尖锐湿疣引起的原因

中国疑难病症诊疗中心-北京红旗中医院 北 京 红 旗 中 医 院 湿 疣 疱 疹 诊 疗 基 地 研发中心，专家坐诊，免费预约电话病原学 尖锐湿疣是由 HPV 引起。HPV 是一种 DNA 病毒，核心为 DNA 双链，外绕以蛋白质的衣壳，衣壳由 72 个亚单位的壳微粒组成。它们排列成立体对称的 20 面体。DNA 双链与其外包绕的外壳合称为核壳体的包 绕。核心 DNA 双链构成了 HPV 的基因组，有 7900 个核苷酸碱基所组成，它们编码约 9 个蛋白质成分，E1- E7、L1、L2 分别为编码蛋白质的 9 个基因，E 组基因为病毒 DNA 复制所需要的基因。L1、L2 基因编码病 毒颗粒衣壳蛋白质。 乳头瘤病毒对宿主有高度的种属特异性，HPV 的惟一宿主是人类。实验动物包括鼠类动物均不能被感 染，HPV 的组织培养也至今尚未成功，因此为研究工作带来一定的困难。 HPV 有许多不同的类型，以往多采用血清学的方法，依照抗血清对 HPV 衣壳蛋白结合的特异性进行分 型，但由于 HPV 至今尚未能培养，无法大量制备抗原及相应的抗血清，血清学的分型方法难以实际应用。 分子生物学技术的出现，使我们能从 HPV 的基因型进行分型，采用分子杂交技术，已有 120 多个亚型被确 定，约 40 种涉及生殖道感染，不同类型 HPV 可造成不同临床表现。 与宫颈癌和宫颈上皮内瘤变有关的 HPV 称高危型，包括 16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68 型等;与外生殖器尖锐湿疣等良性病变有关的 HPV 称低危型，包括 6、11、42、43、44 型等。高危型 HPV 的持续感染是宫颈癌的主要原因。1 临床表现 好发于男女生殖器及肛周。男性以冠状沟及包皮系带周围最为常见，也可见于阴茎、包皮、龟头及尿 道口等部位。 患者大多为处于性活跃期的中青年。发病前多有不洁性接触史或配偶有感染史。潜伏期 18 个月不 等，平均 3 个月。临床上偶可见儿童发病，一般系通过接触污染的用具如毛巾等而传染。 一、典型损害 初发损害为小而柔软的淡红色丘疹，针帽或米粒大，逐渐增大，且数量逐渐增多，成 为乳头瘤样、菜花样、鸡冠样或蕈样的赘生物，表面高低不平，质地柔软。如不及时治疗，疣体将逐渐增 大，有的成为大的菜花状，基底有蒂;有的彼此融合，成为大块状，淡灰色，表面呈乳头瘤状，可以有糜 烂、溃疡、有分泌物，因继发感染可致恶臭。患者一般无自觉症状。 二、几个特殊部位的尖锐湿疣 (一)男性尿道口 尿道口的疣状赘生物，表面可以是光滑的也可呈乳头瘤样，颜色潮红，表面湿润。 检查时需将尿道口的黏膜充分暴露，方能见到疣体。有时 HPV 病毒可沿尿道逆行向上，造成尿道上皮的感 染，此时需作尿道镜检查。尿道口虽不是尖锐湿疣的好发部位，但治疗困难，且容易复发。 (二)女性宫颈 宫颈口上皮是从阴道复层鳞状上皮向宫颈管柱状上皮相移行的部分，虽不是尖锐湿疣 的好发部位，但一旦为 HPV16、18 型所感染，上皮细胞多易发生非典型增生，乃至发生侵袭性癌。宫颈上 皮感染多见亚临床感染，以 3%5%醋酸溶液浸湿的纱布敷在局部，以阴道镜检查损害更为清晰易见。 (三)肛门周围 肛周皮肤多皱褶，且行走时多摩擦，因此一旦发生尖锐湿疣常常多发。初起时为多数 丘疹，以后疣呈赘状生长，可呈大的有蒂菜花状，更多见扁平、表面有小乳头的斑块状。由于继发感染， 分泌物常有难闻的臭味。个别病例病变可出现在肛门的黏膜上皮。发生在肛周的，应注意询问有否同性恋， 肛交史。 (四)口唇及咽部黏膜 偶可发生在口腔及咽喉部黏膜上皮，表现为小的、潮红、柔软、表面呈乳头状 的疣状赘生物。可发生在口交者。 三、巨大型尖锐湿疣 是指形状巨大的尖锐湿疣，可以拳头大小，表面呈乳头瘤状，因继发感染，分 泌物常有难闻的臭味。好发于男性的包皮黏膜面及龟头，偶也可见于肛周及女性阴道。巨大型尖锐湿疣实 质是一个疣状癌。病理为低度鳞状细胞癌的改变。虽然它极少发生转移，但损害可向深部穿透。在男性可 侵及尿道，产生许多窦道，从中排出脓液及尿。 四、亚临床感染 是指上皮细胞已经受到 HPV 感染，但尚无出现肉眼可见的变化。亚临床感染可以通 过醋白试验清晰地显示出来。 五、HPV 病毒携带者 采用敏感的分子生学技术即聚合酶链反应(PCR)，从尖锐湿疣患者的配偶或性伴 侣的外阴部或阴道拭子标本中提取的 DNA 作模板，进行扩增，发现有相当比例的配偶或性伴侣 HPV 检出阳 性。他(她)们临床上既无尖锐湿疣的损害，也无亚临床的感染，可以说是 HPV 携带者。 六、冰山现象 泌尿生殖器部位上皮感染 HPV 后，可表现出一个相当宽的谱状表现。从毫无临床及显 微镜下改变的 HPV 携带者;到出现显微镜下改变，但无内眼可见改变的亚临床感染;到出现肉眼可见典型临 床改变的尖锐湿疣损害。事实上，在临床上出现典型尖锐湿疣表现只是受染 HPV 人群中的一小部分，绝大 多数处于 HPV 携带者或亚临床感染的状态。有的学者将其称之为冰山现象，即临床上出现典型尖锐湿疣表 现的人数就如同浮动在大洋中冰山露出水面的那一小部分，而巨大的冰山主体即 HPV 携带者及亚临床感染 者则还隐藏在水面之下。 生殖器上皮感染 HPV 后是否出现临床表现主要取决于 HPV 的类型，感染的部位及机体的状态，尤其是 细胞免疫的状态。如前所述，有 20 余个 HPV 亚型可引起尖锐湿疣，主要是 HPV6、11、16、18 及 33 型。 双方性接触时易受损伤的男性包皮系带旁，冠状沟，女性后联合为临床上最易出现损害的部位。机体免疫 功能有缺陷，尤其当细胞免疫功能有缺陷者，如长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂者易发生尖锐湿疣，且 疣体生长速度较快。1 实验室检查 一、组织病理改变 表皮呈乳头瘤样增生，棘层肥厚。表面有轻度角化亢进及角化不全。在棘细胞及 颗粒层内可见空泡化细胞，细胞胞体较大，有一圆形深染的核，核周空泡化，淡染，在核膜及浆膜间有丝 状物相连，使细胞呈猫眼状。空泡化细胞是尖锐湿疣的特征性所见，在棘细胞中、上层更为明显。真皮浅 层血管周围中等密度浸润，以淋巴细胞为主，还可见浆细胞浸润。真皮乳头部血管扩张，乳头增宽，上延。 二、醋白试验 以 3%5%的醋酸溶液浸湿的纱布包绕或敷贴在可疑的皮肤或黏膜表面，35 分钟后揭 去，典型的尖锐湿疣损害将呈现白色丘疹或疣赘状物，而亚临床感染则表现为白色的斑片或斑点。醋白试 验对辨认早期尖锐湿疣损害及亚临床感染是一个简单易行的检查方法。对发现尚未出现肉眼可见改变的亚 临床感染是一个十分有用的手段。醋白试验简单易行，应作为尖锐湿疣患者的一个常规检查手段，有助于 确定病变的范围，进行指导治疗。但醋白试验并不是个特异性的试验，对上皮细胞增生或外伤后初愈的上 皮可出现假阳性的结果。 三、阴道镜检查(colposcopy)阴道镜是特殊的放大镜，主要用于对宫颈阴道部黏膜的观察，可用于外 阴及阴道上皮的检查。阴道镜可将宫颈表现放大 2040 倍，对宫颈上皮的亚临床感染，癌前期病变的早 期发现，早期诊断有很大帮助。患者在检查前 24 小时内应避免阴道冲洗及性交。宫颈以 3%5%醋酸溶液 浸湿的纱布敷贴 3 分钟后以阴道镜检查将有助于发现 HPV 的亚临床感染。对境界清楚的白色斑片或斑点， 应进一步取材作组织病理学检查。宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)可 分为 3 级。 四、细胞学检查 主要用于检查女性阴道或宫颈上皮有否 HPV 的感染。在被检部位刮取细胞并涂于玻 片上，以 95%酒精固定;常用巴氏染色法，镜下所见分为五级;级为正常;级为炎症;级为可疑癌; 级为高度可疑癌;级为癌症。级又分a 及b。a 系炎症细胞;b 涂片中除炎症细胞外尚含少许轻 度核异质细胞。对涂片示b 的病例应随访，定期检查。为确定有否 HPV 感染，需用特异性抗 HPV 抗体， 作组织化学染色或采用原位杂交技术。 五、聚合酶链反应(PCR) 取病变组织或可疑部位样品，提取 DNA，利用特异引物对目标 DNA 予以扩增。 引物可以是 HPV 通用引物，亦可以是针对某一型的特异引物。该法敏感性高，特异性强，但该方法应该在 通过相关机构认可或认证的实验室进行开展。2 疾病诊断 对于发生在外阴、肛周典型的疣状或菜花状肿物，尖锐湿疣诊断是不困难的。对早期及亚临床感染的 损害，应在醋白试验的基础上，作阴道镜(女性)或尿道镜(男性)等检查，并进一步取病变组织作组织病理 学检查以确诊。确诊仍有困难者，可以特异的组织化学检查，原位杂交技术或 PCR 以发现病原体而确诊。 鉴别诊断 一、扁平湿疣 这是二期梅毒的特征性临床所见，表现为肛周或外阴部扁平的丘疹，表面湿润，约 0.5cm 大小，无蒂，表面也不呈乳头状或颗粒状。患者的躯干部及掌跖部可见皮疹。梅毒血清试验呈阳性。 将扁平湿疣表面的分泌物印片置于暗视野显微镜下检查，可见多数活动的梅毒螺旋体。 二、阴茎珍珠样丘疹 发生在龟头冠状沟处，为皮色或淡红色针帽大柔软的小丘疹，表面光滑，沿冠 状沟排列成一行或二行，系正常所见，无需治疗。醋白试验阴性。如不能确诊可定期随访，阴茎珍珠样丘 疹的形态不会发生变化，不会增大。有些成年男性的包皮系带两侧可见一、二个如针帽大的白色丘疹，稍 隆起皮面，表面光滑，这也是正常所见，无需治疗。 三、女阴假性湿疣 发生在小阴唇的内侧面，为多数淡红色丘疹，均匀分布，有的可呈鱼籽状。组织 病理学检查无挖空细胞，可资鉴别。 四、发生在外阴部的寻常疣 HPV 普遍存在于自然界，由 HPV1、2、4 型等所引起的寻常疣、扁平疣是 皮肤科的常见病。寻常疣的患者完全有可能通过自己的手将病毒自身接种到外阴部。如果在耻部、阴茎根 部、股内侧出现单发的绿豆至黄豆大丘疹，表面粗糙，一般可认为是发生在外阴部的寻常疣。如果发生在 尖锐湿疣的好发部位，则判断较为困难。若患者否认不洁性交史，并在手足或面部有寻常疣，则考虑是自 身接种所致的寻常疣。要确切的诊断则要采用 PCR 方法对致病 HPV 的型别予以确定。 五、HPV 感染与生殖器癌的关系 大量证据表明，HPV 感染与生殖器癌，尤其是女性的宫颈癌有明确的 关系。 (一)女性宫颈上皮感染了 HPV16 或 18 型，约 2/3 患者在两年内发生中度至重度的非典型增生。 (二)在宫颈上皮内瘤样病变 CIN2 级及 CIN3 级的损害内及绝大部分宫颈鳞