北医李睿医考：细菌耐药问题深入分析及五大应对新策略

抗生素是人类医学史中的一项伟大发现，然而，随之而来的耐药性威胁却与日 俱增。在欧美国家，每年因耐药菌感染导致的死亡人数约 23000 至 25000 例。 抗微生物耐药问题对人类健康的威胁由此可见一斑。 为此，美国国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所 Marston 博士等，就抗微 生物药物耐药问题相关因素、可干预措施、发生机制、对临床实践的影响以及 生物医学研究等方面进行综述，旨在深入剖析目前耐药问题所面临的严峻态势， 为临床寻求可能的解决方案。该综述于近期发表在 JAMA 杂志上。 耐药问题的相关因素与关键应对策略 耐药性的产生与细菌复制周期当中发生的突变有关，该过程可为耐药特性遗传 提供便利。此外，人类活动中抗生素的不当使用对细菌耐药性的发生具有不可 推卸的责任。 在美国，动物饲养中所用的抗生素占总抗生素消耗的 80%，而其中 74% 是用 于促进动物生长而非治疗或预防感染目的。尽管这种做法对人类健康的影响难 以估量，但是耐药菌通过动物-人接触及食用动物制品进行传播的现象一直存在。 可喜的是，这种农业中抗生素的使用对人类健康的影响已经引起了广泛关注。 欧美各国纷纷对此制定了相应的法规，如欧洲出台法案禁止抗生素用于促进动 物生长目的；美国 FDA 鼓励食品供应商销售无抗生素用药的肉类，并制定 抗生素动物用药销售报告最终规则，提高了动物用药使用信息的透明度。 临床诊疗中抗生素的使用也促使了耐药性的发生。研究显示，在美国门诊患者 中有 12.6% 会得到抗生素处方，而其中 30% 都是不合理的抗生素用药。而这 种不合理抗生素处方的问题在世界范围内普遍存在。 为了应对不断涌现的耐药性问题，人们投入大量精力研发新型抗生素。然而， 我们不得不面对的现状是，近年来新药研发的速度大幅减慢。美国 FDA 在 19831987 年期间批准了 16 种新抗生素上市，而在 20082012 年期间却 批准了 2 种新抗生素。 为此，医院之间相互协作并推出了一系列措施。其中之一就是抗菌药物的管 理方案，其内容包括经过用药培训的感染病专家与药剂师相互协作，并提供 信息管理专家的帮助。该计划旨在寻求优化抗生素用药、降低广谱抗生素的不 合理使用。 此外，加强公众宣教对改善不合理用药现象也能起到积极影响。如比利时发起 的一项全国性媒体宣教活动，在 7 年内降低了 36% 的抗生素处方量。 其它方法如缩短用药疗程、维护公共卫生、清洁水源、控制院内感染等也是行 之有效的措施。有研究显示，肺炎链球菌疫苗的广泛使用，对世界范围内年龄 小于 5 岁的儿童，可避免每年 1140 万的抗生素用药日。 耐药性发生机制及对临床实践的影响 -内酰胺酶可水解含有 -内酰胺环结构的抗生素，如青霉素、头孢菌素、氨曲 南；碳青霉烯酶影响更大，因为它既可以水解 -内酰胺类抗生素，又可以破坏 碳青霉烯类抗生素，而碳青霉烯类药物是目前治疗革兰阴性菌感染抗菌谱最广 的抗生素。 产碳青霉烯酶的细菌往往对所有 -内酰胺类药物耐药，而产新德里金属-内酰 胺酶 1（NDM-1 ）的细菌可能保留对氨曲南的敏感性。此外，这些细菌往往同 时携带质粒介导的其他耐药特性，而替加环素、多粘菌素和氨基糖苷类抗生素 通常为应对这些微生物感染的唯一可用药物。 通常采用抗生素联合用药治疗产碳青霉烯酶类高度耐药菌感染，以获取更有效 的杀菌作用以及保存为数不多敏感药物选择。然而，反复暴露于次理想抗生素 和给药剂量不足，进一步促使耐药性问题的发生，并导致超级耐药菌的复发性 感染。 新型药物如 -内酰胺、-内酰胺酶抑制剂联合制剂 ceftazidime-avibactam 与头 孢唑烷-他唑巴坦，为产碳青霉烯酶细菌感染带来希望。 2015 年，我国科学家发现一种质粒介导的、传递多粘菌素耐药性的基因传递。 在人类和动物的肠杆菌科细菌分离株中已发现了这种基因（mcr-1），标志着首 次发现质粒介导多粘菌素耐药性的传递，而这种抗生素是抗革兰阴性菌感染最 后可用药物。 另一方面，经验性使用抗生素用药，如治疗社区获得性肺炎、尿路感染以及手 术预防性用药等，也促使了耐药性问题的发生，使得临床应对感染问题愈加棘 手，如艰难梭菌感染、淋病奈瑟菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染 （MRSA ）等多重耐药菌日益增多。 应对耐药问题的科学出路 细菌耐药问题无法避免，研究者务必制定创新策略加以应对，如研发新型药物、 疫苗以及其他预防性免疫干预制剂和实施新的治疗方法。 官网： 1. 研发新型药物：（1）发现自然抗生素的新途径，如 iChip 技术（反应生理 条件的药物筛选）；（2）未开发的天然产物来源，如生活在极端条件下的海洋 微生物；（3）抗微生物肽类，如具有杀菌活性的细菌素（由细菌产生的肽）。 2. 调理免疫功能：（1）疫苗，如针对主要影响健康护理相关的感染源（如葡 萄球菌）；（2）研发单克隆抗体，如正在研发的用于假单胞菌和葡萄球菌导致 严重感染的单抗；（3）固有免疫调节剂，如增强有益或抑制有害免疫应答的产 品（如调节 toll 样受体 4/脂多糖相互作用的分子）。 3. 影响微生物群落：（1）粪便菌群移植，如用于艰难梭菌感染，用于其他指 征仍在研究中；（2）活性生物治疗，如由具体某种特征性活性微生物构成的药 物制剂（如艰难梭菌）；（3）噬菌体，如在烧伤患者局部用于治疗细菌感染。 4. 抗病毒策略：（1）毒素类，如用于艰难梭菌感染治疗的抗毒素抗体；（2） 分泌系统，如分泌系统抑制剂，用于阻断细菌毒性因子的分泌（如用于假单胞 菌感染）；（3）生物膜，如设备涂层，通过阻断细菌间的接触联系（群体感应） ，用来抑制细菌生长的化合物。 5. 快速诊断：（1）床旁培养，如用于呼吸道疾病鉴别细菌和病毒病因，用于 快速检测药物耐药性（如用于淋病检测）；（2）非培养技术，如磁共振技术、 转录谱技术；（3）生物标志物，如提示细菌感染的血清降钙素原。 展望未来 虽然生物医学研究的进展有望用于预防与治疗耐药菌的感染，但是很多技术仍 在研发的早期阶段。同时，一些行之有效的措施可以减缓目前耐药菌的传播， 并减少耐药菌带来的负面影响。 医疗专业人员和医疗