天然药物有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤

天然药物有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤 的研究进展 福州市传染病院 林翠琴 【摘要】了解目前国内中草药和天然药物提取物的抗癌作用及近年来的研究热点。熟悉卵巢癌、宫颈癌等妇科肿瘤 致死的最主要病因。抗癌中药有效成分多存在于那些药物中。研究 较 深入的植物药及中药有哪些方面的问题。针对这些 问题对近年来天然药物的有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤的研究作一综述。 【关键词】天然药物 有效成分 制剂 肿瘤 近年来妇科肿瘤患者的比例程上升趋势,如何提高患者的生存质量显得格外重要。中草药和天然药 物治疗妇科肿瘤的话题备受关注，其抗癌成分的提取成了近年来的研究热点。卵巢癌、宫颈癌及子宫 内膜癌是妇科最常见的三种恶性肿瘤，也是妇科肿瘤致死的最主要病因。抗癌中药有效成分多存在于 有毒中药、含生物碱类中药中。中国传统医学的抗癌药物如紫杉醇、白花蛇舌草、生物碱类等。现对 近几年来天然药物的有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤的研究作一综述。 1.天然药物及活性成分治疗妇科肿瘤 1.1紫杉醇 1.1.1来源及药理作用 紫杉醇是一种二萜类化合物,最早由Wani等从短叶红豆杉的树皮中分离到 1。是一种具有广谱抗 癌活性的化合物,是近十多年来出现的治疗晚期乳腺癌、卵巢癌等疗效最好的药物之一,现已成为治疗 这两种癌症的临床一线用药 2。 其作用机制是微管蛋白和组成微管的微管蛋白二聚体存在动态平衡， 紫杉醇可使两者之间失去动态平衡，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制了细胞分 裂和增殖，使肿瘤细胞停止在G2期和M期，直至死亡，进而起到抗肿瘤作用 3。 1.1.2 临床应用 1.1.2.1紫杉醇治疗卵巢癌 目前卵巢癌的死亡率居于妇科恶性肿瘤的首位，大多数患者就诊时已属中晚期，五年生存率仅为 2030，卵巢癌已经成为妇科肿瘤中最有待研究的肿瘤之一 4。由于紫杉醇的出现显示其独特治 疗作用，例如：最早证明紫杉醇对卵巢癌的有效报道是McGuire课题小组。孙燕等用紫杉醇 150175mg/m 2静滴35h,每34周重复治疗15例卵巢癌,有效率为40%。Andreas用紫杉醇联合顺铂治 疗卵巢癌44例,紫杉醇135mg/m 2静滴3h,顺铂75mg/m 2,每3 周重复治疗共6周期,有效率为75%。Ishikawa 等采用单药紫杉醇175mg/m 2, 3小时静滴治疗复发晚期卵巢癌21例,结果有效率为35.3%, 中位总生存时 间为14.5个月。紫杉醇每周用药剂量为60-80mg/m 2, 第l、8、15天; 3周用药剂量是135-175mg/m 2, 与 卡铂联合治疗复发难治病例, 有效率在50%-72%,中位疾病进展时间为6个月17.5 个月 5。 1.1.2.2紫杉醇治疗乳腺癌 1991年Holmes首次报道了紫杉醇对乳腺癌具有良好的治疗效果。紫杉类是目前乳腺癌化疗中最有 活性的药物之一 ,紫杉醇单药治疗既往经治疗过的转移性乳腺癌,有效率为32%62% ,治疗既往治疗过 的转移性乳腺癌有效率为19%-68%,对蒽环类耐药的转移性乳腺癌,紫杉醇单药治疗的有效率为 19%48% 1。广东省韶关市粤北医院 6,观察TP方案新辅助化疗治疗、期乳腺癌。用紫杉醇 135mg/m2，静滴3h，顺铂25mg/m 2静滴，均第1天完成；共69个疗程，且在第2疗程后3周按乳腺癌根 治术方式行手术切除治疗。结果：CR，18例(期l5例，期3例)，PR，l7例(期l2例，期5例)， NC，6例(期)，PD，1例(期)，有效率RR(CR+PR)83.3%。实验证明，TP方案新辅助化疗治疗、 期乳腺癌的疗效肯定。另外，紫杉醇不仅适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈 部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 1.2白花蛇舌草 2 1.2.1来源、性味及活性成分 白花蛇舌草为茜草科耳草属植物，性味苦、甘、寒，入心、肝、脾三经, 功效清热解毒、利尿消 肿、活血止痛 7。 白花蛇舌草含有的许多化学成分对各类癌症有抑制作用,如多糖类对淋巴肉瘤1号腹 水型和艾氏腹水癌皮下型; 香豆素类对子宫颈癌l4型、肉瘤180、肝癌实体型;三萜类对淋巴肉瘤1号腹 水型、子宫颈癌14型、肉瘤180、肝癌实体型均有抑制作用。临床研究表明,豆甾醇、- 谷甾醇、齐 墩果酸、熊果酸、对位香豆酸等可刺激网状内皮系统增生,加强吞噬细胞的能力,熊果酸、齐墩果酸具 有抗菌、消炎、抗癌、降酶等作用,抑制肉瘤180 株生长,是抗肿瘤的有效成分 8。 1.2.2药理作用 白花蛇舌草是通过刺激机体的免疫系统，提高网状内皮系统吞噬功能，使B、T淋巴细胞和单核细 胞发挥协同作用，杀伤和吞噬肿瘤细胞 9。其药理学特性具有增强免疫、抗化学诱变、抗肿瘤、抗菌、 保肝利胆、镇静等作用 8。 白花蛇舌草对小鼠和人有免疫调节作用,并通过刺激机体的免疫系统杀伤或吞噬肿瘤细胞，这些活 性可应用于临床调节免疫功能和治疗肿瘤等疾病 10。如赵浩如等研究显示,白花蛇舌草中脱脂水提醇 沉多糖可显著抑制S2180实体瘤的生长( P 0.05 )且抑瘤率均超过40%。孟延发等对小白鼠进行了体 内实验,结果表明该植物中多糖对S2180肉瘤细胞抑制率高达40%。钱韵旭等探讨白花蛇舌草乙醇提取物 (SCD)的体外抗肿瘤活性,结果表明SCD对体外培养的肿瘤细胞有明显的抑制作用,SCD可以显著促进PBMC 增殖 11。另外，白花蛇舌草含有信号传导通路抑制剂, 对体外培养人宫颈癌细胞株HeLa 细胞增殖有 抑制作用 7。高冬在实验中 12以宫颈癌细胞为研究对象，观察白花蛇舌草在发挥抗癌作用时对细胞内 游离钙浓度的影响。通过促进癌细胞内储藏钙的释放和胞外钙离子的内流，显著提高宫颈癌细胞内游 离钙的浓度。而钙离子本身是一种诱导细胞死亡的信号，白花蛇舌草通过提高细胞内基础钙的水平达 到诱导癌细胞死亡的药效。 1.3生物碱类 1.3.1苦参碱 苦参为豆科槐属植物,是我国历史悠久的传统药物之一,其性味苦寒,归心、肝、肾、大肠、膀胱经,具 有清热燥湿,祛风杀虫,利尿的功能 13。苦参碱和氧化苦参碱是苦参中抗癌有效成分,对癌细胞有直接 杀伤作用 14。 1.3.1.1 抗肿瘤机制 很多实验证明苦参碱有抑制肿瘤增殖,诱导分化和凋亡的作用 15。例如，苦参生物碱对人宫颈癌 细胞株 Hela 细胞体外增殖起抑制作用。苦参生物碱主要通过改变细胞核酸的分子序列抑制肿瘤生长， 诱导 SGC-7901 细胞凋亡及抑制肿瘤转移而具有抗肿瘤作用 16。滕小玲等 17 选用人宫颈癌 Hela 细胞 进行体外培养，以 0.254.0mg/ml 的苦参碱分别处理 Hela 细胞 2472h 后，用 MTT 法检测细胞生长 抑制率，流式细胞仪检测细胞凋亡率，倒置显微镜和透射电镜进行形态学观察。结果表明苦参碱对 Hela 细胞有抑制作用，因此苦参碱对人宫颈癌 Hela 细胞具有明显抑制作用，诱导细胞凋亡可能是其机 制之一。另外苦参素是中药苦参中提取的有效成分,内含氧化苦参碱 98%以上及少量氧化槐果碱 18。 李顺等 19将苦参素作用于体外培养的膀胱癌 T24 细胞，光镜、电镜下观察其形态学变化，检测 p53 蛋 白的表达。结果表明 0.625-10 mg/ml 的苦参素对 T24 细胞的抑制率为 13.7591.03；T24 细胞核 质比缩小，形成多个凋亡小体；p53 阳性率由 76.25 降至 25.75 。因此苦参紊对 T24 细胞生长有抑制 作用并可诱导其凋亡，其机制可能为下调 p53 蛋白表达。朱玉娟等研究表明,苦参素能有效预防或延缓 22 乙酰氨基芴( 22AAF )诱发大鼠肝癌发生的作用,其机制可能通过抑制 RT2PCR 检测细胞周期素 D1、 细胞周期蛋白依赖激酶 4 mRNA 和免疫组化方法检测增殖细胞核抗原( PCNA )蛋白的表达,从而诱导细 胞周期阻滞,抑制肝癌细胞过度增殖 18。 1.3.2长春新碱 1.3.2.1 来源及作用机制 长春新碱是 1962 年由长春花中提出的二吲哚类化合物,主要存在于长春花叶中 20。属于生物碱 类化疗药物,抗肿瘤谱广,其机制是封闭形成微管蛋白二聚体的区域,抑制微管蛋白聚合,干扰微管正常 功能,阻止纺锤体形成,使肿瘤细胞停止于有丝分裂中期。同时还可干扰肿瘤细胞的蛋白质代谢,抑制 3 RNA 多聚酶活力以及细胞膜类脂质的合成和氨基酸在细胞膜上的转运,从而诱导多种实体肿瘤细胞凋亡 21。 1.3.2.2 抗癌作用 长春新碱可引起细胞核崩溃、呈空泡状固缩。但它也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转， 抑制蛋白质的合成。它可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制其合成，将细胞杀灭于G 期。临床主治淋巴 瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌等也有一定的治疗效果 22。但研究表明卵巢 癌极易对VCR 产生较高水平的耐药,以往的临床资料也显示VCR 对卵巢癌的临床缓解率仅为14%左右。 唐东平等研究发现异搏定、潘生丁、黄体酮、环孢素A 等药物能不同程度的逆转VCR人卵巢癌细胞 (A2780/ VCR) 对长春新碱的耐受,以黄体酮最明显,可降低耐药指数130倍。这些药物还能不同程度地 增加A280/ VCR 细胞内的CVR 浓度,以异搏定最显著,可增加15倍。他们认为这一作用是由于逆转药使 耐药细胞表皮的大量P-糖蛋白功能失活,通过增加细胞摄取药物量或延长药物在细胞内滞留时间形成的 20。 1.4大蒜素 1.4.1活性成分及药理作用 大蒜素,又名大蒜新素,是大蒜球茎中分离出的一种化合物,为大蒜的主要有效成分,化学名为二烯 丙基三硫化物。19 世纪巴斯德首先发现大蒜具有抗菌活性 ,此后越来越多的研究证明,大蒜素具有独特 的药理活性容易透过磷脂膜和红细胞膜进入细胞内,从而与一些膜内巯基化合物相互作用,发挥其 药理作用 23。另外大蒜素具有抗肿瘤、预防心脑血管疾病、抗衰老、抗微生物、抗溃疡、提高机体免 疫力等多种药理作用 24。 1.4.2对肿瘤的影响 目前临床应用的大蒜素对肝癌、胃癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、白血病等多种肿瘤均 有明显抑制作用。解云涛等在大蒜素抑制小鼠 S180 生长的研究中，从透射电镜中观察到，肿瘤细胞膜 和核膜皱缩、断裂，线粒体出现肿胀和空泡样改变，表明大蒜素对肿瘤细胞有直接杀伤作用 25。张桂 梅等研究了大蒜素对巨噬细胞杀灭和抑制小鼠 S180 肉瘤细胞、艾氏腹水癌细胞及肝癌细胞活性的影 响，研究表明，大蒜素单独或与其它激活剂协同作用时，具有增强巨噬细胞的抗肿瘤活性作用，同时 可增强某些瘤细胞对巨噬细胞介导的细胞毒作用的敏感性 26。俞超芹等 27研究大蒜素对卵巢癌细胞 株 HO8910 的抑制作用，用不同时间不同剂量大蒜素作用于 HO8910，通过肿瘤细胞药敏试验，观察肿 瘤细胞存活率，并通过透射电镜观察一定剂量的大蒜素作用于 HO8910 一定时间后，使肿瘤细胞形态的 改变。结果显示：50100 gml 大蒜素可显著抑制肿瘤细胞的生长，且在作用 2 h 时即出现显著的 抑制，随着作用时间的延长，抑制作用愈明显，72 h 达到高峰。 2.天然药物有效成分制剂治疗妇科肿瘤 2.1复方沙棘籽油栓 2.1.1合成及药理作用 复方沙棘籽油栓是以中医基础理论为依据，按中药君臣佐使配伍规律 28，是沙棘籽油、蛇麻子、 苦参、炉甘石、没乳香、冰片应用现代制药工艺制成的复方制剂。具有抗菌、消炎、杀虫、止痒、清 热燥湿、解毒敛疮、活血祛瘀、消肿止痛、生肌、排脓、提高机体免疫功能、促进糜烂面修复及伤口 愈合等功效 29。宫颈糜烂是妇女常见的一种慢性宫颈炎，因其有白带异常及性交后出血，常常给许多 妇女增加困扰，临床上应用复方沙棘籽油栓治疗宫颈糜烂取得了满意的效果 30。其采用微波术后阴道 纳入复方沙棘籽油栓, 使宫颈糜烂的坏死组织分离并很快排出。生长出新的鳞状上皮，并促进糜烂面 血液循环, 促进组织更新修复, 加快糜烂面愈合。同时可以使局部血管迅速收缩, 有效止血, 还可以 维持阴道的弱酸性环境, 恢复其生理状态 31。 2.1.2配合微波治疗宫颈糜烂 微波治疗是近年来应用的一种物理疗法 ,主要是利用微波对组织产生的热效应使组织蛋白凝固 , 起烧灼凝固及止血的目的 32。其配合微波治疗宫颈糜烂临床治疗效果好。例如 31，将 120 例中、重 度宫颈糜烂患者随机分为治疗组和对照组, 治疗组微波治疗后加用复方沙棘籽油栓; 对照组单纯微波 4 治疗糜烂面, 观察两组的治疗效果。结果显示，单纯微波治疗效果好, 但术后阴道流液多, 出血时间 长, 创面愈合时间长。复方沙棘籽油栓配合微波治疗可减少术后阴道排液量, 缩短出血时间及创面愈 合时间。因此可见，复方沙棘籽油栓配合微波治疗中、重度宫颈糜烂效果好、疗程短。 2.2康莱特注射液 2.2.1来源及作用 康莱特系从中药薏苡仁中提取的有效抗肿瘤细胞活性的物质 33。近年来中晚期癌症患者的比例呈 上升趋势, 提高患者的生存质量显得尤为重要。中晚期恶性肿瘤尤其是晚期及转移复发的恶性肿瘤患 者，临床上尚无满意的治疗手段。而康莱特注射液使患者不同程度临床受益。晚期患者一般状况较差， 全身身免疫功能低下，对系统的化疗、放疗往往不能耐受 34。现代药理研究证实本品对多种移植物肿 瘤及人肿瘤移植于裸鼠的瘤株均有较明显的抑瘤作用，并具有一定的免疫增强作用，为双相广谱抗癌 新药 35。 2.2.2临床疗效观察 陈世明等 36以 33 例恶性肿瘤患者化疗同时加用康莱特注射液 200 ml 静脉滴注，1 次d，14 d 为 1 个疗程，共 23 个疗程。结果显示：康莱特注射液与化疗同时应用组生存质量提高，白细胞下 降减少，临床症状改善明显优于单用化疗组。谢可等 37用康莱特注射液治疗 20 例中晚期癌症患者, 6 例用康莱特注射液 100mL,静脉滴入,1 次/d,连用 20d,20d 为 1 个疗程,共 2 个疗程;14 例用康莱特注 射液 200mL,静脉滴入,1 次/d,连用 20d ,共 2 个疗程。结果显示：卡氏评分提高 15/20 例,食欲改善 5/20 例,疼痛缓解 3/6 例,精神状态改善 17/20 例,病灶消长情况:完全消失 3 例,稳定 11 例,进展 5 例; 自主感觉好转 15 例。王梓瑛等 38观察康莱特注射液治疗晚期癌症的疗效。以 54 例晚期癌症患者,接 受康莱特治疗,每天 1 次,每次 200ml,治疗 21 天。结果显示：康莱特针对肿瘤晚期患者的疼痛、生活 质量、食欲的改善疗效确切,而且康莱特为可供静脉大剂量输注的新颖脂肪乳剂,能提供高能量营养。 因此，康莱特注射液对恶性肿瘤患者有积极作用，与化疗联用可提高疗效，减轻化疗毒副反应，改善 症状和生存质量。 2.3艾迪注射液 2.3.1合成及抗肿瘤作用 艾迪注射液为人参、黄芪、刺五加和班蝥中应用现代科学方法制成, 人参、黄芪、刺五加是扶正 培本类中药, 班蝥具有抗肿瘤作用,班蝥素的抗肿瘤机制主要抑制细胞的蛋白质合成, 降低癌毒素水平 及癌细胞的核酸代谢 39。宫颈癌、卵巢癌和子宫内膜癌是影响妇女生命的主要顽症。艾迪注射液治疗 卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌，其具有直接杀伤和抑制肿瘤细胞、促进肿瘤细胞凋亡、增强机体的免 疫功能、提高机体的应激能力，可明显缓解患者的病情，尤其是在改善患者主要临床症状、提高生存 质量、增加体重等方面具有良好的疗效 40。 2.3.2治疗晚期乳腺癌 41 刘真真等以艾迪注射液联合化疗治疗局部晚期乳腺癌临床观察，治疗方法 ：治疗组用艾迪注射液 100ml 溶于生理盐水 400ml 中静滴，第 115 天；环磷酰胺 600mgm 2，第 1、8 天；表阿霉素 75mgm 2，第 1 天；氟苷 750mg，第 1、8 天。对照组：环磷酰胺 600mgm 2，第 1、8 天；表阿霉素 75mgm 2，第 1 天；氟苷 750mg，第 1、8 天。均行两周期化疗，治疗结束后行乳腺癌根治术或仿根 治术。结果 ：治疗组完全缓解(CR)3 例，部分缓解(PR)32 例，无变化(NC)12 例，进展(PD)3 例，总有 效率 70%。对照组分别为 2、 30、18 例，总有效率 64。治疗组总有效率高于对照组。治疗后治疗组 免疫力活质量评分明显提高，可能与机体免疫力增强有关；治疗组白细胞减少明显低于对照组，与艾 迪注射液促进骨髓增殖作用有关。因此认为，艾迪注射液配合辅助化疗不仅明显提高疗效，而且能够 减轻化疗的毒副反应，提高机体免疫力，为术后患者恢复和后续治疗提供保障。 3.结论 综上所述，近十年来全球疾病谱和医疗模式发生了重要变化。由于合成药带来的不良反应，利用 中药、天然药物等治疗的例子越来越多，人们对天然药物维护健康或防治疾病充满了期望。我国的天 然植物资源丰富，又有数千年的中医中药的文化底蕴和资源，而从中提取抗癌活性成分，开发选择性 5 高、毒副作用低、使用面广的抗肿瘤新药具有十分积极的实际意义。近年来天然药物有效成分治疗妇 科肿瘤的研究也取得显著进展。我们相信，经过不懈努力，天然药物有效成分及其制剂治将发挥越来 越大的作用。 6 参考文献 1 骆泽宇.紫杉醇的药理与临床研究进展J.代中西医结合志,2006,15(24):3457-3458. 2 李改莲等. 紫杉醇的药理作用及研究进展J. 内蒙古中医药,2006,(6):53-54. 3 包怡红,王振宇. 紫杉醇的研究概况及发展趋势J. 中国林副特产,2003,(2):5-7. 4 杨国宏,穆寅东等.卵巢癌治疗的进展J.牡丹江医学院学报,2007,28(4):88-89. 5 扈志洪.紫杉醇的药理与临床研究进展J. 重庆教育学院学报,2005,18(6):47-48. 6 罗智辉,孔令言. 紫杉醇联合顺铂的新辅助化疗治疗乳腺癌的临床观察J.热带医学杂志,2005,5 (5):693-694. 7 车景超. 白花蛇舌草药理研究进展J. 安徽农业科学,2007,35(20):6162. 8 姚艳红,董方言.白花蛇舌草抗肿瘤研究进展J.中国药房,2006,17(16):1261-1262. 9 高冬,高永琳.白花蛇舌草对宫颈癌细胞钙信号的影响J.福建中医学院学报,2002，12(4):37-39. 10 陈玉英. 白花蛇舌草的药理作用进展J. 科技资讯,2007,(8):194. 11 崔健等. 白花蛇舌草的化学成分及药理作用研究进展J.上海中医药杂志.2005,39 (7):57-59. 12 方岩雄,张永成等.抗肿瘤药物白花蛇舌草及其活性成分J.中成药,2004,6(7):577-579. 13 徐今宁等.苦参的药理活性研究进展J. 河北北方学院学报,2007,24(5):67-69. 14 崔鹦等.苦参生物碱的提取与分离J. 重庆工学院学报,2007,21(3):113-116. 15 李丹. 苦参碱的研究进展J. 咸宁学院学报,2007,21(5):458-460. 16 汪志霞,韩克,谈勇.天然药物有效成分及其制剂治疗妇科肿瘤的研究进展J.国外医学：中医中 药分册,2005,27(2):90-94. 17 滕小玲,金畅等.苦参碱对人宫颈癌Hela细胞的增殖抑制作用研究 J.浙江医学,2007,29(4):318- 320. 18 刘四海,戴华.苦参素的药理作用与临床应J.中药药理与临床,2007,23(5):245-247 19 李顺,张毅等.苦参素对膀胱癌T24细胞影响的研究J山东医药,2007,47(8):29-30. 20 肖春英,梁孝印,付孟莉.长春新碱临床研究进展J.社区医学杂志,2004,2(5):33-34. 21 吴江,钱宝华等.长春新碱载体红细胞的体外抗肿瘤作用J.解放军医学杂志,2005,30(7):593- 595. 22 丁亚芳等.长春碱类抗肿瘤药物的研究进展J.中国医药工业杂志,2005,36(7):424-427. 23 胡玉熙等.大蒜素药理作用研究的最新进展J.药学进展,2007,31(11):481-484. 24 徐巍等.大蒜素的研究进展J.中国医院药学杂志,2007,27(6):805-807. 25 张宇等.大蒜的药理作用J.高师理