慢性乙型肝炎防治指南流行病学预防自然史和诊断

2010版慢性乙型肝炎防治指南版慢性乙型肝炎防治指南 流行病学、预防、自然史流行病学、预防、自然史 和诊断和诊断 1 2010年修改版要点年修改版要点 流行病学部分流行病学部分 l增加增加 2006年全国乙肝血清流行病学调查结果年全国乙肝血清流行病学调查结果 预防部分预防部分 l乙肝疫苗接种对象：乙肝疫苗接种对象： 增加增加 15岁已下儿童补种岁已下儿童补种 l无应答者处理：无应答者处理： 增加增加 60 g乙肝疫苗接种乙肝疫苗接种 l增加入学和就业体检不检测增加入学和就业体检不检测 HBV标志物；乙肝疫标志物；乙肝疫 苗免疫前可以不筛查苗免疫前可以不筛查 HBV标志物标志物 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。中国病毒病杂志，中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会。中国病毒病杂志， 2011,1:9-23 2 人群人群 HBsAg流行率下降流行率下降 3 HBV传播方式传播方式 HBV是血源传播性疾病，主要经血（如不安全注射等） 母婴及性接触传播 14。 血和血制品传播： 由于对献血员实施严格的 HBsAg筛查 ，经输血或血液制品引起的 HBV感染已较少发生。 经破损的皮肤粘膜传播： 主要由于使用未经严格消毒 的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特 别是注射毒品等。 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 4 母婴传播： 主要发生在围生 (产 ) 期，多为在分娩时接触 HBV阳性母亲的血液和体液传播 ( )，随着乙肝疫苗或 和 HBIG联合应用，母婴传播已大为减少 18 。 性接触传播： 与 HBV阳性者发生无防护的性接触，特别 是有多个性伴侣者，其感染 HBV的危险性增高 ( )。 其他： 如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意 外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 ( )。 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 HBV传播方式传播方式 5 uHBV不经呼吸道和消化道传播 ， 因此，日常学习、工 作或生活接触，如同一办公室工作 (包括共用计算机等 办公用品 )、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐 和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染 HBV。 u经吸血昆虫 (蚊、臭虫等 ) 传播未被证实 19。 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 HBV传播方式传播方式 6 乙肝预防措施包括乙肝预防措施包括 u 乙型肝炎疫苗预防 u 切断传播途径 u 意外暴露 HBV后预防 u 对患者和携带者的管理 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 7 生产单位生产单位 疫苗名称疫苗名称 (种类种类 ) 剂型剂型 国内国内 大连汉信大连汉信 重组乙肝苗（汉逊酵母）重组乙肝苗（汉逊酵母） 10g/0.5ml/支支 天坛生物天坛生物 重组乙肝苗（酿酒酵母）重组乙肝苗（酿酒酵母） 5g/0.5ml/支支 10g/1.0ml/支支 华药金坦华药金坦 重组乙肝苗（重组乙肝苗（ CHO） 10g/0.5ml/支支 20g/1.0ml/支支 深圳康泰深圳康泰 重组乙肝苗（酿酒酵母）重组乙肝苗（酿酒酵母） 10g/0.5ml/支支 5g/0.5ml/支支 60g/1.0ml/支支 北京华尔盾北京华尔盾 重组乙肝苗（重组乙肝苗（ CHO） 10g/支支 20g/支支 进口进口 益可欣益可欣 重组乙肝苗（汉逊酵母）重组乙肝苗（汉逊酵母） 10g/0.5ml/支支 20g/ml 葛兰素史克葛兰素史克 重组乙肝苗（酿酒酵母）重组乙肝苗（酿酒酵母） 10g/0.5ml/支支 20g/1.0ml/支支 现有的国产及进口基因重组乙肝疫苗现有的国产及进口基因重组乙肝疫苗 8 新生儿 HBV疫 苗纳入计划 免疫管理， 但疫苗需自 费 1992.01.01 2002.01.01 HBV疫苗纳入 计划免疫，疫 苗免费，但需 支付手续费， 约 10元人民币 2005.06.01 新生儿 HBV疫 苗接种完全 免费 乙肝疫苗是预防乙肝疫苗是预防 HBV感染的最有效方法感染的最有效方法 2009.04.09 全国 15岁以下儿 童乙肝疫苗免疫项 目实施方案 ：对 全国 15岁以下人群 补种乙肝疫苗 2010.12.10 中国成人 乙肝免疫应 用技术指南 编写工作 在北京启动 9 乙型肝炎疫苗的接种对象主要是 新生儿 ，其次为 婴幼 儿 ， 15岁以下未免疫人群 和 高危人群 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 乙型肝炎疫苗的接种对象乙型肝炎疫苗的接种对象 10 “对于 HBsAg阳性母亲 的新生儿，应在出生 后 24h内尽早 (最好在出生后 12h内 )注射乙型 肝炎免疫球蛋白 (HBIG) ，剂量应 100 IU，同 时在不同部位接种 10g重组酵母或 20g中 国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，可 显著提高阻断母婴传播的效果 37,38 (II-3)” 新生儿乙型肝炎疫苗免疫新生儿乙型肝炎疫苗免疫 “对 HBsAg阴性母亲 的新生儿可用 5g重组酵母或 10g CHO乙型肝炎 疫苗免疫 ” 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 11 “对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的 儿童应进行补 种 ，剂量为 5g或 10g重组酵母或 10g CHO乙型肝炎 疫苗；对 成人 建议接种 20g重组酵母或 20g CHO乙型 肝炎疫苗。 ” 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 新生儿乙型肝炎疫苗免疫新生儿乙型肝炎疫苗免疫 12 研究者研究者 接种接种 人数人数 年龄年龄 (岁岁 ) 保护率保护率 (%) GMT(mIU/mL) 20g* 10g 20g* 10g Crovari 83 19.9 96.0 93.3 1 098 1 013 Dahl-Hanse 139 2162 100.0 100.0 2 943 729 Renzulli 241 2050 98.3 93.1 15 018 1 110 Treadwell 392 3970 91.0 85.0 840 340 Poovorawan 320 1822 97.9 97.1 4 774 2 705 Chiaramonte 507 1640 99.6 99.2 22 601 3 569 20g与与 10g乙型肝炎疫苗接种乙型肝炎疫苗接种 成人后免疫效果比较成人后免疫效果比较 *Engerix-B HBV疫苗 13 不同剂量乙肝疫苗接种成人后阳转率比较不同剂量乙肝疫苗接种成人后阳转率比较 60g 30g 10g 第第 1针针 83.26（358/430） 70.82（301/425） 70.23（151/215） 第第 2针针 89.53（385/430） 81.65（347/425） 74.88（161/215） 第第 3针针 92.79（399/430） 87.06（370/425） 78.60（169/215） 国家食品药品监督管理局药品注册批件 .60微克重组乙型肝炎 (酵母 )疫苗说明书 14 接种乙型肝炎疫苗后接种乙型肝炎疫苗后 抗抗 -HBs持续阳性人群的比例持续阳性人群的比例 (随访随访 18年年 ) *为接种 18年后 抗 -HBs GMT值 1 000为高应答 ，占 76.5% 100-999为中应 答，占 35.4% 10-99为低应答 ，占 23.5% European consensus group on hepatitis B immunity. Lancet, 2000,12;355:561-565 Floreani A, et al. Vaccine, 2004, 22:607-610 抗 -HBs 持续阳性的人群比例 (%) 20 40 60 80 100 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 年 1 000* 100999* 1099* 76.5% 35.4% 23.5% 15 HBsAg阳性母亲能否哺乳？阳性母亲能否哺乳？ 指南 指出： “新生儿在出生 12 h内注射 HBIG和乙型肝炎 疫苗后，可接受 HBsAg阳性母亲的哺乳 40-41 (III)。 ” Although HBsAg has been detected in multiple body fluids , only serum, semen, and saliva have been demonstrated to be infectious(40,41) 研究表明， HBsAg阳性母亲哺乳并不增加婴儿感染 HBV的 危险性 中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会 . 2010版慢性乙型肝炎防治指南 .中国病毒病杂志 , 2011,1:9-23 16 HBV DNA, (IU/mL) 2 x 105 大多大多 107-8 2x 10 5 - 2 x 109 60% ALT 5 x ULN 的患者随访 18个月获得自发 HBeAg清除 随访 (月 ) x 1 x ULN 1-1.5 x ULN 1.5-2.5 x ULN 2.5-5.0 x ULN 5.0-10.0 x ULN 10.0-25.0 x ULN 25.0 x ULN x x 自发 HBeAg 清除 (%) 0 3 6 9 12 15 18 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 -10 x x x Liaw YF, et al. J Gastroenterol Hepatol, 1997;12: S346-S35320 肝硬化 例数 %/年 Liaw YF et al. Hepatology, 1988;8:493-496; Liaw YF et al. Liver Int., 2005;25:472-89 Hsu et al. Hepatology, 2002;35:1522-1527; HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5 HBeAg 血清转换 3 269 8.6 21 0.9 状态 例数 随访 (年 ) 免疫清除期免疫清除期 -非活动（低复制）期非活动（低复制）期 HBeAg清除和转换降低了肝硬化发生的几率清除和转换降低了肝硬化发生的几率 21 慢性乙型肝炎肝硬化慢性乙型肝炎肝硬化 代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：比较和诊断代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化：比较和诊断 代偿性肝硬化代偿性肝硬化 CTP A 生化学或生化学或 肝细胞合成功能障碍肝细胞合成功能障碍 血液学检查血液学检查 脾功能亢进脾功能亢进 影像学影像学 门静脉高压症门静脉高压症 组织学组织学 肝硬化肝硬化 失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化 CTP B、 C 生化学生化学 肝细胞合成功能障碍肝细胞合成功能障碍 或血液学检查或血液学检查 脾功能亢进脾功能亢进 影像学影像学 门静脉高压症门静脉高压症 组织学组织学 肝硬化肝硬化 并发症并发症 食管胃底静脉曲张出血食管胃底静脉曲张出血 肝性脑病、肝性脑病、 腹水等严重并发症腹水等严重并发症 代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期 22 40岁以后发生的岁以后发生的 HBeAg血清学转换仍血清学转换仍 有较高的肝硬化化发生率有较高的肝硬化化发生率 Chu CM, et al. J Viral Hepat 2007; 14: 147-152. 对 240例基线 ALT正常的 HBeAg阳性的患者 HBeAg 血清学转换的自然过程的长期研究 23 Yuen MF, et al. Gut. 2005;54:1610-1614 慢性慢性 HBV感染中严重的炎症活动感染中严重的炎症活动 促进了疾病的发展促进了疾病的发展 3233 例香港例香港 慢性慢性 HBV感染者，随访感染者，随访 29月月 肝硬化相关并发症肝硬化相关并发症 : 腹水，自发性细菌性腹膜炎腹水，自发性细菌性腹膜炎 , 食道静脉曲张食道静脉曲张 出血出血 , HCC *P 1 to 2 x ULN* ALT 2 to 6 x ULN* ALT 0.5-1.0 x ULN* ALT 6 x ULN ALT 2 x ULN) 4% 逆转为 HBeAg 阳性 Hsu YS, et al. Hepatology. 2002;35:1522-1527. 自发性 HBeAg清除 (N = 283) 29 HBV DNA, (IU/mL) 2 x 105 大多大多 107-8 2 x 10 5 - 2 x 109 40 岁岁 男性男性 家族史家族史 临床临床 肝硬化肝硬化 HCV 共感染共感染 病毒因素 HBV DNA 高载量 HBeAg 阳性 基因型 C 其他 嗜酒 肥胖 , 糖尿病 McClune AC, et al. Clin Liver Dis. 2010;14:461-476. 31 HBV DNA高载量是肝硬化发生的重要相关因素高载量是肝硬化发生的重要相关因素 N=3,774; p value for log-rank test, 2 x 105 大多大多 107-8 2 x 10 5 - 2 x 109 2 x 103 2 x 10 3 - 2 x 107 HBeAg 阳性阳性 阳性阳性 阴性阴性 阴性阴性 ALT 正常正常 增高或者波动增高或者波动 正常正常 增高或者波动增高或者波动 慢性慢性 HBV感染的自然史感染的自然史 免疫耐受期免疫耐受期 免疫清除期免疫清除期 非活动或低（非）复非活动或低（非）复 制期制期 再活再活 动动 期期 肝组织学肝组织学 无明显异常无明显异常 , 或或轻度炎症纤维化轻度炎症纤维化 中度或严重炎症、纤中度或严重炎症、纤 维化快速进展维化快速进展 无炎症或仅有轻无炎症或仅有轻 度炎症度炎症 中度或严重炎中度或严重炎症、肝纤维化症、肝纤维化 临床诊断临床诊断 慢性慢性 HBV携带者携带者 HBeAg阳性慢性乙型肝炎阳性慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 非活动性非活动性 HBsAg携带者携带者 HBeAg阴性阴性 慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 乙型肝炎肝硬化乙型肝炎肝硬化 肝硬化发生肝硬化发生 很少很少 2-4%/年年 很少很少 2-3%/年年 HBsAg 阴转阴转 无无 无无 1-2%/年年 无无 Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662 Liaw YF, Liver International, 2009,29(s1):100-1-7 抗病毒治疗 抗病毒治疗监测 监测 36 Abbott RealTime HBV 102 104103 105 106 107 108 1010109101 HBV DNA (IU/mL) HBV Digene Hybrid-Capture I HBV Digene Hybrid-Capture II Ultra-Sensitive Digene Hybrid-Capture II Amplicor HBV Monitor Cobas Amplicor HBV Monitor Versant HBV DNA 1.0 Versant HBV DNA 3.0 Cobas Taqman 48 HBV HBV PCR Kit TMA Assay LLQ 5 IU mL HBV DNA 监测的比较监测的比较 37 HBV 基因型对疾病进展的影响基因型对疾病进展的影响 基因型基因型 C 与基因型与基因型