS 是多参数指数，要求 Fourier 转化和三阶统计，对成分波之间的相位耦联程度进 行合并，最后合并几个不同的脑电参数形成一个单变量。SEF95是直接从 EEG 功率谱获的， 功率谱已经过 Fourier 转换，将 EEG 信号重组成自己成分的正弦波。比起 BIS，得到 ApEn 的运行步骤简单、直接9。 4.3 麻醉药物影响 麻醉状态至少包括两部分：催眠和镇痛，EEG 变化精密与催眠 或镇痛药物的不同效应浓度相关，尤其是具有催眠效应的麻醉药。如随着地氟醚、异氟醚、 异丙酚等药物浓度增加，EEG 的规律性增强，即在一定范围内由 EEG 所计算出的 ApEn 持续减少8，10，11，而阿片类药物的对 ApEn 的影响不明显9。对单一麻醉药物效应的评 定相对简单，但临床麻醉往往是多种药物联合使用，由于各种药物的分布、代谢、效应不 同，临床麻醉期间所使用的催眠和镇痛药物的比例不恒定，这对监测仪的预测能力和敏感 性要求很高。对联合使用异丙酚和瑞芬太尼的患者进行研究发现9，虽然结果提示 ApEn 的预测能力和敏感性要胜于 BIS、SEF95，但临床实际意义并不明显。通过 ApEn 预测到 需要及时处理气道，比起预测适当麻醉深度，准确性和敏感性要低的多。 4.4 爆发抑制监测 增加麻醉药的剂量或浓度，EEG 上就会显示间断爆发的高频率 波，随后出现脑电静止期，这即为爆发抑制模式。地氟醚、异氟醚、异丙酚等均可以引起 爆发抑制10，11。 有研究证实，当增加异氟醚浓度发生爆发抑制时实施麻醉监测，发现 ApEn 和有爆发补偿的 SEF95可以正确区分脑电爆发抑制发生时的状态，而中间频率 （MF） 、SEF95则做不到。MF 和 SEF95脑电参数的剂量反应曲线呈现双阶段形态，会错 误区分脑电爆发抑制发生时的状态，不能正确显示麻醉深度，由此可能会误导麻醉医师用 药。因为 ApEn 对所量化了的 EEG 一系列振幅值的预测性，是以之前振幅值为基础的， 且相对静止的间歇期为抑制期，ApEn 运行法则呈现高规律性，故可以正确的对脑电爆发 抑制发生时的状态进行区分10。对异丙酚诱导爆发抑制的发作的研究也证明了这一点 11 ，即在深度麻醉状态时（BIS 值：3040） ，随着麻醉药效增加 BIS 值不变，而 ApEn 减 少，此时仅 ApEn 能检测到麻醉药诱发的爆发抑制。 5.交叉近似熵（cross-approximate entropy，c-ApEn） 左右大脑半球的 EEG 是不相同的，其特征可以通过 c-ApEn 来描述。c-ApEn 也是 从 EEG 衍生出来的，通过左右前侧皮层的多个成对的硬脑膜外电极，记录到两侧的 EEG，1100HZ 的信号被滤过，200HZ 的信号被数字化。Hudetz 等12研究了挥发性 吸入麻醉药氟烷和异氟醚对大鼠左右大脑半球间 c-ApEn 的影响，发现当二药物吸入浓度 在 0.4%1.5%时，随药物浓度增加，c-ApEn 呈剂量依赖性减少，提示麻醉药与 c- ApEn 间的影响关系是一种浓度依赖性的。以往有关麻醉中大脑半球间功能联系和麻醉药 浓度依赖性的研究较少，如今人们认为，借助 c-ApEn 也许能揭示其中的奥秘。 6.状态熵（state entropy，SEn）和反应熵(response entropy，REn) 2003 年 Datex-ohmeda 公司生产出了 S/5TMM-Entropy 模块，可以把熵指数作为 麻醉深度监测应用于临床，方法是通过患者前额粘贴的三个电极（传感器）来收集相关的 信号数据。所测得的生物电势信号既有脑电活动信号，还包括头面部肌肉活动产生的肌电 信号成分，因此可以说 S/5TMEntropy 实际反映的是 EEG 的不规律性电信号和头面部肌 电活动两方面的信息。 6.1 临床意义 S/5TMEntropy 所测频谱熵有“时间频率平衡频谱熵”的美称，主要 包括 SEn 和 REn 二种成分。其中 SEn 是 0.832HZ 范围频率的计算值，只包括低于 30HZ 的 EEG 支配的频谱部分，因此主要反映患者的大脑皮层状态，而 REn 是 0.8- 47HZ 范围频率的计算值，包括 EEG 和高于 30HZ 的肌电活动支配的光谱。因为肌电图信 号取样本的时间短于 EEG，单位时间内所收集到的肌电图数据更多，故 REn 的反应更快。 使用特殊的单调样条函数 F(S)，映射原始持续熵值范围（01）转化到整数范围 （0100） ，因此 SEn 的范围是（091） ，REn 的范围是（0100） 。临床上 SEn 和 REn 这二个参数有不同的作用，麻醉觉醒时 REn 同肌肉活动一起首先升高，SEn 随后升 高；在全麻期间，如果麻醉深度适中，REn 和 SEn 是相等的，如果不相等，可能是由于面 肌肉的活动过频，如浅麻醉状态下疼痛刺激引起肌肉抽搐，而在深麻醉状态下神经肌肉麻 痹，REn 就会变的不十分敏感，在绝对值上 Ren 近似或等于 SEn13，14。 6.1 与 ApEn 比较 特点在于： 肌电图信号被当作成分信号来处理，可提示外 来刺激，且变化迅速； 可以消除眼球移动、眨眼和体动动所造成的脑电图假象； 有 抗电烙器假象的功能；不必脱机计算脑电参数，值是整数13。 6.2 麻醉药物影响 与 ApEn 一致，无论异丙酚、地氟醚、异氟醚或七氟醚用量加 大，随着麻醉深度增加，S/5TMEntropy 所测熵指数减小，但 N2O 麻醉时，其吸入浓度与 熵指数没有明显的内在变化联系15。N2O 反应机制目前尚不完全清楚，但部分效应是通 过内生神经元递质介导的，如在 N2O 刺激下体内既释放内啡肽，也释放去甲肾上腺素16。 Rampil 等推测17，对中枢神经系统而言，N2O 既有兴奋作用，也有抑制作用。但也有不 同观点，Hans 等观察椎间盘手术患者发现，在采用舒芬太尼和七氟醚的平衡麻醉中，以 N2O 吸入加深麻醉时，REn 和 SEn 明显降低 18。此外，同 ApEn 一样，在多种麻醉药联 合使用时，应注意麻醉药物间的相互影响对熵指数实际意义的正确判定。Vanluchene 等 研究发现19，SEn 和 REn 随靶控异丙酚浓度的增加而减少，但在较深的镇静深度时，随 着患者失去对言语命令的反应（LORverbal） ，SEn50和 REn50随瑞芬太尼的靶控浓度增加反 而增加。这从另外一个角度说，虽然异丙酚、瑞芬太尼间的相互影响，在一定程度上干扰 了依据熵指数对麻醉深度的正确判读，但 SEn 和 REn 至少正确的监测到了 LORverbal。 6.3 各种麻醉深度监测方法比较 Iannuzzi 等采用异丙酚麻醉，以病人失去言语联 系和失去意识作为衡量麻醉深度的标准时，发现 SEn 比 BIS 变化范围更小，认为 SEn 可 能在预测失去言语联系和失去意识方面更有效20。有研究比较了 REn、SEn、BIS 和 AAI（A-line 监测仪测得的听觉诱发电位指数）监测异丙酚麻醉深度的实际效果，结果表 明 REn、SEn 的基础变异性（即未用药时的个体差异性）最低，BIS 其次，AAI 最高。 REn、SEn 可以监测到爆发抑制，而爆发抑制率值低于 40%时 BIS 不能监测到，且未发现 AAI 与爆发抑制有关系；但 BIS 预测异丙酚的效应位置浓度（Ceprop）的准确性最高21。 也有研究在异丙酚和瑞芬太尼复合麻醉中，观测患者反应，发现病人失去对言语命令的反 应（LORv