CAR-T免疫疗法ppt课件

CAR-T 免疫疗法 1 KITE 19人 1亿 3千万美金 ！ JUNO 20人 1亿 3千万 美金 3亿！ 2 27/30 2014年 10月新英格兰医学杂志 靶向 CD19抗原的 CAR-T疗法 3 EMILY WHITEHEAD 4 5 / 6 NCI： 该 试验入组了 20名 ALL患儿，在接受 CAR T细胞疗法后， 14名 CR； 12名患儿的骨髓中已 检测不到未成熟的白血病细胞，其中 10名又 接受了干 细胞移植，至今无癌生存 。 研究 结果还表明， CAR-T细胞疗法可帮助化疗 无应答的患者顺利地过度到骨髓移植治疗。 7 淋巴 瘤 NCI领导的 CAR T细胞临床试验招募了 15名成人 受试者， 其中 9名患有 晚期弥漫性大 B细胞淋巴 瘤（ DLBCL） 。在 7例可评估的 DLBCL受试者中 4 例获得完全缓解，持续时间从 9个月到 22个月。 8 CAR-T免疫疗法 在晚期难治性白血病和淋巴瘤 患者中进行的早期临床试验已经显示出非常振 奋人心的结果。很多患者在治疗后检测不到癌 细胞，尽管尚不清楚这些患者是否被治愈。 9 在美国临床试验注册官网上，截至目前正在招募、 尚未招募或还在筹备中的 CAR-T疗法临床试验有 55个 ，其中大部分（ 42个）为血液肿瘤试验，涉及 B细胞 淋巴瘤 /白血病、急性淋巴细胞白血病（ ALL）、慢 性淋巴细胞白血病（ CLL）、霍奇金淋巴瘤和非霍奇 金淋巴瘤 。 剩下 的 13个是实体瘤试验，涉及胶质瘤、头颈癌、 乳腺癌、间皮瘤、肉瘤、黑色素瘤、神经母细胞 瘤、前列腺癌、胰腺癌等。 10 免疫疗法 第三次革命 靶向 治疗 第二次革命 化学疗法 第一次革命 “ 癌症免疫疗法 ” 被各大顶级学术杂志评为 2013年最佳科学突破！ Science This year marks a turning point in cancer, as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off 。 11 以往，无论手术，化疗还是放疗，我们的目标都是 直接 去除或杀死癌细胞 。 缺点： （ 一）化疗， 放疗在 杀死癌细胞的同时都极大伤 害病人身体，包括大大降低免疫抵抗力 。 （ 二）每个病人的癌细胞都不一样，所以绝大多 数抗癌药，尤其是新一代的靶向药物，都只对一 小部分病人有效 。 （ 三）癌细胞进化很快，所以抗药性很容易出现 ，导致癌症复发率很高。 12 “ 免疫疗法 ” 的靶点是正常免疫细胞，目标 是激活人体自身的免疫系统来治疗癌症。 优势 ： （一）它不直接损伤，反而增强免疫系 统。 （二）可以治疗多种癌症，对很多病人都 会有效。 （三）可以抑制癌细胞进化，复发率低。 13 CAR-T免疫疗法 CAR-T， Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体 T细胞免疫疗 法。 14 CAR-T治疗步骤： 1：从癌症病人身上分离免疫 T细胞。 2：利用基因工程 技术， 通过 逆转录病毒和慢病毒 载体、转座系统（如 SB转座系统）或直接将 mRNA 转导到 T细胞内，使 T细胞表面表达嵌合抗 原受体（ CAR） ，即成为 CAR-T细胞。 3： 体外扩增 CAR-T细胞，一般一个病人需要几十 亿，乃至上百亿个 CAR-T细胞（体型越大，需要细 胞越多）。 4：把扩增好的 CAR-T细胞输回病人体内。 5：严密监护病人，尤其是控制前几天身体的剧烈 反应。 15 16 大多 CAR由 肿瘤相关抗原 结合 区（ TAA） 胞 外 区 跨 膜 区 以及 一个在结合抗 原后能够活化 T细胞 的胞内信号区组成 17 第一代 ： 特异性 地靶向抗原，但是临床活性不高且在机体内的持久性较差 。 第二代 ： 加入 了共刺激分子，如 CD27、 CD28、 CD134 （ OX40），或 CD137（ 4-1BB）。这些共刺激分子能提供不同的效应功能，例如增殖和细胞因子的产 生 。 第三代 ： 又 多加入一个共刺激分子，例如 CD28+4-1BB或 CD28+OX40，但目前 尚不清楚更多的共刺激究竟是有益还是有害 。 18 正常 T细胞免疫 19 CAR效应原理 1、 CAR能非 MHC依赖性识别肿瘤抗原，不需要经过 APC。可以克服 肿瘤细胞 下调主要组织相容性复合体分子和 减少共刺激分子表达等 免疫逃逸机制。 2、肿瘤表面蛋白类和脂类抗原都可以作为 靶点， 能够识别更广泛的 目标 3、有共刺激分子（如 CD28），能有效增强 T细胞增殖。 20 为了研究出一种 “通用 ”的 CAR， Ang和同事们开发 出一种抗 FITC的 CAR。 将 FITC连接到治疗性的分子上，如多克隆抗体， 配体或核酸适体，能够特异性找到一种或多种肿 瘤相关抗原 (TAA)以瞄定感兴趣的肿瘤细胞 。 基因 改造的 T细胞能够表达抗 FITC的 CAR来瞄定 FITC标记的肿瘤 。 这种 方法能够瞄定多种 TAA以限制肿瘤细胞通过 下调单个靶分子进行逃逸。更有甚者，这种策略 使得一种 CAR治疗多种肿瘤成为可能。 21 CAR-T安全性 CAR-T细胞治疗虽然已取得了良好的初步疗 效，但它同时也会引起很多令人头疼的副 作用，最棘手的副作用莫过于细胞因子释 放综合征（ Cytokine Release Syndrome， CRS） 。 细胞因子释放综合征致使大量的细胞因子 快速流入血液，进而会导致具有危险性的 高烧和血压剧降。 22 CAR-T细胞疗法虽然暂时取得了举世瞩目的 疗效，但由于巨大副作用因此远没有完美 ，距离上市还很远，不仅需要更多临床试 验数据，如何控制副作用及量产和递送都 是亟待解决的问题。 23 谢谢！ 24 Expression of CD19 and other B cell markers on B lineage cells Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y