大输液基本知识(2010年)

输液车间培训资料 药品基础知识及大容量注射液（大输液）生产工 艺 药品的定义：它是用于预防（疫苗） 、治疗（对症下药） 、诊断人体疾病 （诊断试剂辅助疾病的诊断） ，有目的地调节人体机能 （平时补充的微量元素） 并规定有适应症（对症下药） 、用法和用量的物质（举例说明：镇痛药物杜冷丁， 吗啡） 。它是一种特殊商品，正因为它的特殊性，所以它的生产、销售、使用都 有特殊的要求。cGMP Good Manufacturing Practice（药品生产质量管理规范） 就是药品行业的生产规范。 输液生产线的生产工艺流程：公用系统（司炉岗位，空压系统，空调 系统，水处理系统）-配制岗位（产品内在质量的核心所在） -灌封岗位（产品 外观质量的核心，同时也会影响产品内在质量-灌装部分的暴露） -装车岗位 （复核产品外观质量）-灭菌岗位（最终灭菌药品，保险措施 -药品在配制和灌 装过程中的污染）-包装岗位（产品外观质量和内在质量） -翻箱岗位（最后一 个岗位） 一、概述 注射剂：通过，肌肉注射，静脉滴注或静脉推注直接直接进入人体血液系 统，不经过肝脏的代谢，分为大容量注射剂（大于 50ml）和小容量注射剂(小 于 50ml)。 大容量注射剂（大输液）的定义是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液， 是注射剂的一个分支。 （一） 输液种类 1、电解质输液 补充体内水分、电解质、纠正体内酸碱平衡 （N.S，COM-NS,乳酸钠林格注射液） 2、营养输液 糖类输液、氨基酸输液、脂肪乳剂输液（GS） 3、胶体输液 胶体输液有多糖、明胶类、高分子聚合物等（右旋 20 或右旋 40） 4、治疗性输液：抗生素，抗病毒（乳酸左氧氟沙星，替硝唑注射液， 甲硝唑注射液和利巴韦林注射液等） （二） 输液的质量要求 由于输液是经静脉直接输入人体内部，因此必须确保输液质量，其质量要 求有： 1安全性：不能引起对组织刺激或发生毒性反应，必须经过必要的动物 实验，确保使用安全。 2稳定性；输液系水溶液，从制造到使用要经过一段时间，故要求具有 必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。 3无菌：输液成品中不应含有任何活的微生物，必须达到药典无菌检查 的要求。染菌输液引起脓毒症、败血病、内毒素中毒甚至死亡。 4无热原：无热原是注射剂的重要质量指标，须进行热原检查。热原是 微生物的代谢产物，致热能力强，大多数细菌都能产生霉菌甚至病毒，也能产 生热原。含热原的输液注入人体，使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、 恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至生命危险。 热原组成：热原是微生物的一种内毒素，存在于细菌的细胞膜和固体膜之 间。内毒素由磷脂、脂多糖、蛋白质组成的复合物。其中脂多糖是内毒素主要 成分，具有特别强的热原活性。热原检查的方法：家兔法（家兔对热原的反应 和人对热原反应相同） ，费时长，操作繁琐，鲎试验法：（体外热原试验）鲎的 变形细胞溶解物与内毒素之间的胶凝反应。鲎试验法比家兔法灵敏十倍。操作 简单，实验费用少，结果迅速可得。 热原性质：耐热性，60，1 小时不受影响，100不会发生热解， 18034 小时，2503045 分钟或 6501 分钟可使热原彻底破坏。因此， 输液灭菌条件不足以使热原破坏；滤过性，热原体积小 15nm，一般滤器能 通过，活性炭可吸附热原；水溶性；不挥发性其它：热原能被强酸、强 碱破坏，也能被强氧化剂、KMnO4、H2O2、钝化、超声波也能破坏热原。 污染热原途径：从溶剂中带入，用新鲜注射用水；从原料中带入； 从容器、用具、管道和装置带入；制备过程中的污染。 热原的除去方法：高温法；酸碱法；吸附法；离子交换法；凝 胶滤过法；用反渗透法：通过三醋酸纤维膜除去热原。 5澄明度：在规定的条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。 危害：较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞，微粒过多造成 局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，异物侵入组织，有巨噬 细胞的包围和增殖引起的肉牙肿。 微粒产生原因：工艺操作中，车间空气洁净度差，药品内包装质量（接 口和密封盖） ，滤器选择不当，滤过方法不好。灌封操作不合要求，工序安排不 合理。胶塞与输液容器质量不好。原辅料质量对澄明度有显著影响，原辅 料的质量必须严格控制。 6渗透压：输液要有一定的渗透压（280-320mmolS） ，其渗透压要求与血 浆的渗透压相等或相近（高渗透液-细胞萎缩和低渗透液 溶血现象，红细胞破 裂） 。 7PH：输液的 PH 要求与血液的相等或相近，血液 7.4（弱酸性或弱碱性） 。 8降压物质：有些注射液，象复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合 规定，以保证用药安全。 二、输液的生产工艺 第二章 工艺流程及区域划分 注射 用水 过滤 称量 浓配 过滤 稀配 过滤 印刷* 热合制袋* 热合口管* 灌装* 封口* 灭菌 灯检 真 空 包 装喷码 原辅料 复合膜 口管 组合盖 合格证 烘干、检漏 加外袋装箱抱 件 入 库 纸箱说明书 图例 100000 级区 10000 级区 *局部 100 级 （一） 输液车间的一般要求（重点） 根据我国 GMP 规定，输液生产必须有合格的厂房或车间，并有必要的设备 和经过训练合格的人员，才能进行生产。 （二） 输液容器及其它包装材料的质量要求及处理方法 与药品直接接触的内包材（接口和密封盖不得与药液发生化学反应，不得影响 药液的澄明度，现在包装质量成为影响产品外观质量的瓶颈，设备的稳定性也 是影响的因素） 。 1膜的质量要求和清洁处理 【外观】在自然光线明亮处正视目测，应透明、光洁、无肉眼可见的异物。 4.2【透明度】应能与 4 级号级的浊度标准液区分。 4.3【不溶性微粒】5、10、25m 粒子数分别不得过 100、20、2 个/ml 4.4 其他物理指标 项目 指标 穿刺力（N） 金属穿刺器：80 或塑料穿刺器：100 穿刺部位不渗透性 加 20kpa 内压。历时 15s，穿刺部位不得有流体泄漏 注药点密封性 加 20kpa 内压。历时 15s，注药点不得有流体泄漏 悬挂力 250ml，7N 250ml.，15N ，60 分钟，不断裂 拉伸强度（膜） 速度 100mm/min10mm/min 纵、横向平均值不得低于 20MPa 热合强度（袋） 30030mm/min 的速度下，不得低于 20N/15mm 透光率 450nm 处，不得低于 75% 4.6 化学指标 4.7 生物指标 项目 指标 细菌内毒素 0.25EU/ml 细胞毒性 相对增殖度不得过 2 级 致敏试验 不产生致敏反应 皮内刺激试验 无刺激作用 外袋 急性全身毒性试验 无急性全身毒性 溶血试验 溶血率不得过 5% （三） 输液的配制（产品内在质量的核心）： 配制操作过程 1.注射液配制工艺包括：（）配制前准备工作；（）配制主要设备的 处理 ；（）配制方法；（4）pH 值的调整，含量调整等程序。 一、 配制前准备工作 配制前准备工作主要有原料与附加剂的检验，投料计算以及称量等。 （一）凡供注射液生产配制用的原料，配制用水以及附加剂等均须按药典 或有关规定进行全面检验合格后方可投料。 （二）配制前应按处方规定和原辅料化验测定的含量、相对密度等结果， 计算出每种原辅料的每批投料量，然后分别准确称料或量取，并核对，作好计 算与配制称量记录，以避免差错。 药液的浓度除另有规定外，可采用质量浓度（g/L）表示，投料可按下式计 算： 原料理论用量= 原料理论用量=实际配液量标示量 实际配液数=灌注数+实际灌注时损耗量 供注射用的原料药，必须符合药典所规定的各项杂检查与含量限度，选用 优质注射用原料。通常加入 0.010.5的针用活性炭，以吸附热原、杂质和 色素的作用。 2配制主要设备的处理 原料理论用量相当标示量百分数 原料实际含量 称量 稀配 粗滤 精滤，除菌 过滤 合格 药液 原辅料 注射用 水 配制所用设备，如配液罐、容器、用具以及输送管道使用前后，根据配制 系统和灌装系统清洗规程和在线灭菌滚成在线清洗，在线灭菌 3配制方法 注射液的配制法基本上有两种：稀配法与浓配法。系根据工艺要求而选用。 （一）稀配法 稀配法系将全部原料药物直接加入所需的溶剂中，并添加适宜的附加剂， 一次配成所需的浓度（包括含量） ，谓之稀配法。 （二）浓配法 浓配法系将原料药物加入部分溶剂中，再加热煮沸溶解滤过或经冷却等步 骤，再滤过后，加水稀释至所需浓度（包括含量） ，则为浓配法。浓配法有利于 除去杂质。 当药液配好后，应进行半成品测定。通常要测 pH 值、含量、色泽等，符合 规定后，方可进行滤过灌装。 输液的滤过 1滤过的机理有两种：一种是机械的过筛作用，即大于滤器孔隙的微粒全 部被截留在滤过介质的表面；其二是微粒被截留在滤器的深层。深层滤器所截 留的颗粒往往小于过滤介质空隙的平均大小。深层滤器过筛作用外，在过滤介 质固体表面存在范德华力，并在滤器上有静电吸引或吸附作用。这些滤器具有 不规则的多孔结构，孔隙错综迂回，同时，由于深层滤器孔径不可能完全一致， 较大的滤孔还能容许部分细小固体通过，因此，初滤液常不合要求，过滤开始 时，要将滤液回流至配液罐。 2影响滤过因素：滤过初期，滤过速度与滤器的面积成正比；压力 愈大，流速愈快；滤液粘度愈大，流速愈慢；滤速与毛细管半径成正比； 滤速与毛细管长度成反比。 3滤器的种类与选择：选用 SDA 钛芯过滤器和 PDA 高分子微孔滤膜折叠 过滤器。 4滤过装置：采用加压滤过装置，需离心泵和压滤器等耐压设备，有利于 防止污染。为保证注射液的质量通常采用多级滤过，即先粗滤、后精滤，系用 适宜的滤棒粗滤后与微孔滤芯连接组合，最后经微孔滤芯滤器进行精滤，其滤 过装置通常采用加压过滤。系利用离心泵压送药液，使通过滤器而进行滤过。 此法压力稳定，滤速较快，效果好。适用于配制滤过灌装等工序在同一平面的 使用，有利于防止污染，无菌滤过宜采用此法。 多采取封闭式液体配制循环机组，机组主要由配液罐、输送泵、过滤器及 各种管道、阀门等组成，形成一个封闭式的循环流路，可进行连续配制滤过。 * 滤过除菌法 在注射液制备中，对不耐热药液的除菌或须用无菌操作法生产的品种，则 需用滤过除菌法，即利用细菌不能通过微孔滤器的性质，可用加压或减压的办 法，使药液通过微孔滤器以除去细菌的一种方法。此法可将活与死菌一并除去， 是其优点，滤过除菌法 一般繁殖型微生物大小约 1m，芽孢约为 0.5m。一般滤材孔径在 0.2m 以下，才可有效地阻挡微生物及芽孢的通过。滤过除菌法适于不耐热的 药物溶液，尤其是一些生化制剂。在除菌过程中，同时除去一些微粒杂质。本 法必须配合无菌操作技术，成品必须经无菌检查合格后方可出厂。 4、pH 值的控制，含量的调整 （1）pH 值的控制 在注射液的制备过程中，调整好注射液 pH 值的最佳控制范围，并掌握其灭 菌前后 pH 值的变化情况，这对注射液的稳定性是很重要的关键： 关于 pH 值的调节应视注射液的性质与工艺要求来决定，尽量做到一次调准， 切忌反复调节，对配制不利。通常可采取按比例来调节或估算调节。 按比例法系从配液中取出 100ml 的药液，用电位法测定其 pH 值，在此基础 上，计算需添加多少酸碱，方可达到欲控制的 pH 值。 注射液常用的 pH 值调节剂有：盐酸、硫酸、枸橼酸、氢氧化钠、碳酸钠、 碳酸氢钠等，需用何种酸碱应根据药物性质而定。 （2）含量的调整 1、注射液药液实际含量高于标示量的%含量时，应按下式计算补水量： 补水量（ml）=（实测标示量的%数-拟补到标示量的%数）配制药液的 ml 数。 2、药液实际含量低于标示量的%含量时，应按下式计算补料量： 补料量（g）=（拟补到标示量的%-实际测标示量的%数）配制药液的 ml 数药液的%含量。 对于某些中药注射液仅有相对密度而又无含量的品种，应进行测算，以达 到规定的相对密度为准。 ， 质量控制点 1每批配制前，所用物料，注射用水检验合格后方可使用。 （不合格的物料不 投产，不合格的半成品不流入下工序，不合格的产品不出厂） 2中间产品质量检查结果应符合*注射液中间产品质量标准规定。 （四） 输液的灌封 注射液的灌装系将滤过经检查合格的药液，定量灌装到容器，并加以溶封 的过程，通常在 1 万级下的局部 100 级净化条件下进行。灌装容量不得少于标 示量，装量过多造成不必要的浪费，增加成本。 输液灌封由制袋、印刷、药液灌装和封盖四步组成。灌封是输液制备的重 要环节，必须按照操作规程，四步连续完成。同时要严格控制室内的洁净度， 防止细菌粉尘的污染。采用一体机完成整个灌封过程。灌封完成后，应进行外 观、装量检查、耐压检查，对于外观有缺陷的输液，应剔出处理，以免灭菌时 漏袋或贮存时变质。 制袋、印刷，灌装、封口 1 准备 1.1 开电源、压缩空气（0.40.6MPa） 、冷却水。 1.2 对直接接触药品的部分进行擦洗、消毒。 .1.3 将已脱去外包装的膜用小推车推至 100 级层流罩下上膜处，脱去内包装袋 后将膜装上；将接口及塑料盖连同内袋一起置相应的不锈钢桶内，分次加进各 自振荡器。 2.印字制袋 2.1. 检查自动送膜机上膜是否到位，未到位需及时加膜。 2.2 安装印字模板，检查印字模板的品名、规格、产品批号、生产日期、有效 期是否与生产指令一致。 2.3 调整印字工位温度在 165180；核对印字前三袋的印字内容是否正确。 2.4 根据膜印字的位置，调节色带的位置，使印字处于膜的中央。 2.5 将制袋成型机模具加热温度至 160200；将袋口预热温度调整至 90 130；颈热合温度调整至 165180。 2.6 检查袋成型、颈热合、切边外观质量是否符合要求。 3 灌装封口 3.1 调节装量，使装量达到规定量。 3.2 从 4 个灌装口分别接药液 100ml500ml，检查澄明度无异物，方可灌装。 3.3 盖焊合加热部分的加热温度，调节熔封电压至 6.57.0V 即可达到 4 清场 4.1 清空生产状态标志牌上所有内容，并注明清场。 4.2 将所有废弃物及与下批生产无关的材料撤离生产区。 4.3 清洁地面、墙壁、设备等。 4.4 每天生产结束后，拆下过滤器，移至清洗间，清洗滤器及滤芯 至净。将滤器、滤芯与管道连接好，并挂上卫生状态标志牌。 4.5 将机器上的非 PVC 膜用内包装袋套上并扎紧；将振荡送料器中剩余的接口 及塑料盖用镊子取出放至相应的内包材贮存桶内，送暂存间密封保存。 4.6 清洁地漏并灌注消毒剂。 5 工艺条件 5.1 整个操作在 10000 级局部 100 级层流罩下操作。 5.2 膜、管口、复合盖送操作间前必须经清洁处理，并检查管口、盖的澄明度， 合格者方可使用。 5.3 振荡器、分割器每次开工前必须经清洁剂（注射用水）和消毒剂（75%酒精） 清洗消毒处理。 5.4 开车前必须先检查印字模板的品名、规格是否与生产指令一致。开车后核 对印字前三袋的批号、生产日期、有效期是否正确。 5.5 检查热合牢固，印字居中、清晰，外观美观。 5.6 灌装规格为 100ml，装量应为 100102ml； 5.7 药液从稀配至灌装结束，不得超过 4 小时。 5.8 从灌装结束至灭菌的存放时间不得超过 2 小时。 6 质量控制要点： 6.1 制袋平整，边缘光滑，热封严密。管口居中，印字清晰、正确、位置适中。 6.2 灌装药液澄明度合格率96%，并不得有异物，检查频次 23 次/班。 6.3 每个灌装头装量要均一准确，检查方法见本规程第六章。 6.4 封口严密，采取挤压式无液体渗漏。 （五） 输液的灭菌 灭菌法是指杀死或除去所有微生物及其芽孢的方法。一般可分为物理灭菌 法和化学灭菌法。注射液的灭菌方法有多种，主要根据药液中的原辅料的性质 与工艺要求来选用，灭菌方法与灭菌条件的选择，既要考虑保证药效又要保证 灭菌完全，必要时可采取几种方法联合使用。 一、F 与 F0值在灭菌中的意义与应用 （一）D 值与 Z 值 （1）在一定温度下，微生物死亡速度属一级动力学过程，符合下列方程： lgNt= - t+ lgN0 （2-1） 式中，N 0开始时的微生物数量；N tt 时残存的微生物数量；t时间；K 速度常灵敏。上式可转换为： t= （lgN 0 - lgNt） （2-2） D 的含义是：在一定温度下杀死被灭菌物品中微生物的 90%所需的时间。将 Nt=10%N0代入“式 2-2”中，得 D=2.3.3/K。因此，可将 D 看作是被灭菌物品中 降低微生物一个数量级所需的时间。 （2）对特定的微生物在一定的条件下，变换温度，可得到不同的 D 值。将 lgD（作纵轴）对温度（作横轴）作图，在一定温度范围内，二者呈线性关系。 将 Z 定义为斜率的负倒数，即 Z= ，Z 值的含义为降低一个 lgD 值所 需的温度数，单位为度（） 。 （二）F 值与 F0值 （1）F 值的数学表达式为： F=t10 （2-3） 式中t测量被灭菌物品温度时间间隔，一般为 0.51.0min 或更小；T 各时刻测得的温度值；T 0参比温度。 若设定灭菌后被灭菌物品中内微生物残存数 Nto 10-6即达到可靠的灭菌效 K 2.303 T1-T2 LgD2-lgD1 T-T0 Z 2.303 K 果，且 D=0.3.3/K，代入“式 2-2”，就可将在一定温度（T）下杀死全部微生物 所需的时间（t）称为 F 值，即： Fr=Dr（lgN 0 lg10-6） （2-4） （2）F 0值 根据 F 值的数学表达式，对于湿热灭菌的参比温度规定为 121，并假设特别耐湿热微生物指示剂（嗜热脂肪芽孢杆菌）的 Z 值为 10， 则： F0=t10 （2-5） 此式说明，F 0表示 Z 值为 10时，一定灭菌温度（T）产生的灭菌效果与 12产生的灭菌效力相同时所相当的时间（min） 。即将被灭菌物品各不同受热 温度均折算到与湿热灭菌 121产生的灭菌效力相同时所相当的灭菌时间。 例如，被灭菌物品于 100时放入灭菌器开始继续升温灭菌，每隔 0.5min 测定一次实际温度,分别为 100、102、104、115，到达 115时保持 3min，将数据代入“式 2-5”中，求得 F0=8.1min。 在热压灭菌过程中，由于灭菌器预热时间，升温速度、物料体积、物料含 菌量等因素的不同往往影响灭菌效果。F0 值的计算，是在很短时间间隔测定实 际灭菌温度，对于验证灭菌效果有重要意义，如美国药典规定输液剂灭菌 F08。为确保灭菌效果，实际操作应将计算的 F0 增加 50%。如规定 F0=8，则 应控制在 F012。 为减少微生物污染繁殖的机会，输液从配制到灭菌，以不超过 4 小时为宜。 输液灭菌采用过热水三面喷淋水浴灭菌法。输液灭菌开始应逐渐升温，一般预 热 2030 分钟，如果骤然升温，能引起输液瓶爆炸，待达到灭菌温度 121 维持 10 分钟，然后停止升温，保温保压灭菌，灭菌时间到后降温，待锅内压力 降到零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，打开灭菌锅，绝对不能带 压操作，否则将产生严重的人身安全事故。 （三） 影响湿热灭菌的因素 影响湿热灭菌的因素较多，但主要因素有如下几个方面： 1. 蒸汽性质的影响（饱和蒸汽和沸水的区别） ，由于蒸汽的性质不同，即 蒸汽的温度与水的沸点相当，当蒸汽的压力达到平衡时，此时蒸汽中含有微细 的水滴，饱和蒸汽热含量较高， 热的穿透力亦较大，因之灭菌效果亦好。 2. 灭菌的温度与时间：通常灭菌的温度与时间成反比，即温度愈高所需时 间愈短，但注射液在灭菌时，首先考虑的应是药物受热的稳定性的问题，某些 T-121 Z 药物超过 100时则起变化，不应使用热压灭菌，在能达到灭菌的前提下，尽 量采用其他适宜的灭菌方法。 3. 介质的性质：如注射液中含有糖类、蛋白质等营养物质时，则对细菌可 能有一种保护作用，能增加细菌的抗热性，又如药液的 PH 值对细菌活性也有影 响，通常药液的 PH 值高于 7.0 或低于 7.0 时均能减低细菌的耐热性，即能达到 灭菌的目的。 4. 细菌的性质与数量：各种细菌对热的抵抗力有个体间的差别，微生物的 老幼对热的抵抗力的不同、生长时期的细菌对高温的抵抗力要经衰老时期抵抗 力大得多。 细菌和芽孢的数量愈多，则所需的灭菌时间愈长，因其数量较多时，其中 对抗热较大的个体细胞存在的机会也愈多，因之对热具有更大的耐热力，故在 注射液制备过程中，应尽可能减少微生物的污染，并注意及时灭菌。 灭菌过程 2 工艺条件 2.1 灭菌前后的药品均应挂标识牌，标明品名、批号、灭菌状态等。 2.2 灭菌柜的压力表、温度计、自动记录仪等计量器具的校验及标志应符合计 量管理规定。 2.3 应按规定做灭菌柜验证。 2.4 灭菌时每袋必须平放在灭菌内车的不锈钢盘内，袋与袋 之间不得重叠。 2.5 灭菌温度为 1151.0。时间为 30 分钟，F 0值应8。 3质量监控要点 3.1 灭菌前后标志明显准确，随时检查。 3.2 灭菌技术参数准确，并及时记录。每柜检查一次。 3.3 检查灭菌柜的循环水的清洁度。 （影响产品的外观质量） 进柜 升温 灭菌 冷却 灭菌 后品 待 灭 菌 品 4 烘干、检漏 4.1 灭菌后半成品，若药袋上有未干燥的水滴、湿斑，应进行烘干处理，去除 药袋表面水份。 4.2 烘干机预先升温到 7080，将置于灭菌内车上的湿药袋传送入烘干机 烘去水份。 4.3 干燥的药袋逐袋进滚轮式挤压检漏机检漏，剔除漏夜的药袋，漏液的药袋 送不合格品库待销毁；合格者存送到灯检岗位。 5 工艺条件 5.1 烘干不能使袋变形。 5.2 检漏压力不超过 0.02MPa 5.3 本区域为一般生产区域。 质量控制要点：有漏液的药袋必须全部检出。 （六）灯检岗位和包装岗位 操作过程： 1 本区域为一般生产区 1.1 灯检员应无色盲，视力应在 0.9 以上，每年检查一次。 1.2 检查方法：按注射剂澄明度检查法逐袋灯检。 1.3 灯检出的不良品种分类记录，集中存放于周转筐内，并标明品名、规格、 批号、数量，放在指定区域，待进一步处理。 2.质量控制要点 2.1 质检员对每批灯检成品、不良品进行一次抽检，其漏检率应1%，并且对 待检品 灯 检 灯检合 格品 不良品 不良品库 每个灯检点不得有显著不良品，否则应查明原因。 2.2 灯检合格品必须有灯检人员的代号或标记。 3.包装 操作过程 3.工艺条件 本区域为一般生产区 3.1 包装材料的领取发放、使用、销毁、退回应符合下列规定： 包装材料入库、储存发放管理程序 包装材料退库、报废管理程序 质量监控要点： 3.2 生产前核对印字的药袋、大箱、说明书的品名、规格、批号等与待包装品 一致，每批检查一次。 3.3 装箱数量准确，封箱牢固、合箱按有关规定执行。 3.4 澄明度合格的产品，需装入喷有品名、规格、批号的纸箱，以免发生差错。 灯 检 合格品 封保护膜 装 箱 合格证 合格 证 说明书 纸 箱 印字打包 待 检 不 合 格 品 品 不合格品库 合格品入库 装时注意装严装紧，便于运输。每箱应放输液单及合格 （七）输液的质量检查（质量部 QC 检验） 1含量及酸碱度测定：输液在配制好后，半成品需进行含量和酸碱度测 定，合格后，方可进行灌封。其测定方法根据具体品种要求而定。输液成品的 含量和酸碱度测定方法同半成品。 2可见异物检查与不溶性微粒检查 输液可见异物（澄明度）检查按药典规定的方法，用目检视，应符合可见 异物检查判断标准的规定。因为肉眼只能检出 50um 以上的粒子，为了提高输液 产品质量，药典规定了注射液中不溶性微粒检查法，在澄明度符合规定后，用 以检查 100ml 以上静脉滴注用注射液。检查方法：药物溶液用微孔滤膜滤过， 然后在显微镜下测定微粒大小及数目。采用库尔特计数器（Coulter Counter） ，需将药液袋打开，只能用于抽检，不能用于常规检查。 注射液的灯检是制备过程中不可缺少的一道工序，澄明度是注射液质量与 稳定性的综合反映，为确保用药安全，注射液亦应照注射剂澄明度等检查，采 用伞棚或装装置两面或单面用，其光源采用日光灯。无色的注射液于光照度 1000Lx1500Lx 的位置，透明塑料容器或有色溶液于光照度约 2000Lx3000Lx 的位置用目检视。 澄明度检查装置的背景用不反光的黑色，在背部右侧和底部为不反光的白 色，供检查有色物质用，检查人员于距离 20cm25cm 处进行目检，目检时间为 10ml 的注射液，每次拿取 3 支，每支检查时限为 15 秒，其判断标准，按以上 装置及方法检查，除特殊规定品种外，未发现有异物或有少量轻摇易散的沉淀 者作合作品，然后经质量监督员进行抽查，合格后，方可供包装用。 3.热原、无菌检查等项目的检查 热原和无菌检查对输液来讲，都非常重要，必须按规定方法检查。 输液存在问题及解决方法 （一） 染菌 生产过程中严重污染，灭菌不彻底，焊盖不严松动，漏气均易导致染菌。 因此制备过程要特别注意防止污染，因有些芽孢菌需经 120，3040 分钟， 而某些放线菌要经过 140，1520 分钟才能杀死。染菌越严重，这些耐热芽 胞菌类污染的可能性就越大。同时，输液多为营养物质，细菌易滋长繁殖，即 使最后经过灭菌，但大量细菌尸体存在，也能引起热原反应。因此，应尽量减 少制备过程中的污染，同时还要严格灭菌，严密包装。 药剂可能被微生物污染的途径 1、原料药材：主要指植物类、动物类药材直接携带多种微生物和螨。 2、辅助材料：加水、蜂蜜、淀粉与常用辅料均存在一定数量微生物。 3、制药设备：如粉碎机、混合机及各种盛装物料的容器具，可能带入微生 物。 4、环境空气：空气中有多种微生物存在。 5、操作人员：工人的手、皮肤及穿戴的鞋、帽和衣服有带有微生物。 6、包装材料：如玻璃瓶、塑料带等可能带入微生物。 （二） 热原反应 从溶剂中带入 从原料中带入 热原污染途径 从容器、用具、管道、装置带入 制备过程中的污染 加强生产过程控制 （三） 澄明度与微粒的问题 工艺操作中的问题 1、微粒产生原因 胶塞与输液容器质量不好 原辅料质量 加强工艺过程管理 2、解决办法 提高输液容器及胶塞质量 严格控制原辅料质量 最终灭菌大容量注射剂的生产过程及质量管理要点 1、生产环境（状况）： 主要包括工厂环境及车间生产环境 要求；一般区、控制区 指标：10 万级区、1 万级区、1 百级区 （1） 一般生产区的卫生是否达到本剂型生产工艺规程的要求？ 复查上班清场、卫生的情况（查记录） ，检查是否按工艺要求完成的以及开 工前的清洁处理。 （2） 洁净区是否按规定监测、验证？ 每班生产时的温度、湿度、尘埃粒子、浮游菌、换气次数、压差等是否达 到规定指标。 （3） 进入洁净区的工作服是否按规定（不同洁净级别）处理，能否达到标准。 洁净工作服的穿戴是否符合标准（鞋、口罩、帽等） 生产场所要有状态标志（包括品名、规格、批号等） 2、 领取原料 （1） 品名、规格、厂名、批号、包装是否完好（防止运输、贮存中破损污染） 、检验报告；特别应注意厂名、批号、规格。 （2） 如果厂名、规格、批号有变动，应做小批量验证试验，确认合格。 注：生产厂不同，产品纯度有差别，合成工艺与产品纯度间关系大。 （3） 原料进入洁净生产区前的处理： 经物流走廊缓冲室、脱外包材、经清洁处理合格生产岗位取用称量室 （4） 称量 应注意称量的清洁状况，衡器检查是否正常（是否定期校检、贴标志否） 、 零点、砝码是否正确日本常仅放定额（批）砝码在现场用，可减少称量差错， 双人复核并签名。 （5） 剩余物料的处理 取用后即对封口，并在包装标签上写明取用量、日期、签名退库暂存（不能放 在现场） ，严防污染。 A 称量记录及原始记算草稿（总重、皮重、净重算式等同时保留备查） ； B 如果取用了不同批号原料，应作好记录，以便追踪分析质量问题。 3、 溶配（大输液 1 万级） （1） 检查前批清场、清洁情况：应特别注意一切直接接触药液的设备、容器、 滤器、工具、管道是否按工艺要求处理，是否无菌，防止异物混入和污染。 （2） 注射用水 注意制取时间，贮存温度 80、贮存时间 812 小时，检验报告等。 （最好流 动水，防止微生物生物膜产生） 。 （3） 溶配 注射水计量（标准的量、含温度） 、原料投入方法、造成交叉污染和影响劳动防 护等、粉尘飞扬污染等。 4、 粗滤 （1） 滤器准备 按产品工艺要求选用过滤器材，处理方法、措施，保证过滤效果。 （2） 滤器清洗合格 （3） 过滤（稀释）：注意稀释体积（总量） 、体积与温度的关系及外观色泽、 取样检验含量、PH、色泽合格才可转入下工序精滤。 5、 精滤（1 万级区） （输液 100 级区） （1） 滤膜选用（微孔大小） 、漂洗、安装（注意：定点厂采购） 。 （2） 起泡点/扩散流检测合格（验证滤膜有无破损） 。 （3） 封闭条件下操作为佳 A 要求操作者的手不能直接接触药液（污染） 。 B 精滤液应贮存于密闭容器内，通大气的孔应加空气过滤器以防止尘粒 等进入药液。 （4） 药液自稀配至灭菌宜在 6 时内完成，特殊品种另行规定。 6、 胶塞处理 （1） 碱洗酸洗漂洗； （2） 判定合格依据：洗水澄清，不显氯化物反应； （3） 未用完胶塞，隔天重新处理。 7、 灌装（含制袋、印字、药液灌注和封盖） （1） 准备 灌装用管道、灌装头等使用前用注射用水洗净并灭菌。 如需用惰性气体或压缩空气须经净化处理，达到无油无水，微粒达 到工艺要求，无菌检测合格，惰情气体纯度应达 99.9。 （2） 随时检查灌装量及封盖质量 8、 灭菌（关键工序、要害工序、操作上要求高，应注意操作人员的质量） （1） 灭菌工序中的待灭菌品暂存区和已灭菌品暂存区要严格区分开，严防混 药、混批。半成品应有可靠的防混措施，如灭菌状态标识等。灭菌前后的产品 应分门进出，分别贮放。 （2） 灭菌工序：对注射剂产品质量直接影响很大，是应加强管理的关键岗位 或工序。 A 灭菌设备状态检查： 清场是否合格，有无前批遗留药品（混药） ； 仪表、设备是否完好正常（定期校验、合格证、校验记录） ； 了解前批生产运转中有无不正常现象出现（如门严否，升/保/降温、 排气、排余水、记录仪表等是否正常） 。 对灭菌工艺、设备、灭菌装载量或包装材料等有变动时应复验 证，并记录备查。 B 正确使用灭菌柜 装量、上中下各层排放方式、数量对灭菌效果影响大； 升温慢，排除柜内空气要尽，预热至物体达到灭菌温度时方能记录 （柜内升温要均匀） 。 注意：A 必须正确表示菌灭物内部最低点温度，以确保灭菌彻底。在灭菌周期 内的温度、压力、时间应详细记录，自动记录纸应与原始记录一并保存备查。 B 灭菌记录应包括温度、压力、数量、升温时间、恒温时间及全过程时间 /温度曲线图，放入原始记录中，对于不同品种、规格产品的灭菌条件，应按确 认能达到无菌的方法加以验证。 C 对确认后的灭菌条件如温度、时间、柜内放置数量及堆码层高等均不得 任意更改。 D 在操作时每批产品应查对工艺规程及岗位操作法，弄清该产品的灭菌条 件、温度、时间及注意事项，严格操作。 E 灭菌后必须逐柜取样，按柜编号对无菌试验及热原检查。 F 注意定期对灭菌柜再验证，校检温度计、压力表、测定柜内温度均匀性。 G 灌装结束到灭菌的存放时间不得超过 2 小时。 9、 灯检 （1） 按药典规定的可见异物检查标准（照度）和方法（）逐瓶检查。 （2） 检查人员的视力应在 0.9 以上，每年检查一次。 （3） 已灯检的成品应注明检查人姓名或代号，专人抽查，不符合标准者应即 时返工重检。 （4） 每批结束后应做好清场，对不合格的应标明品名、规格、批号，置密闭 容器中交专人负责保管或处理。 10、 喷码、包装 （1） 准备工作 操作前应核对半成品的名称、规格、批号及数量，应与所领用的包材、说 明书、标签全部相符。 （2） 喷、包工序每批生产结束后认真执行清场制度，所有包材、标签、字钉、 说明书、纸箱使用应有专人核对，检查签字。 对包装生产线要检查/核对品名、规格、批号、有效期、标签、合格证、 装箱数量等应与实物相符，剩余标签等应按规定处理。 （3） 包装零头一般只限二个批号为一个混合箱，并应有标记，建立合箱记录， 内容包括：品名、规格、批号、各批数量、合箱日期、合箱操作人签字。 （4） 包装后的待检品管理 进入车间待检库：按品种、规格、批号存放待检库。应挂上标志牌。 成品检验合格后，清点数量与报告单相符，凭检验合格报告单入成品库。 如车间无待检暂存库，可采用寄库方式，并办理好寄放手续，由库管 员和车间人员根据交接凭据（证）核对品名、规格、批号、数量正确无误后， 送到仓库规定区域存放，并设立“待验”标志。在检验合格后更换成“合格” 标志。 11、 不合格品的管理 （1） 不合格品、不合格半成品应指定地点存放，挂明显标记，严格管理。返 工须严格按返工程序进行，应有完整记录。 （2） 不合格品的回收或报废销毁，均应由授权人批准，并记录在案。 12、 清场管理 （1） 更换批号应彻底清场，并填写清场记录。 （2） 更换品种或规格时，应将所有设备、输送管道及容器等清洗干净，并严 格检查确无前次生产品种的遗留物，填写清场记录，由 QA 检查人员发放清场合 格证。记录内容：工序（或岗位） 、清场前的产品名称、规格、批号、清场日期、 清场方法、检查项目、检查结果、清场人、复查人。 （3） 清场记录和清场合格证纳入批生产记录。 13、 工艺卫生管理 （1） 生产车间、工序、岗位均应按不同洁净级别要求制定其厂房、设备、容 器、工具的清洁规程，内容包括：清洁方法、程序、周期、使用的清洁剂或消 毒剂、清洁工具的清洗方法和存放地点（清洁工具要清洁、消毒、烘干） 。消毒 剂应有效、无腐蚀，并交替使用。 （2） 按不同洁净级别制定检查制度，对有洁净度要求的区域应定期监测并有 记录。内容包括：时间、温度、湿度、压差、风速、风量、尘埃粒子数、菌落 数，记录应保存。 （3） 生产区内不得存放一切与生产无关的物品。 （4） 洁净区工作服（包括鞋、帽、手套、口罩）的材质、式样和穿戴方式应 适合洁净级别的要求，并有明显区别（不露头发） ，洁净区内的工作服质地应防 静电、光滑、不脱纤维和颗粒性物质。 （5） 工作服应按洁净级别的要求分别清洗，制定清