HER2阳性乳腺癌的独特性

1 l HER2阳性 乳腺癌 靶点的独特性 l HER2阳性 乳腺癌 诊断的独特性 l HER2阳性 乳腺癌 治疗的独特性 2 Genentech科学家 Axel Ullrich首次发现 HER2/neu 登上 Nature 杂志封面 Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418-425. 3 UCLA肿瘤学家 Dennis Slamon Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177- 182. 4 1987年， Slamon关于 HER2与乳腺癌关系的研究发表于 Science： HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体的乳腺癌独立预后因子 HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子 Slamon DJ, et al. Science 1987; 235:177-182.5 1. Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936-42. 2. Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413428 对 淋巴结阴性 乳腺癌 患者， HER2 基因扩 增 (10 拷贝数 ) 的患 者总生存率显著低于 无基因扩增患者 2 对 淋巴结阳性 乳腺癌 患者， HER2 基因 3 拷贝数的患者无病生 存率显著低于 HER2 基因 2 淋巴 结 1-3 和 HER2 +*, ER/PR - 或 淋巴 结 4 淋巴 结 -, HER2 +*, ER/PR - 或 LVI 侵 润 淋巴 结 1-3且 HER2 -, ER/PR + 淋巴 结 -HER2 - LVI无 R I S K R I S K 低 中 高 ST. GALLEN 2007 早期乳腺癌辅助治疗专家共识*HER2阳性： IHC 3+ 或 FISH+ 9 内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感 紫杉类药物 HER2阳性相对敏感 HER2单抗 HER2阳性 HER2通路药物 HER2阳性 10 对于 HER2阳性的患者 ,含蒽环类的 CEF方案 (环磷酰胺 /表柔比星 /氟尿嘧啶 )治疗的 无复发生存期 (RFS)相比传统的 CMF方案 (环磷酰胺 /氨甲喋呤 /氟尿嘧啶 )更有优势 (P=0.003);而在 HER2阴性的患者中 ,这两组方案的 RFS并无显著差异 (P=0.49) 。 Pritchard KI,et al. N Engl J Med. 2006 May 18;354 (20) :2103-1111 无复发生存率 总生存率 Pritchard KI, et al. JCO, 2008. HER2阴性乳腺癌：含蒽环类药物方案的疗效与不 含蒽环类药物方案相似 12 HER2 阳性患者可以从含紫杉醇的治疗方案中获得更显著的 DFS Hayes DF,et al. N Engl J Med. 2007 Oct 11;357 (15) :1496-50613 l HER2阳性 乳腺癌 靶点的独特性 l HER2阳性 乳腺癌 诊断的独特性 l HER2阳性 乳腺癌 治疗的独特性 14 3+ HER2阳性 需要需要 赫赛汀赫赛汀 治疗 0/1+ HER2阴性 IHC 2+ 无扩增 扩增 报告为不确定 需 ISH检测 （ FISH/DSISH/CISH） 注： IHC： Immunohistochemistry，免疫组织化学 FISH： fluorescence in- situ hybridization，荧光原位杂交 CISH： chromogenic in-situ hybridization，显色原位杂交 DSISH： dual silver-enhanced in-situ hybridization，双色银增强原位杂交 Bilous M et al. Mod Pathol 2003;16:173182 Wolff AC, et al. J Clin Oncol 2007;25:118145 Albarello L, et al. Adv Anat Pathol 2011;18(1):5359 15 免疫组织化学 （ IHC） 显色原位杂交 (CISH） 乳腺癌 HER2检测 指南 编 写 组 . 中 华 病理学 杂 志 2006; 35:631-633 检测 HER2基因扩增水平 2006年中国第一份 HER2检测指南颁布 检测 HER2受体蛋白过度表达 乳腺癌 HER2检测指南 HER2检测方法 16 Antonio C, et al. J Clin Oncol 2007; 25:118-145. 17 IHC 0 IHC 1+ IHC 2+ IHC 3+ 无着色 微弱、不完整的膜 着色 10%中等强度、完整 但不均匀着色或 30 完整的膜强着色 乳腺癌 HER2 检测指南 (2009 版 ) . 中华病理学杂志 .2009； 38 (12) ： 836-840 lIHC的结果判读 18 HER2阳性 ISH边界值：从 2.2 降低到 2，由此潜在扩大了适 合赫赛汀治疗的患者人群 明确了 IHC和 ISH检测地位，其 中任一一个为阳性即认为 HER2 阳性 19 l HER2阳性 乳腺癌 靶点的独特性 l HER2阳性 乳腺癌 诊断的独特性 l HER2阳性 乳腺癌 治疗的独特性 20 HER2阳 性乳腺癌 其他 乳腺癌 以化疗 /内分泌 药物为基础 以靶向治疗药物 赫赛汀为基础 21 新辅助治疗 H0648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT HERNATA TanDEM RHEA HERMINE GBG-26 EGF104900 CLEOPATRA 辅助治疗MBC治疗 HERA NSABP-B31 NCCTG N9831 BCIRG 006 FinHer FNCLCC-PACS-04 MDACC NOAH GeparQuattro GeparQuinto NeoALLTO Neosphere MBC Trial Adjuvant Trial Neo-Adjuvant Trial 22 20061998 2000 2010 20132011 2012 欧盟 /美国批准 : HER2阳性 EBC 美国批准 : HER2阳性 MBC 欧盟批准 : HER2阳性 MBC 欧盟 /美国批准 : HER2阳性 MGC 2013 欧洲 药 品管理局人用 药 品委 员 会 (CHMP) 建 议 ：赫 赛 汀 同步 联 合 化 疗 用于早期乳腺癌 HannaH 在欧洲乳 腺癌大会（ EBCC） 结 果：皮下注射 (SC) EMA 批准 HER2阳性 乳腺癌新 辅 助治 疗 适 应 症 : SC提供更好的 便利性， 节 省 时间 和成本 胃癌治 疗 ： 更多的研究探索 23 24 25 26 27 28 29 30 分层因素：研究地区、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次 数、内脏疾病 主要终点： PFS (独立评审 )、 OS、安全性 次要终点： PFS (研究者评估 )、 ORR、缓解持续时间、至症状进展时间 HER2阳性局部晚期或 转移性乳腺癌 (N=980) 既往接受紫杉类与 曲妥珠单抗治疗 辅助治疗 6个月内或针对 转移性疾病治疗中进展 T-DM1 3.6mg/kg q3w (n=495) R 卡培他滨 1g/m2 bid, d1-14, q3w +拉帕替尼 1.25g/d qd (n=496) 持续治疗直至疾病进展 Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1. 31 Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 4 8 12 16 20 24 28 T-DM1 (n=495)：中位 9.6个月 卡培他滨 +拉帕替尼 (n=496)：中位 6.4个月 HR=0.650 95%CI=0.55-0.77 P0.0001 时间 (月 ) PFS% 32 Blackwell KL, et al. 2012 ASCO Abstract LBA1. 1.0 0.8