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哮喘-COPD重叠综 哮喘哮喘-COPD 重叠综合征：机遇与挑战重叠综合征：机遇与挑战 来源：丁香园 作者：进洪鱼 西班牙巴塞罗那瓦尔德希伯伦大学医院呼吸科的 Barrechequren 等最近就哮喘-COPD 重 叠综合征在诊断、特征和管理方面的最新研究结果进行了综述，文章发表在 Current Opinion in Pulmonary Medicine 杂志上。现全文编译如下： 摘要摘要 目前，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是慢性气道疾病谱中最常见的疾病，虽然二者 之间存在明显差异，但在一个特定的病人身上，一些临床表现可能共存，这种疾病称为哮 喘-慢性阻塞性肺疾病重叠综合征（ACOS）。ACOS 与吸烟的哮喘患者发展为慢性气流阻 塞的描述一致，然而，既往哮喘病史不明，又缺乏特异性的生物指标使得 ACOS 的诊断变 得困难重重。 早在 2007 年，加拿大 COPD 指南指出，同时具有哮喘和 COPD 特点的患者需要不同的治 疗方案，并推荐早期吸入糖皮质激素(ICS)治疗，这种特殊性和不同的治疗方案证明了，从 众多 COPD 患者中鉴别出 ACOS 患者具有重要的临床意义。 在认识到 COPD 患者对 ICS 治疗反应有限，而且长时间大剂量应用 ICS 导致相关副作用 增加，识别对 ICS 有反应的 COPD 患者越来越引起大家的兴趣。ACOS 的特性和更好的 定义可能帮助鉴别对 ICS 有良好反应的 COPD 亚群，以区分多数表现为嗜中性粒细胞炎 症对 ICS 抵抗的 COPD 患者。 在过去几年中，不同表型的 COPD 特征越来越引起大家的兴趣，ACOS 是一个明显的例子， 符合诊断 COPD 临床表型的所有标准，包括对治疗的不同效果和反应。 哮喘哮喘-COPD 重叠综合征定义和诊断重叠综合征定义和诊断 在过去几年中，从 COPD 和哮喘的角度定义 ACOS 引发日益增长的兴趣，一些作者将 ACOS 定义为具有与不完全可逆的气流阻塞相关的增高的气流变化症状。 最近，Louie 等将 ACOS 定义为两个临床表型：有部分可逆气流阻塞，伴有或不伴有肺气 肿，或者一氧化碳弥散能力（DLCO）减低不少于预计值的 80%，和 COPD 伴有肺气肿， 具有可逆或者部分可逆的气流阻塞，伴有或不伴有环境过敏症或者 DLCO 的降低。 最近一份来自于全球阻塞性肺病防治创议（GOLD）和全球哮喘防治创议（GINA）的文件 描述 ACOS 为:持续气流受限通常具有哮喘和 COPD 相关的一些特征。临床上，ACOS 通 常与有较高的气流可逆性的 COPD 患者和（或）有吸烟史发展为不完全可逆气流阻塞的老 年过敏性哮喘患者一致。 已经证明哮喘、主动吸烟和特异性反应对发展为固定的气流阻塞有影响，这对曾吸烟的过 敏性哮喘患者发展为 COPD 的特定性炎症和临床表现有协同作用。这些患者通常共享两种 疾病的特征，在日常临床工作中很难将它们归类为哮喘或 COPD。 一些特征可以帮助我们识别 ACOS。在 COPD 患者中，较高的可逆性是 ACOS 一个主要 的不同方面，气道高反应性（BHR）通常存在于哮喘患者，尤其是有活动症状的哮喘患者， BHR 经常没有症状，但已经被证明是发展成 COPD 危险因素之一。 事实上，气道高反应性在 2/3 以上的 COPD 患者中存在，在已经确诊为哮喘或 COPD 患 者中，严重的 BHR 与严重症状和一秒钟用力呼气量（FEV1）快速下降有关，因此，一些 作者推荐应用激发试验，例如组胺，甘露醇、高渗盐等不直接引起气道平滑肌收缩的物质 进行激发试验来鉴别 COPD 中的 ACOS。 另一种 ACOS 的诊断特征是痰液中嗜酸性粒细胞的存在，哮喘患者的炎症被认为是由 CD4+T 淋巴细胞调节的嗜酸性粒细胞炎症，然而 COPD 是由 CD8+T 淋巴细胞介导的噬中 性粒细胞炎症。一项研究比较了稳定期伴有哮喘的患者和剩余的 COPD，发现外周血和痰 液中嗜酸性粒细胞计数在前者中明显升高。 因为痰液中嗜酸性粒细胞在临床工作中不是常规的检查，反应此种炎症直接的标记物已经 在进行研究，Chou 等证明在 COPD 嗜酸性细胞气道炎症患者呼出气中一氧化氮(eNO)水 平明显提高（诱导痰嗜酸性细胞 3%），应用 eNO 23.5ppb 界限值鉴别嗜酸细胞性炎症的 敏感性为 62.1%，特异性为 70.5%。 在寻找 ACOS 患者血浆和痰中生物标记物研究中，Iwamoto 等研究了四种潜在的生物标记 物，表面蛋白(SP-A)，晚期糖基化终末产物的可溶性受体(sRAGE)，髓过氧物酶(MPOs)， 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，ACOS 患者较哮喘患者痰中 MPO 和血浆中 SP-A 明显升高，而与 COPD 患者比较只有痰中 NGAL 明显提高。 有趣的是，在吸烟或者戒烟的 COPD 人群中，基因分析证明 ACOS 患者基因群组 GPR65 基因的单核苷酸多态性，尽管如此，但是这种技术还没有在每个中心应用，也不能作为临 床实践中的诊断工具。 为何鉴别 ACOS 患者如此重要，ACOS 患者较 COPD 患者有更频繁的急性发作，同时具 有更多的呼吸困难和喘息等症状（咳嗽和咳痰无加重），体力活动能力减弱，自我健康评 估值较低，健康相关的生活质量受损，尤其相对于非急性发作期的 COPD 患者。结果是与 哮喘或 COPD 患者相比，ACOS 患者占有 2-6 倍多的医疗资源。 哮喘哮喘-COPD 重叠综合征的流行病学重叠综合征的流行病学 以大样本人群为基础的研究显示有呼吸道症状的成人患者有较高比例诊断为一种以上的阻 塞性肺疾病，尤其是老年患者，de Marco 等提示在普通意大利人群中，ACOS 发病率在 20-44 岁，45-64 岁，65-84 岁年龄组分别为 1.6%，2.1%和 4.5%。拉丁美洲的一项慢性 阻塞性肺疾病研究项目（PLATINO）观察到有相似的发病率为 1.8%。最近有韩国的研究 资料发病率为 2.3%。 更有趣的是已诊断为 COPD 的人群中 ACOS 的发病率，这种发病率可以从研究资料数据 库和临床研究中估计出来，应用有效地数据库资料研究分析提示很高的 ACOS 发病率，因 为诊断标准是在曾诊断为哮喘的 COPD 患者基础之上。 应用这些标准，Soriano 等发现 ACOS 发病率随着患者年龄增长而提高，估计年龄小于 50 岁的患者发病率低于 10%，年龄大于 80 岁的患者发病率大于 50%。 在惠灵顿呼吸疾病调查中，ACOS 的估计发病率为 55.2%，Rhee 等应用 2009 年韩国国家 健康保险数据库资料发现，有 54.5%的 COPD 患者曾经诊断为哮喘，很明显这个百分比高 估了 COPD 患者中 ACOS 的发病率。 有重度 COPD 的老年患者在生活中更易于就诊于健康专家，和已经被诊断为哮喘，无论正 确与否诊断都记录在医疗档案中，观察发现数据库中的分享哮喘和 COPD 两个诊断的患者 也支持上述观点。这些患者具有最严重的气道损伤和最高的并存病发生率。 从临床研究中推断出的流行病学资料更可靠，在西班牙，一个全国共识会议制定了 ACOS 诊断标准，应用该标准，基于人口不同的研究确定了 COPD 患者中 ACOS 发病率在 5%- 21.3%之间。PLATINO 研究描述了拉丁美洲的发病率为 11.6%。在 COPD 基因研究中， Hardin 等发现 13%的 COPD 患者被内科医生诊断为哮喘。 在一个 499 例 COPD 患者回顾性研究中，Golped 等发现与吸烟相关的 COPD 相比， ACOS 在生物燃料引发的 COPD 中更普遍,（发病率为 5%比 21.3%），建立一个统一的 ACOS 诊断标准非常重要，它使不同研究之间发病率有可比性。 哮喘哮喘-COPD 重叠综合征的治疗重叠综合征的治疗 因为不是单纯的病人，ACOS 患者被系统的排除在哮喘和 COPD 药理学实验之外，结果是， 对这些病人没有关于很多最近的药理学治疗反应的明确资料。 迄今为止，唯一完成的一项 ACOS 患者的临床试验是关于 472 例 COPD 和哮喘共存的患 者应用噻托溴铵后对肺功能的影响，试验观察到应用噻托溴铵后肺功能得到改善，急救药 品用量减少。然而 ACOS 和 COPD 的区别主要兴趣点还在于对类固醇激素的反应不同。 一些研究证明，对于嗜酸性细胞炎症的 COPD 患者，应用 ICS 治疗后支气管炎明显减轻， 临床症状和肺功能也有明显改善。此外，两项小的对照试验证明：依据最新指南，根据 COPD 患者支气管嗜酸性细胞炎症的强度处方给予口服或吸入的糖皮质激素，可以明显预 防急性发作，提高健康相关的生活质量。 总之，ACOS 患者呈现出三种相关的主要特性，增强的气管和系统性嗜酸性细胞炎症，增 加的可逆性气流，相比单纯 COPD 患者对 ICS 反应明显提高。这些特性显示，鉴定 COPD 中的 ACOS 患者，意味着对确定的 ACOS 在应用长效支气管扩张剂同时，应在早 期实施 ICS 治疗。 哮喘哮喘-COPD 重叠综合征指南重叠综合征指南 在国家指南中 COPD 表型指导的治疗逐渐得到认可，2007 年加拿大的指南特别指出：如 果 COPD 患者哮喘的成分突出，早期推荐 ICS 是正确的。随后 2010 年，日本 COPD 指 南为 COPD 伴有哮喘的治疗设立了单独章节。 西班牙 COPD 指南根据临床表现和特定的治疗方法将患者分为 4 种表型。其中一种是 ACOS,考虑到 ACOS 诊断缺少共识，一个专家小组在一份共识文件中提出了诊断标准：主 要条件：支气管扩张剂强阳性反应（大于 400 毫升，和 FEV1 大于 15%）；痰中的嗜酸性 细胞或曾经诊断为哮喘，次要条件：血清 IgE 总数升高，有特异性反应或有至少在 2 次测 试中支气管扩张实验阳性的病史（大于 200 毫升，和 FEV1 大于 12%）。 诊断 ACOS，患者必须满足 2 个主要条件或一个主要条件和 2 个次要条件。这些标准相当 严格，代表非常保守的方法，直到从大量临床试验中得到更多证据，在特征和重叠综合症 表型的不同反应方面的标准才可能更实用。 事实上，最近西班牙的 2 项研究提示应用以前的标准鉴别出在吸烟相关的 COPD 患者中只 有 5-6%的患者符合 ACOS 的诊断标准。这个比值明显低于预计的哮喘和 COPD 并存的个 体数量。最近发表于 2013 年 6 月的捷克共和国指南也包含了他们自己的 ACOS 诊断标准， 与西班牙的相近。 2014 年，全球哮喘防治创议（GINA）和全球慢性阻塞性肺病创议（GOLD）发表了一个 关于 ACOS 的联合文件，ACOS 被定义为存在持续气流受限同时具有哮喘和 COPD 的一 些特征。文件列出了哮喘和 COPD 没有的一些特征，并且建议当特定的患者具有相似数量 的哮喘和 COPD 的特征时应诊断为 ACOS。 这种方法是直观的，而且相当不精确，因为没有指出多少特征是必须的，和（或者）他们 是否在诊断 ACOS 中有同样的相关性，现存的一个例子是暴露于烟草烟雾是倾向于 COPD 的特征之一，然而在我们的观念中，吸烟（或者暴露于生物学燃料）是诊断 ACOS 的必要 条件，持续气流阻塞在不吸烟的个体中不能诊断为 ACOS。 在本案中，诊断应为哮喘伴有不可逆的气流阻塞。如果没有明显暴露于吸入危险因素的条 件，就不能假定哮喘 COPD 重叠综合症的诊断。 所有指南对 ACOS 的药物治疗不同于剩余 COPD 患者的观点是一致的。ACOS 个例对 ICS 的良好反应证明了在出现症状的患者初始治疗时选择应用支气管扩张剂的正确性。 观点和未来的研究观点和未来的研究 无论是否相信哮喘和 COPD 是一种病的两种表现这一荷兰假说，ACOS 的确不同于 COPD 和哮喘，在许多方面，他们同时具有两种疾病的特征，但是在年龄、肺功能，心血 管疾病等临床特征存在明显差异，更重要的是，他们对现有的抗炎治疗反应明显不同。 COPD 再也不能被认为是一种单一的用一个简单的治疗模式的疾病，越来越多的证据表明 COPD 是一种有不同的表现和表型的复杂疾病，治疗方案应根据气流阻塞的程度导致的特 征进行调整，基于这种观点，ACOS 是一个有可变性的明显的范例。 与 ACOS 的相关性是识别哪些 COPD 患者对 ICS 有反应，这可能是年轻哮喘患者的结果， 尽管他患有哮喘，开始吸烟，在原有哮喘基础上导致慢性气流阻塞。另外，一些成人吸烟 的 COPD 患者可能表现出嗜酸性细胞炎症而没有已知的哮喘病史。 迄今为止，COPD 患者（最好年龄小于 40 岁）既往曾诊断为哮喘是 ACOS 的可靠标准， 然而对于没有被正确的诊断为哮喘或忘记了哮喘病史的病人，为了避免误诊，研究可靠的 生物标记物是至关重要的，需要更多具体的标准，但是 ACOS 最初的筛选可以通过临床病 史和肺功能检查来实现。 从实用观点来看，识别 COP