糖尿病分型和LADAPPT精品医学课件

成人隐匿性自身免疫成人隐匿性自身免疫 糖尿病糖尿病 糖尿病 分型 (ADA 1997/WHO 1999) 1A型 : 免疫 介导，包括以前所称的 IDDM和 LADA； 1. 起病急（ 幼、青少年）或缓（成人多见）易发生 DKA， 需用胰岛素控制 糖代谢； 2. HLA易感基因； 3. 自身抗体阳性； 4. 伴随其他自身 免疫性疾病 1B型（ 特发 1型 ): 酮症 起病，需胰岛素治疗，但 B细胞功能不一 定呈进行性减退，自身抗体均阴性； 2型 : 无 胰岛自身抗体，胰岛功能较好，不依赖胰岛素治疗，很 少出现自发性 DKA; 其他 特殊类型 妊娠 期 DM 糖尿病分型似乎越来越困难？糖尿病分型似乎越来越困难？ 糖尿病分型的困难所在 * 部分 1型糖尿病患者无胰岛自身抗体 ( 特发 1型 DM ? ) * 部分 2型糖尿病患者携带胰岛自身抗体 ( LADA ? ) * 酮症倾向 2型 DM ( 非典型 DM ) 1型糖尿病 1型 DM 自身免疫性 1型 DM 特发 1型 DM 胰岛自身抗体 LADA经典 1型 DM + 青少年 1型 DM 成人 1型 DM LADA-1型 LADA-2型 起病年龄 ( 20 岁 ) 青少年 成年 急骤 隐匿 GAD-Ab 滴度 (0. 3) 高 低 糖尿病分型诊断 糖尿病 1型 2型 抗体 自身免疫性特发性 阳性 阴性 抗体 阳性 LADA 现代标准 (抗体状态 )： 按病因发病学划分 （ ADA 1997/WHO 1999） 临床现状 (临床特点 )： 2型 糖尿病 抗体 阴性 1型与型与 2型糖尿病的部分类似性型糖尿病的部分类似性 一、发病机制： 1.炎症 、细胞因子 2.胰岛素抵抗 3.胰岛 B细胞 功能减退 二、临床表现： 1.发病年龄 2.肥胖 3.酮症倾向 100 % Beta Cell Mass 0% Insulin resistance T1DM T2DM LADA-2 LADALADA-1 Type 1 Type 1.2? Type 1.5 Type 1.7? Type 2 糖尿病表现为连续的疾病谱 时 间 学 者 成 果 197 4 Battozzo 发现 ICA 197 7 Irvine 成年 NIDDM患者 ICA阳性 198 4 ？ 中 间 型 (1 1/2型 ) 糖尿病 198 6 198 7 Group Kobayashi 隐 匿性（ 迟发 性） I型糖尿病 缓 慢 进 展性 IDDM LADA研究简史研究简史 （一）（一） LADA研究简史 （二） 时间 学 者 成 果 1990 Baekkeskov 证 明 64KD抗原 为 GAD 建立 GAD-Ab酶 活 检测 法 1993 Tuomi 成年 NIDDM患者 GAD-Ab阳性 提出 LADA名称 1997 ADA 1A型糖尿病 1999 WHO 1型 糖尿病 免疫介 导亚 型 起病年龄 从 15 岁至 45岁不等； 目前多数学者采用 30 岁； 年轻者 LADA患病比例较高； 有学者发现在 7 8岁的儿童亦存在缓慢进展的 自身免疫性 糖尿病 ,被称为年轻人隐匿性自身免 疫 糖尿病 ( latent autoimmune diabetes in the young, LADY) 病程的划分 两个阶段： 1、非胰岛素依赖期：临床表现貌似 2型 糖尿病 ，而发病 6个月内无酮症，血糖短期内可用饮 食和 /或口服降糖药控制； 2、胰岛素依赖期：起病后经半年 数年胰岛 细胞功能进行性损伤，患者出现口服降糖药继 发失效，最终需依赖胰岛素治疗。 自起病至发生继发性口服降糖药失效时间： 平均 2年左右； 短至数月，长达 10余年 诊断价值：只提供线索 无确诊意义 (误诊或漏诊 ) BMI 肥胖并非排除 LADA的依据 ! 欧美的 LADA患者的平均 BMI在超重甚至肥 胖之列，与 2型糖尿病患者无显著性差异。 胰岛 细胞功能 LADA患者胰岛素分泌水平明显低于相同病程 下的 2型糖尿病患者 ; 既往 LADA诊断标准曾将空腹和刺激物刺激下 的 C肽值作为诊断依据之一； 事实上，部分 LADA患者（特别是 LADA-2型） 以胰岛素抵抗为主，故新近提出的诊断标准中 未再对患者的 C肽值进行限定。 胰岛 细胞功能的进展 (1)多数呈缓慢进行性减退 (2)少数长期维持一定分泌水平 (3)少数在某阶段迅速衰竭 LADA 患者空腹 C肽的变化 LADA 患者餐后 C肽的变化 LADA患者 FCP的相关分析 GAD-Ab 滴度 BMI 发 病年 龄 FBS 病程 性 别 家族史 HbA1c 相关 系数 -0.57 -0.59 -0.52 0.62 0.06 0.11 0.11 -0.11 P值 0.021 0.035 0.037 0.017 0.827 0.674 0.681 0.81 体液免疫 （一） 胰岛自身抗体阳性对 LADA的诊断起决定作用； GAD-Ab是迄今公认的诊断 LADA 最敏感的免疫指标； ICA属 IgG型多克隆性抗体，可能针对所有的胰岛自身 抗原； IAA和 IA2-A在成年糖尿病患者中阳性率低，且与 GAD- Ab重叠几率大，很少用于 LADA的筛查； 自身抗体的阳性频率高低顺序为： GAD-AbICA IAAIA-2A； 体液免疫 （二） 其他一些少见胰岛自身抗体，如 CPH-Ab等，对 LADA 的诊断有一定价值，但尚未完全明确； 非胰岛 细胞的器官特异性自身抗体如甲状腺、胃壁细 胞抗体在 LADA患者中的阳性率较高，但对 LADA的诊 断无特异性； LADA作为一特殊类型的 糖尿病 ，自身抗体参与的免 疫反应与经典 T1DM不尽相同。如 LADA自身抗体阳性 率及平均滴度水平均低于典型 T1DM， 抗体又多以短暂 、波动、低水平滴度等方式存在，从而反映 细胞损 伤呈缓慢进展过程。 胰岛细胞抗体诊断 LADA比较 ICA GAD-Ab IAA IA2-Ab 新 发 1型 DM阳性率 (%) 50 70 60 80 40 50 60 75 平均成年 2型 DM阳性 率 (%) 5 8 7 12 12 12 诊 断 LADA效率 较 好 最 优 差 差 GAD-Ab 与 细胞缓慢损伤相关性更好、出现早、持续时间长、年龄 跨度大、阳性率高、检测方便； GAD-Ab预测胰岛 功能与受试对象发病年龄、抗体浓度及 识别表位等因素相关； 对 60u/L时预见性最好， 2060u/L次之， 0.3为 “ LADA-1型 ” ； 2、 0.3GAD-Ab滴度 0.05，定义为 “ LADA-2型 “ 。 LADA亚型的划分 易感基因标志 LADA具有较高的 IDDM易感基因频率，如 HLA- DR3/DR4、 DQB1*0201/0302基因型等 ; 其 HLA表型与经典 1型糖尿病并不完全相同，在正常人 群亦有一定分布 ; 胰岛素基因的 类 VNTR位点、 CTLA-4基因外显子 1G 等位基因、 MICA5等位基因等与 LADA存在关联 ; 由于目前对 LADA易感基因的研究多局限于 IDDM相关 基因，且与正常人部分重叠，故不能作为临床诊断 LADA的独立指标，仅起辅助作用 细胞免疫 LADA患者体内活跃着细胞介导的自身免疫反 应，评价胰岛自身抗原特异性 T细胞反应将非 常有助于 LADA的诊断 ; 目前主张在抗体筛查的基础上，对临床疑诊 LADA但又缺乏抗体证据的患者进一步行细胞 免疫学方面的检测，以进一步提高诊断的敏感 性。 组织病理 自身免疫性胰岛炎是自身免疫性糖尿病的一个 特征性改变，可在临床发病前即出现 ; 国外已开展利用探针标记显像技术检测胰岛炎 的存在，以达到早期诊断自身免疫糖尿病的目 的。 LADA的并发症 LADA发生酮症或酮症酸中毒的比例高于 2型糖尿病而 低于经典 1型糖尿病； LADA的微血管并发症患病率与 2型糖尿病相似；但其 视网膜病变患病率似低于相同病程的经典 1型糖尿病； LADA的大血管并发症患病率与 2型糖尿病相似，但高 于类似病程的经典 1型糖尿病了； LADA的高血压和血脂紊乱少于 2型 糖尿病 ，但较长病 程的 LADA患者的代谢综合征和肥胖的患病率与 2型糖 尿病相近。 LADA的合并症 较 易合并与 经 典 1型糖尿病关 联 的其他自身免 疫病 ,包括自身免疫甲状腺病、乳糜泻及 Addison病等； 提示 LADA可作 为 自身免疫多内分泌腺病 综 合 征 (APS)的一个重要 组 成成分 ， 且常以 APS- 型存在 . 糖尿病疾病谱 青少年 1型 DM 成人 1型 DM LADA 2型 DM 胰岛素依赖 数天 数月 数年 不需 免疫 强 较强 中 低 BMI 低 低 中 高 年龄 最小 青年 中年 较老 基因 T1D T1D ? T2D Leslie D, 2006 LADA早期诊断参考标准 发病年龄 15岁而发病 6个月内无酮症发生； 发病时非肥胖； 伴甲状腺或胃壁细胞等器官特异性自身抗体或自身免 疫病； 具有 IDDM易感基因； 胰岛自身抗体 (GAD-Ab、 ICA、 IAA或 IA2-Ab等 )阳性 ; 排除线粒体基因突变糖尿病及 MODY。 l 疑诊： + 、 、 中任一点 l 确诊： + + 线粒体基因突变 糖尿病 1、母系遗传，女性患者传递给下代，男性患者 不传递给下代 ; 2、起病早； 3、常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害； 4、病程中常最终需用胰岛素治疗。 MODY（ 青少年起病的成年型 糖尿病 ） 1. 常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中 均有糖尿病患者； 2. 家族内至少有一个患者起病于 25岁以前； 3. 确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗。 当前 LADA的 诊 断 标 准 1. 成年人起病 （ 30岁） ; 2. 诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗 ; 3. 胰岛自身抗体阳性。 胰岛自身抗体作为 细胞自身免疫的标志物 ， 可 区分 LADA与 2型 糖尿病 ； 而诊断糖尿病后 一段时间内不依赖胰岛素治疗则可与经典 1型糖 尿病鉴别 。 临床初诊 T2DM患者 GAD-Ab和 ICA检测 任意一种或以上抗体阳性 二者均阴性 诊断 LADA CPH-Ab/IA2-A/IAA检测 任意一种或以上抗体阳性 三者均阴性 检测 PBMC对胰岛 相关抗原的增殖反应 阳性反应 阴性反应 胰岛放射性 核素扫描 有胰岛炎 无胰岛炎 排除线粒体基因突变糖尿病及 MODY 诊断 T2DM LADA的治疗原则 严格控制血糖，保护胰岛 细胞功能，减少慢性 血管并发症，是糖尿病治疗的共同目标； 干预自身免疫以阻止免疫性胰岛 细胞破坏或促 进胰岛 细胞再生修复，是 LADA的病因治疗 减少胰岛自身免疫损害 保留残存 细胞功能 延缓胰岛素依赖阶段出现 减少酮症酸中毒发生 LADA早期治疗措施 减轻胰岛 细胞负担 l 小剂量胰岛素 l 胰岛素 +二氮嗪 l 勿用磺脲类降糖药 免疫抑制 l 小剂量环孢霉素 A l 雷公藤甙 促进胰岛的修复 l 烟酰胺 免疫调节 l 卡介苗 女， 36岁。 2年前因多饮、多食、多尿、消瘦，发现血 糖高，无糖尿病家族史，诊断为 2型糖尿病。予美吡哒 5 10mg/d、 二甲双胍 4 6片 /d治疗，开始 1年血糖控制 较理想，后血糖渐高，经常波动在 12 28mmol/L， 体 重下降 20余斤。后因上感入我院急诊，查随机 BS35.5 mmol/L, 血酮 1.9 mmol/L。 入院后： BMI=19。 GAD-Ab阳性（ 1.18)， IA2-Ab 和 CPH-Ab阴性。 C肽值：空腹 80pmol/L， 餐后 2小时 110 pmol/L， 餐后 2小时 125 pmol/L。 诊断为 LADA， 应用诺和灵（三短一中）胰岛素治疗，血糖控制满意。 病例 1 病例 2 男， 52岁。 5