化疗药物所致肝毒性及其处理

化疗药物所致肝毒性及其处理 化疗的毒副反应很多，大家关注的往往是骨髓抑制，对肝肾毒性并不十分关注， 实际上，细胞毒药物的肝脏毒性也是需要格外关注的。这里介绍一下这方面内 容。 ( Q“ I7 O / R 肝毒性的发生机制 2 G- 6 b: _ 肝损害的发生率和以下因素密切相关：（1）所使用的化疗药物种类及 化疗方案。（2）化疗药物的给药方式，如肝动脉内注射抗肿瘤药，比 静脉给药更易引起化学性肝炎、肝功能损害。（3）患者自身因素，如 有慢性病毒性肝炎病史、肿瘤侵犯肝脏（包括原发性肝癌和转移性肝 癌）的患者，发生肝毒性的几率增加。我国属于乙型肝炎病毒（HBV） 感染的高流行区，对于病毒性肝炎患者，应用抗肿瘤药时更需注意。 即使在治疗前肝功能完全正常的病例，也可因抗肿瘤药的给予而使 HBV 激活增殖，并可致肝炎病情加重。目前，从预防的观点考虑，对于乙 肝表面抗原阳性的患者，建议采用拉米夫定预防治疗，并在化疗过程 中监测肝功能和乙肝病毒 DNA。 1 d0 K/ P# S+ O# i: I9 - Y# G 肝损害诊断标准 肝损害大多出现在用药 14 周内，但也可用药数月后出现肝病表现， 少数药物潜伏期可更长；初发症状可能有发热、皮疹、瘙痒等过敏 现象；周围血液中嗜酸粒细胞6%；有肝内胆汁淤积或实质细胞 损害等临床和病理征象； 淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动试验阳 性；肝炎标志物阴性；偶然再次给药后又发生肝损害。凡具备上 述加上条中任意两项即可考虑诊断为药物性肝损害。 4 S$ r+ p7 7 q( e 肝损害诊断标准% O C- R, V+ b) h“ P 根据国际共识会议意见，损伤类型分为：肝细胞损伤型：丙氨酸转氨 酶（ALT）2 倍正常值上限(ULN)或丙氨酸转氨酶/碱性磷酸酶（ALP） 5；胆汁淤积型：碱性磷酸酶2 ULN 且 ALT/ALP2； 混合型： ALT 和 ALP 均2 ULN 且 ALT/ALP 介于 25 之间。损伤程度：ALT 达（25） ULN，总胆红素（TBIL）正常者为轻度肝损伤； 单项 ALT 上升达（510）ULN 或 ALT5ULN，但 TBIL 达（25） ULN，为中度；ALT5 ULN，TBIL5ULN 为重度。) - r/ 9 R; h$ V; O2 x4 + J6 M5 e; T“ v( l/ p 具有肝毒性的抗肿瘤药“ C8 U! v% P2 u7 X1 9 W0 T 0 G1 n+ x+ s5 j8 T( K5 y 4 植物来源的抗肿瘤药。长春地辛（VDS）和长春瑞滨（NVB）在少数 患者中可引起转氨酶或碱性磷酸酶升高。VP- 16 偶可引起中毒性肝炎， 出现黄疸及碱性磷酸酶升高。( S: K$ U( M q ? 5 其它抗肿瘤药。L- ASP 通过分解肿瘤组织中的门冬酰胺而起抗肿瘤 作用，可致肝功能异常，部分患者于用药后 2 周内出现，表现为转氨 酶、碱性磷酸酶、胆红素升高，多可自行恢复，组织学检查可见肝脂 肪病变。他莫昔芬可致非酒精性脂肪性肝炎。DTIC 亦可致转氨酶的暂 时升高，极少数患者可出现严重肝毒性，甚至可能导致死亡，主要表 现为过敏性肝栓塞性静脉炎，并继发肝细胞坏死。. C t+ Z! _. J( o. 8 V 具有肝毒性的非肿瘤药物 解热镇痛药，如阿司匹林、对乙酰氨基酚等； 抗菌药，如利福平、异烟肼、红霉素、四环素类等； 降糖药，如格列本脲等； 内分泌用药，如口服避孕药、甲睪酮、蛋白同化激素、抗甲状腺药物 等； . j+ , W* B! “ U% S* a 精神类疾病用药，如氯丙嗪、三氟拉嗪、安定、奋乃静等；麻醉用药， 如氟烷、氯仿、甲氧氟烷等； 中草药以及中药复方制剂类，如黄药子、麻黄、苦楝（川楝子）、苍 耳子、关木通、鱼胆草、青黛、雷公藤、小柴胡汤等。/ V“ J v! c7 d% A 抗肿瘤药肝毒性的防治 要降低抗肿瘤药肝损害的发生率，应注意：, V8 2 n! T+ n8 m （1）化疗前全面了解患者有无传染性肝炎等肝病史，对肝功能状况进 行全面评估，正确选择化疗药物及剂量。! 5 i# m5 X) E1 O （2）化疗期间应严密监测肝功能同时给予保护肝脏的药物，可减轻抗 肿瘤药对肝脏的损害。 （3）在肝损害发生后，应停用致病药物、加强支持治疗，如卧床休息， 密切监测肝功能指标等。治疗药物性肝损害的* S4 X9 u. s9 c$ g/ Q- c $ 5 B2 1 ! j* B 保肝药物分类 那么，我们应如何正确选用保肝药物？目前国内使用的保肝药物达数 百种之多，我们应首先了解各种保肝药物是如何作用的，从作用机制 上大体将保肝药物分为以下几类： 一、抑制过强免疫应答和控制各种炎症反应过程，在多个环节上减轻 炎症损害，如：甘草酸二铵、甘草酸单铵、甘草酸镁、甘草酸苷。, Z9 h$ R- n) l! S/ m5 Q6 h( n 保肝药物分类 9 |+ z0 Z# k 二、能够结合体内代谢产物和外源性化学物质，增强肝脏解毒功能， 如：谷氨酸钠、精氨酸、甘草酸单铵、谷胱甘肽、硫普罗宁、苯巴比 妥、熊去氧胆酸、白蛋白、青霉胺。4 k! G C: A f! r5 x; h8 V 三、提供肝脏细胞膜性结构成分，以利于肝细胞修复，如：甘草酸二 铵、甘草酸单铵、甘草酸镁、多烯磷脂胆碱、维生素 E。: q+ 4 A C- ? 保肝药物分类 3 d8 f# “ 2 S F6 8 R/ L 四、针对细胞凋亡机制以减轻凋亡发生，如：甘草酸镁。+ Q! m2 K“ a. w+ ) y. # b U# d 五、各种刺激因子促进肝脏细胞再生和修复，如：甲硫氨酸维 B1、白 蛋白、联苯双酯、促肝细胞因子。, ; d h$ |4 h1 j 保肝药物分类 d2 e! o( G( ! a$ E 七、补充肝脏合成代谢物质以部分替代肝脏功能，如：门冬氨酸鸟氨 酸、甲硫氨酸维 B1、白蛋白。 八、改善肝脏微循环，纠正肝脏缺血缺氧状态，以利肝细胞修复和功 能发挥，如：肌苷、甘草酸镁。# 5 f3 j3 z- m: e3 v9 J) r9 m 九、以血浆和白蛋白为主的机械人工肝疗法，既是一种替代疗法，也 是广义的“保肝”。6 c# B; k“ D# J6 s7 N 5 _, M7 N; K s, Z- k! 3、熊去氧胆酸有稳定细胞膜、免疫调节及线粒体保护作用, 能促进胆 酸在细胞内和小胆管的运输, 增加小管膜上结合输出泵 MRP2 的密度, 从而促进结合胆红素的分泌, 可用于药物性肝损伤特别是药物性瘀胆 的治疗。! e; L Z 熊去氧胆酸胶囊不应与考来烯胺(消胆胺)、考来替泊(降胆宁)、氢氧 化铝和/或氢氧化铝-三硅酸镁等药同，因为这些药可以在肠中和熊去 氧胆酸结合，从而阻碍吸收，影响疗效。如果必须服上述药品，应在 服用该药前两小时或在服药后两小时服用熊去氧胆酸胶囊。8 S9 Z/ |: 7 U: Y0 q- : _! M 4 多烯磷脂酰胆碱系大豆油中提取的一种磷脂酸胆碱，是人体不能合 成的必需磷脂，通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正 常 ,调节肝脏的能量平衡 ,促进肝组织再生,将中性脂肪和胆固醇转化 成容易代谢的形式,稳定胆汁。对肝细胞再生和重建非常重要，具有保 护和修复肝细胞膜的作用。 5.甘草酸二铵注射液是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强 的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。静脉注射，一次 150mg（一次 3 支），以 10%葡萄糖注射液 250ml 稀释后缓慢滴注，一 日 1 次。需增量时，每日最大用量为 300mg。与利尿酸，速尿，乙噻嗪、 三氯甲噻嗪等利尿剂并用时，其利尿作用可增强本品所含甘草酸二铵 的 排钾作用，易导致血清钾的下降，应特别注意观察血清钾值的测定。 6.联苯双酯是我国研制的降酶药物，是合成的五味子丙素的中间体。 联苯双酯的特出优点是降酶效应迅速，应用方便，罕有不良反应。主 要降低丙氨酸转氨酶（ALT）， 对主要存在于肝细胞线粒体内的门冬 氨酸转氨酶(AST)远不及对 ALT 的作用明显，但病理组织学检查并无相 应的明显改善，这也难以解释其保肝作用。 故认为，肝损害的很多症状如乏力、纳差、恶心等与转氨酶升高有关， 使用降酶药物可以显著改善症状，是很好的辅助治疗，须与不同作用 的其它辅助药物同用。 干扰素和拉米夫定都须以 ALT 作为观察病情 的指标