抗菌药物合理运用

1 合理用药 2 一、临床抗菌药物的 合理应用 3 抗生素选择时需考虑的因素 药物 感染部位浓度 对细菌 MIC 结果 微生物学 抗菌机制 抗菌谱 药代动力学 吸收、分布、 代谢、排泄 给药方案 药效学 时间 /浓度依赖型 杀菌剂 /抑菌剂 组织渗透 抗菌时效 临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生 4 优化抗菌治疗的重要理论依据是 抗菌药物 药动学 /药效学（ PK/PD） 的研究成果。 5 药动学定义 ：在经典的药理学中的定义是机体对药物的 作用 （ What the body does to the drug） 即药物体内过 程， A.D.M.E。 决定着药物在血清、体液和组织中 浓度 随时间的变化过程 。 药动学参数 ：通过血药浓度 -时间曲线可计算出 AUC、 Cmax、 Tmax、 Vd、 CL及 t1/2等 PK参数，对新药开发 、制订抗生素的临床治疗方案，并为新药人体生物利用 度、生物等效性测定，个体与群体药代动力学轮廓提供 了十分有益的资料。 抗菌药物的药代动力学 6 评价抗菌药物治疗作用的 PK参数 Cmax mg/L：最高血药浓度（ maximum plasma concentration） tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间 （ time after doing at which maximum plasma concentration is reached） T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（ elimination half life of drug） AUC mgh/L：药时曲线下面积（ area under the plasma concentration time curve） Vd L：表观分布容积（ apparent volume of distribution ） 7 PK parameters 时间 （g/mL） CmaxBC Tmax AUC 血药浓度 8 Vd表观分布容积 体内的药物按血浆浓度分布时，所需体 液的理论容积。 是药物的特征参数，对某一具体药物而 言， Vd是个确定的值。 不具有直接的生理意义，不涉及真正的 容积。 例：某药物 iv 1g， Cmax 100mg/L 9 例： 伊曲康唑 Vd700L，血浆蛋白结合率 99.8% 10 抗菌药物的药效动力学 (PD)参数 药效学定义是药物对机体的作用 (What the drug does to the body)， 着重于研究剂量与药理效应作 用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理 等功能影响。 也就是药物的作用机制以及药物 浓 度与药物效果 、药物毒性的关系。 抗生素的药效学包括体内外 MIC、 MBC、 MPC、 Sub-MIC、 PAE、 PALE以及体内的 ED50 与 LD50/ED50（ TI）等。 11 评价抗菌药物治疗作用的 PD参数 MIC mg/L：最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC range MBC mg/L：最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve MPC mg/L：防突变浓度 （ mutant prevention concentration ） MSW, 突变选择窗 (mutant selection window)，即 MIC与 MPC之间的浓度范围 12 最低抑菌浓度 (MIC)测定是将细菌与系列 稀释的抗菌药物共同孵育 18 24h，观察 能抑制细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度 (MBC)则是在此条件下，使 受试菌 99.9%被杀灭的最低药物浓度。 MBC测定需要进行菌落计数。 13 14 细菌 延迟期（速度） 计数 杀菌期（持续时间） 恢复再生长期 杀菌曲线 药物作用时间 15 3种抗菌药物对铜绿假单胞菌的杀菌曲线 16 通过杀菌曲线可以发现，在低于 MIC值时 ，杀菌曲线斜率为正值，随着药物浓度 的增加，斜率逐渐减小；当抗生素浓度 为 MIC时，杀菌曲线有两种情况，一为曲 线斜率呈负值，另一为曲线近水平状， 表明前者有杀菌作用，为 杀菌剂 ，而后 者则只是具有抑菌作用，为 抑菌剂 。 17 抗生素后效应（ postantibiotic effects， PAE） 系指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除 后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药 物对其作用靶细菌特有的效应。 PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶 位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤、恢复再 生长时间延迟所致。 抗生素后效应（ PAE） 18 PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于 MIC水平的给药模式 替卡西林、亚胺培南、环丙沙星对金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的 PAE 19 评价抗菌药物 PK/PD相关参数 AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与 MIC90之比 值 Cmax/MIC：最高血浓度与 MIC90之比值 TimeMIC(TMIC) （ 1） time above MIC(h)：超过 MIC90的浓度维持时间， 用小时表示 （ 2） timeMIC(%)：超过 MIC90浓度维持时间占给药间隔 时间的百分率（ %） 20 根据抗菌药物 PK， PD特点，抗菌药 物大致可分为两大类 浓度依赖性抗菌药物 concentration dependent antimicrobial agents 时间依赖性抗菌药物 time dependent antimicrobial agents 21 22 一 . 为什么要合理应用抗菌药物 抗菌药物是临床上用于治疗感染性疾病 不可缺少的药物，也是应用最广泛的一 类药物。文献报道，我国使用抗菌药物 门诊病人比例为 53.1%，而住院病人比例 高达 70%以上。 23 总体评价是： 1.抗菌药物在临床上治疗感染性疾病发挥 了非常重要的作用。 2.由于抗菌药物的广泛应用，临床上不合 理应用和滥用现象也十分严重，目前在 临床上抗生素治疗性用药的滥用比例占 40%，预防性的滥用药的比例占 50% 以上 。 24 抗菌药物不合理应用的情况有： (1)病毒感染； (2)病因或发热原因不明； (3)局部应用； (4)抗菌药物剂量过大或过小以及疗程过短或过 长； (5)常规使用广谱抗菌药物和新上市的药物。 25 这些不合理应用和滥用而导致了： 细菌对抗菌药物的敏感性下降，疗效差； 药源性疾病日趋增多； 耐药菌株增多，耐药性增加； 将最终导致 “无药可用 ”。 26 目前抗菌药物的发展速度、品种、产量及销售 量均处于所有药品中的第一位 发展速度、品种 1907年发现磺胺药物， 1929年发现青霉素 G 生物来源天然的抗生素衍生物 9000种 人工化学半合成的抗菌药衍生物 10万多种 每年以 200-300种速度递增 临床实际应用的抗菌药只有 200多种 27 年产量 70年代年产量 1.2万吨， 80年代年产量 2.5万吨 90年代年产量 4-5万吨， 2000年产量 7万吨 年销售量 1982年世界药品销售 800亿美元，其中抗菌药 为 110亿美元，占 12.5%。 2000年世界药品销售 2700亿美元，其中抗菌药 为 405亿美元，占 15%。 28 二、抗菌药物合理应用的目的 1.发挥抗菌药物应有的疗效。 2.安全用药，减少和避免药物的不良反应产 生，特别是毒性作用的产生。 3.减少抗菌药物耐药株及耐药性的产生。 29 三、抗菌药物临床合理应用的基本原则 1.正确的病原学诊断是抗菌药物合理应用的基 础，严格掌握用药的指征。 诊断对于病人和医生都非常重要，首先要分 清是否为细菌感染，至少要有 80%以上的把握 认为是细菌感染，才能是抗菌药物的适应症。 30 2.分析致病菌并根据其敏感度选药（对因下药） (1)掌握不同抗菌药物的抗菌谱 如青霉素 G (2)熟悉细菌对药物产生耐药性变迁情况 青霉素 G对耐药金葡菌无效； 溶血性链球菌对庆大霉素耐药； 31 大肠杆菌对氨苄西林耐药率巳达 60%以上； 在我国大肠杆菌对环丙沙星的耐药性巳达到 60%，而国外在 5%以下。 (3)细菌药敏试验 32 3.熟悉药物的抗菌活性、药动学特点选择 用药 成功的抗菌药治疗必须了解抗菌药物的 抗菌活性及药代药动学特点和规律， 从而建立最佳的给药方案。 33 (1)抗菌药物是杀菌药还是抑菌药，药物 对繁殖期，静止期的作用。 (2)抗菌药物的吸收、分布、排泄等药动 学特点。血脑屏障，细胞内外的分布。 34 (3)泌尿系统感染：氨基苷类、头孢菌素类、喹 诺酮类； (4)前列腺炎：喹诺酮类、大环内酯类； (5)肝胆浓度较高的药物：大环内酯类、喹诺酮 类、头孢菌素类 (头孢哌酮、头孢曲松 )。 35 4.正确设定剂量和给药方案 药物剂量太小，给药间隔太长，疗程太短， 给药途径不当，均可导致治疗的失败。 36 (1)用药量：用药量的原则是要保证血液和组织 达到有效杀菌或抑菌浓度而又不引起明显的毒 性反应。 氨基甙类药、喹诺酮类药具有浓度依赖性，加 大剂量可提高抗菌活性。 - 内酰胺类抗菌药物 不具有浓度依赖性， 杀菌作用具有全和无的关系。 37 (2)给药方案 给药途径：对轻度感染口服给药，中 、重度感染最好选用静脉给药；提倡先 用口服给药途径。病情允许时，抗菌药 物应该由静脉给药转换为口服给药。 38 给药体积： 多数抗菌药物应加入 100-200ml液体中。 氯霉素、林可霉素、万古霉素 +250ml， 红霉素 +500ml。 39 给药次数 应根据药物的血浆 t1/2 及抗菌活性而定。 - 内酰胺类抗菌药物 t1/2短于 2h以内，杀菌作 用呈时间依赖性，给药时间越长，疗效越好， 最好 6-8h给药一次。 氨基甙类、喹诺酮类 t1/2长 ，每天给药一次。 40 给药疗程 给药疗程要适当，过早停药易引起感染复发 。 一般感染：体温恢复正常或症状消失后，再 用药 1-2天可停药； 严重感染：体温恢复正常或症状消失后，再 用药 3-4天可停药。 41 5.按照患者的生理、病理状态、免疫 状态合理用药 (1)新生儿用药 血浆蛋白结合能力低，血浆药物游离浓度比儿 童、成人高，禁用磺胺药物，易引起核黄疸。 肝药酶功能不足，氯霉素代谢障碍，引起灰婴 综合症。呋喃类易引起溶血应禁用。 42 (2)老年人用药 老年人血浆蛋白比年轻人低，血中药物游离多； 肾功能减退，药物排泄慢，注意调整剂量和用药 间隔。 (3)孕妇应禁用四环素、氯霉素、氨基苷类、氟 喹诺酮类、磺胺类药。 43 （ 4）免疫缺陷患者用药 免疫缺陷患者易致感染，而且对药物的敏感性低 ，耐药率高，患者多数为混合性感染，病情发展 快。 应用抗菌药的原则是：广谱、杀菌、高效、低毒 抗菌药，剂量充足，持续给药，联合用药。 44 6.避免局部用药、病毒性感染的用药 及预防用药 (1)应尽量避免局部应用抗菌素； 严格控制皮肤、粘膜局部应用抗菌药物，减少 细菌耐药性的产生。 (2)病毒性感染用抗菌药物无效，不宜应用 ; 45 (3)严格掌握抗菌药物的预防用药 临床有很多情况用抗菌药物来预防感染 术后预防感染； 闭塞性脉管炎患者，因截肢或外伤导致的气 性坏疽； 预防流行性脑膜炎、结核病、疟疾或破伤风 ； 预防风湿热复发或风湿病。 46 7.抗菌素菌药的联合应用 联合用药的目的： (1)发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效； (2)延迟和减少耐药菌的出现； (3)扩大抗菌范围； (4)减少个别药的剂量； (5)减少毒副反应。 47 联合用药的指征： (1)严重感染而致病菌未明确的，先行联合用药 治疗。其目的是，扩大抗菌范围，待明确诊断 后调整用药。 (2)单一药物不能控制严重混合性感染，如肠穿 孔性腹膜炎。 48 (3)单一药物不能控制的心内膜炎或败血症。 (4)长期用药有可能产生耐药性者，如抗结核药 (5)感染部位抗菌药物不能渗透者，结核性脑膜 炎等 49 联合用药可能产生的结果： (1)无关：两药各自发挥其疗效，无协同作用。 (1+1=1) (2)相加：指等效剂量时两药合用的效应等于各药 齐量的双倍效应。 (1+1=2) (3)增强：两药合用时产生的效应等于各单药效应 的总和。 (1+1=2以上 ) (4)拮抗：两药合用后引起药物效应降低。 （ 1+1= -1） 50 目前将抗菌药物按作用性质分为四类： 第一类：繁殖期杀菌药如 - 内酰胺类； 第二类：静止期杀菌药如氨基甙类、 多粘菌素类、喹诺酮类； 第三类：快效抑菌药：大环内酯类、四环素类； 第四类：慢效抑菌药：磺胺类。 51 第一类和第二类都是杀菌药，合用产生增强作用。 第一类和第三类合用产生拮抗作用。 第二类和第三类合用可获得增强或协同作用。 第三类和第四类合用，由于都是抑菌药可获得相加 。 第一类和第四类合用可提高疗效，如青霉素 +SD治 疗脑膜炎。 52 8.肝、肾功能障碍与抗菌药应用的关系 (1)肾功能对药物的影响 多数抗菌药物以原形或代谢型从肾排出， 肾功能障碍，肾排减少， t1/2延长，应视 肾功能情况调整剂量或延长间隔给药时间 。如氨基甙类、磺胺类。 53 对肾脏有毒的药物应避免合并用药 如两性霉素 B、 万古霉素、氨基甙类、头孢菌素。 抗菌药在肾功能减退时应用 A.可使用正常剂量或剂量略减者 氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林、美洛西林 、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟 、大环内酯类、克林霉素、氯霉素、多西环素 、异烟肼、利福平、甲硝唑、克霉唑、乙胺丁 醇 54 B.可选用，剂量需中等程度减少者 青霉素、阿洛西林、头孢唑林、头孢氨苄、 头孢拉定、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、 头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、氟 喹诺酮类、林可霉素、亚胺培南 C.禁用的药物 氨基糖苷类、（去甲）万古霉素、替考拉宁 、两性霉素 B、 氟胞嘧啶、 SMZ-TMP。 55 (2)肝功能对药物的影响 有些药物经肝脏代谢，肝功能障碍时易引起药 物在体内蓄积，可引起不良反应。药物经肝脏 代谢，会加重肝脏负担或损害； 有些抗菌药对肝脏有直接损害作用； 56 抗菌药在肝功能减退时应用 A.正常量应用：青霉素类、头孢菌素类、氨基 糖甙类、万古霉素、氟喹诺酮类。 B.减量慎用：肝代谢肾排泄药如哌拉西林、头 孢噻吩、头孢哌酮、头孢曲松、培氟沙星； C.避免使用的药物：主要通过肝代谢的药物 四环素类、氯霉素类、红霉素及其酯化物、 林可霉素类、利福霉素类 。 57 9.治疗药物监测（ therapeutic drug moni-toring,TDM） TDM： 简单理解是指血液浓度测定，指导临床合理用药 。具体讲是指测定血液中和其他体液（如脑脊液、唾 液、尿液）中药物浓度，根据药动学原理和计算方法 制定个体化给药方案，包括药物剂量、给药间期和给 药途径，以提高疗效和降低不良反应，达到有效和安 全治疗的目的。 58 需要进行 TDM的抗菌药物： (1)药物毒性大，其治疗浓度与中毒浓度接近， 氨基甙类：庆大霉素、阿米卡星、奈替卡星、 万古霉素等。 (2)新生儿期使用易发生严重毒性反应者，如氯 霉素。 59 (3)肾功能减退易发生毒性反应，如磺胺、甲硝 唑、 TMP、 第一代头孢、氨基甙类。 (4)某些特殊部位的感染，确定感染部位是否达 到有效浓度，或药浓过高有可能导致毒性反应 者，需要测定药物浓度。如脑膜炎时青霉素在 脑脊液中的浓度。 60 10.危重感染的抗菌药物的使用 危重感染的早期往往缺乏病原学依据，不知道是 什么细菌感染的，所以应及早开始经验性抗菌药 物治疗。选药时，要依据全面覆盖的方针，即所 选用的药物应能控制常见 G-肠道杆菌、绿脓杆菌 和 G- 球菌。 61 以下几种经验用药方案： 1.哌拉西林 +氯唑西林 +阿米卡星； 2.第三代头孢如头孢他啶 +阿米卡星或奈替米星 ； 3.亚安培南，有必要加一种氨基甙类； 4.氨曲南 +万古霉素。 以上方案可酌情加 - 内酰酶抑制剂。 62 二、合理用药新常态 63 合理用药工作的新常态 1、严格控制医药费用不合理增多 64 合理用药工作新常态 治理目标 到 2017年底，使医疗费用不合理增长的势头得 到有效遏制，确保实现 “两降两控两规范 ”目标。 “ 两降 ”就是降低药品收入占业务收入的比重在 38% 以下，降低卫生耗材支出占医疗支出的比重在20%以下； “两控 ”就是控制门人均诊费用增长率在 3%以内，控制住院次均医药费用增长率在 3%以 内； “两规范 ”就是规范检查和用药行为，大型设备 检查阳性率达到 85%以上，处方点评合格率达到 95%以上，规范临床路径和 治疗项目，二级及以上医疗 机构实行临床路径管理的病 种数不少于 40个 。 65 合理用药工作的新常态 2、进一步改善医疗服务行动和的实施方案 加强合理用药管理。 健全完善处方医嘱和检查检验单动态监测、 分析点评 、公示 通报、约谈整改四项制度 ，落实抗菌药物临床应用管理办法 ，达到抗菌药物临床应用管理控制指标要求。规范激素类药 物、抗肿瘤药物、辅助用药临床应用，加强临床应用干预，推 行个体化用药，降低药物损害。至 2017年，综合医院住院患者 抗菌药物使用率不超过 60%，抗菌药物使用强度控制在每百人 天 40DDDs以下，其他类别医院达到抗菌药物临床应用专项整 治指标。三级医院、二级医院抗菌药物品种原则上分别不超 过 50、 35种。 66 合理用药工作的新常态 3、全市医疗卫生系统行业不正之风专项治理活动 为切实纠正行业不正之风，着力解决群众反映强烈、损害群众利 益的突出问题，建设人民满意的医疗卫生事业。近日，市卫生 局决定在全市医疗卫生系统开展行业不正之风专项治理活动。 本次专项治理活动从 4月 10日开始，重点整治 过度医疗、乱收 费、 药品耗材回扣 以及新农合政策不落实 等问题。