冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识(第四版更新)

冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识(第四版更新) 自去年冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识推出以来，中国医师协会循证医学专业委员会通 过网站和长城会广泛征求临床医师的意见,得到了临床广大医师的热烈响应.从 2005 年 9 月至今，参与冠状动 脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识的医师已经达到 10000 多人，提出意见或者修改建议 2000 多条。中国 医师协会循证医学专业委员会根据大家提出的修改意见和建议，同时结合最新公布的临床研究结果，对冠状 动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识进行了再次的修改。为真实反映修改内容，文中增加的文字用红色 黑体标注，删除的内容也进行删除标注，请各位医师注意。我们将陆续推出系列指南,欢迎各位医师广泛参与. 前言: 血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动 脉疾病治疗的基石。抗栓治疗的重点是非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE ACS）患者、经皮冠状动脉介 入治疗（PCI） 围手术期辅助治疗和 ST 段抬高心肌梗死（ STEMI）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（CABG ） 后的治疗等，恰当应用抗栓治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。迄今为止，针对 冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些没有明确的问题，有待于更多 的研究和统一认识。此外，更重要的是如何促使中国的临床医生将已经明确的治疗策略积极转化为日常的临床 实践。因此，制定一个适合中国国情的治疗策略很有必要。中国医师学会循证医学专业委员会力图根据已有临 床试验证据并充分汇总国内专家意见，为临床提供一个简明的抗栓治疗指南，指导冠心病的血栓防治。 抗血小板治疗 目前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：阿司匹林、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、静脉血 小板膜糖蛋白 GP IIb/IIIa 拮抗剂。 1阿司匹林 阿司匹林不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷 A2 的形成，阿司匹林对其他激动剂所引起的血小 板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。主要不良反应是出血，特别是胃肠道（GI）出血，但在使 用小剂量（75150mg/天）时较少见，没有证据支持常规应用抑 酸药物如质子泵抑制剂进行预防。所有怀疑或 确诊急性冠状动脉综合征的患者都应当给予阿司匹林，除非有明确禁忌证或存在其他抗栓治疗的禁忌证，如主 动脉夹层。阿司匹林的禁忌证包括：不能耐受和过敏（表现为哮喘） ，活动性出血、严重未控制的高血压、活动 性消化性溃疡、活动性出血、血友病或可疑颅内出血。 阿司匹林在早期和晚期就诊的冠心病患者中疗效是一致的，一旦就诊，治疗应尽早开始。不同情况下的剂 量略有差异： NSTEACS 患者，即刻 75300mg 口服，随后均长期治疗，每天 75150mg ； STEMI：怀疑为 STEMI 的胸痛患者，应该给予阿司匹林 150-300mg 嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔 粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI 患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时阿司匹林 150300mg 嚼服，随后长期使用，每天 75150mg ； 稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天 75150mg ； NSTEACS 或 STEMI 后，CABG 术前不应停药。且 CABG 术后应尽快（24 小时内）开始阿司匹林（75- 300mg） ； 因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI 术前至少 2 小时给予阿司匹林 75mg300mg 。若 应用小剂量阿司匹林（75mg 100mg ）至少应于术前 24 小时服药。 阿司匹林 一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。对于冠状动脉事件风险大于 1.5/ 年的患者，阿司匹 林用于一级预防是安全和值得的；有中等冠状动脉事件风险的患者， （以年龄和心脏危险因素为标准，10 年心 脏事件风险10） ，建议使用阿司匹林 75-150mg/天，优于维生素 k 拮抗剂（VKA ）或不接受抗栓治疗。 服用阿司匹林后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量阿司匹林(100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿 司匹林的患者，可考虑长期使用氯吡格雷 75mg/d 替代。 药物相互作用：不应同时使用布洛芬，布洛芬可能阻断阿司匹林的抗血小板作用。非类固醇抗炎药物不能替代 阿司匹林的抗栓作用，不能停用阿司匹林，需要合用非类固醇抗炎药物者，应选择环氧化酶-2（COX-2 ）抑制 剂。 正确认识“阿司匹林无效”或“阿司匹林抵抗”：估计有 5.240服用阿司匹林患者存在一定程度的耐 受性差异，即所谓“阿司匹林抵抗” 。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。目前， 还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价阿司匹林的抗血小板作用。 2ADP 受体拮抗剂 噻吩并吡啶抑制 ADP 诱导的血小板聚集和活化，其通过与 P2Y 型特殊巯基受体结合，抑制 ADP 受体的激 活。两种噻吩并吡啶衍生物氯吡格雷和噻氯匹定目前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。氯吡 格雷与噻氯匹定抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹定毒性反应中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较 少使用。阿司匹林和噻吩并吡啶类衍生物的作用机制相互补充，联合应用主要用于 NSTE ACS 和 PCI。氯吡格 雷还是阿司匹林过敏者的替代用药。 用药方法：氯吡格雷 75mg，每日一次，需要快速起效时，负荷剂量 300-600mg。噻氯匹定：250mg，每日 二次，需要快速起效时，负荷剂量 500mg。治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。 正在服用氯吡格雷患者，如准备进行 CABG，可能的情况下，至少停用 5 天，最好 7 天，除非血运重建紧 急程度大于出血危险。拟行择期冠状动脉旁路移植手术的患者，建议择期手术前停用氯吡格雷 5-7 天。 一级预防 CHARISMA 研究针对氯吡格雷对心血管疾病的一级预防进行了探讨，研究入选了至少具有一项危险因素且 年龄大于 45 岁患者 15603 例，低剂量阿司匹林 75-160mg 联合或未联合氯吡格雷。结果，在没有明确心血管疾 病而仅具有多重危险因素的患者，在阿司匹林基础上加用氯吡格雷并不能明显降低主要疗效终点 MI、卒中和心 血管死亡。而具有明确心血管疾病的患者，如确诊冠心病和脑血管疾病，有症状外周血管疾病的患者联合应用 双重抗血小板药物能降低主要终点。CHARISMA 研究提示长期双重抗血小板治疗不适于一级预防，而是对明确 冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的患者能够降低心肌梗死/卒中/ 心血管死亡的危险 12.5，无严重出血危险 增加。仅具有多重危险因素的患者，双重抗血小板治疗没有益处。 NSTE ACS 急性期和长期治疗 CURE 研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危 NSTE ACS 患者。在接受阿司匹林治疗的基 础上使用氯吡格雷治疗的患者，24 小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降 了 34。氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。 不准备进行早期（5 天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在阿司匹林基础上，尽可能早使用氯吡格 雷（首剂 300mg 负荷剂量，随后 75mg 每日一次） ，并维持 912 个月。氯吡格雷导致的出血增加与手术相关， 因此短期内（24 小时）进行冠状动脉造影的 NSTEACS 患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治 疗。 PCI 阿司匹林和一种噻吩并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。氯吡格雷仍优 于噻氯匹定。 PCI 术前：噻吩并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于 PCI 术 前 6 小时以上预先给予氯吡格雷负荷量 300mg。PCI 术前给更高剂量的氯 吡格雷（450600mg ）较常规负荷量 300mg 可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6 小时内行 PCI 患 者可加大负荷剂量致 600mg。 PCI-CLARITY 研究，证实即使急性 STEMI 患者溶栓后在 PCI 前应用氯吡格雷 （负荷 300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少 38。此外，如果由于病变的特殊性(不适合 PCI)或 PCI 相关并发症而需要考虑急诊 CABG 术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出 血的风险。 PCI 术后：CREDO 、PCI-CURE 和 CLASSIC 研究支持急性冠状动脉综合征患者在 PCI 术后或选择性血管成形 术后，长期联合应用阿司匹林和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。对拟行 PCI 术的患者，应尽早在阿司匹 林基础上应用氯吡格雷（75mg/d）至少 9-12 个月。对于出血风险不大的患者，应使用至 12 个月。如术前未用 药，应给与负荷剂量（300-600mg） 如应用噻氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用噻氯匹定 2 周。如应用氯吡格雷，根据植入支架的种类采取不 同疗程：裸金属支架术后至少 1 个月；雷帕霉素涂层支架术后应用 3 月，紫杉醇涂层支架术后无出血风险可用 6-12 个月。 出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者 PCI 后氯吡格雷治疗 时间可相应缩短：裸金属支架术后至少 2 周；雷帕霉素涂层支架术后 2-3 月，紫杉醇涂层支架术后 6 个月。 STEMI 以往在 STEMI 治疗中，氯吡格雷只用于阿司匹林严重过敏或明确阿司匹林抵抗时的替代用药，以及已经进行诊 断性冠脉造影并准备行 PCI 或支架植入术后（见 PCI） 。最新发表的 CLARITY-TIMI28 研究和 COMMIT/CCS-2 研究均支持急性心肌梗死在未接受直接 PCI 患者在阿司匹林基础上应用氯吡格雷可以获益。对年龄小于 75 岁， 发病 12 小时内的 ST 段抬高急性心肌梗死患者，氯 吡格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复 发减少 36，30 天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需进行血运重建的缺血复发的复合终点下降 20，而严重出血和颅内出血并发症没有增加。COMMIT/CCS-2 研究则发现 STEMI 早期患者无论是否进行纤 溶治疗，氯吡格雷每治疗 1000 例患者可预防 10 例主要心血管事件（包括死亡） 。两项研究均显示，在标准治疗 （无论是否采用纤溶治疗）基础上，氯吡格雷均未明显增加严重出血或颅内出血的风险。 由于现有治疗下仍有 10的 STEMI 患者于出院后一个月内死亡，18的男性和 35的女性在 6 年内将再发心 肌梗死，因此对急性心肌梗死患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗 趋势。在 STEMI 患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯吡格雷（负荷 300mg,75mg/d）可能使 75 岁以下患 者获益。 3GPIIb/IIIa 受体拮抗剂 在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与 GPb/ a 受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板 聚集的“共同最后通路” 。北美已批准使用三种静脉 GPb/a 受体拮抗剂单克隆抗体阿昔单抗（abciximab） ； 肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirofiban） 。，可使急性冠状动脉综合征患 者的临床事件下降 35-50。应用 GPIIb/IIIa 抑制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。现有的临床试验证据 支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于 PCI 患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于 NSTEACS 患 者。 NSTE ACS 急性期治疗 在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用 GPIIb/IIIa 拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。已报道了 GPIIb/IIIa 拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。中、高危患 者的早期，在阿司匹林及肝素基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作 PCI 者，不建议使用阿昔单抗。 STEMI 最初，许多溶栓联合应用 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量，结果再灌注率提高，但出血风险也 增加。随后进行了部分剂量纤溶药物和 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加， 进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。联合用药组比标准治疗组再梗死绝对减少 1.2，对 30 天的死亡率几 乎没有影响。联合用药组严重出血明显高于纤溶治疗组(13.3比 4.1) 。因此年龄大于 75 岁的患者，不宜采用 溶栓联合应用 GPIIb/IIIa 受体拮抗剂。 PCI GPb/a 拮抗剂主要降低 PCI 的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在 PCI 术中 或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。在 PCI 尤其是直接 PCI 者或 顽固性心绞痛、其他高危患者，使用 GPIIb/IIIa 拮抗剂（阿昔单抗或埃替非巴肽） 。若伴有肌钙蛋白水平升高接 受 PCI 的 NSTEMI/UA 患者，在介入干预前 24h 内开始使用 阿昔单抗。GPIIb/IIIa 受体拮抗剂在 STEMI 患者中 的使用是有争议的。接受 PCI 的 STEMI 患者，阿昔单抗优于埃替非巴肽，替罗非班或埃替非巴肽的研究资料有 限。 ISAR-REACT 和 ISAR-SWEET 研究曾显示糖蛋白 IIb/IIIa 拮抗剂阿昔单抗对于低危的 PCI 患者不必要。ISAR- REACT2 研究探讨了在 600mg 氯吡格雷基础上应用阿昔单抗对进行 PCI 的高危 ACS 患者的作用，2022 例入选 前 48 小时有心绞痛发作并且伴肌钙蛋白升高或 ST 段压低超过 0.1mv 或一过性 ST 段抬高超过 0.1mv（120 5000 0 0 0 0 30 60 3(2880) 3(2880) 0(0) -2(1920) -2(1920) -4(3840) 6h 6h 次日晨 次日晨 6h 6h 注：首剂 5,000 U 静脉推注，随后 32,000 U/24h 持续输注(40 U/mL)。第一次测定 aPTT 在静脉推注后的 6 小时， 根据上述表格调整剂量，再根据最右侧一栏的时间再次测定 aPTT。aPTT 范围 60-85s 相当于肝素抗 Xa 活性在 0.35-0.7 U/mL。 NSTE ACSs 急性期治疗 UFH 抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整肝素剂量方案，静脉冲击量 60- 70U/kg（最大量 5000U） ，然后以 12-15U/kg/小时（最大量 1000U）静点，逐渐调节以达到 aPTT 值目标值范围 在 50-75s。治疗结束时采用“ 断乳”的方法逐渐停用，可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。 STEMI 抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。 链激酶溶栓的高危患者，可以考虑静脉普通肝素 5,000U 冲击量，随后以 1,000U/h(80kg)或 800U/h（ 0.5U/mL 时，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出血患者的抗 Xa 活性大约在 1.82.0IU/mL。 STEMI STEMI 患者的大规模随机临床试验对 LMWH 作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究。 总的来说，尽管小型和中 型试验中 LMWH 显示出优势，但常规应用 LMWH 替代 UFH 还需进一步研究。早期有一些较小规模的研究显 示，LMWH 可以代替 UFH 用于溶栓的辅助抗凝治疗。 年龄 75 岁，肾功能良好（在男性，肌 酐2.5mg/dL 和女性肌酐2.0mg/dL） ，应用替奈普酶和依诺肝素 (30 mg 静脉推注，随后以 1mg/kg 皮下注射，q12h，用到 7 天或出院)，是目前研究证据最多的一种给药方法。 75 岁以上患者或 75 岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以 LMWH 代替 UFH 辅助溶栓。 ExTRACT-TIMI 25 研究为 LMWH 与多种溶栓药物的联合应用和 75 岁以上患者提供了确实的证据。 ExTRACT-TIMI 25 随机入选超过 2 万例 STEMI 住院患者接受依诺肝素（静脉推注 30mg，随后 1.0mg/kg 每 12 小时一皮下注射，年龄 75 岁以上者，不予静脉推注，仅皮下注射 0.75mg/kg 每 12 小时一次） 或普通肝素静脉 推注 60u/kg（最大 4000u）随后 12U/kg/H 静脉（最大 1000u/h） ，联合应用 150-325mg 阿司匹林。80患者接 受纤维蛋白特异性溶栓治疗，20链激酶溶栓。平均治疗时间 UFH 组为 2 天，而依诺肝素组为 7 天。主要终点 30 天的死亡和 MI，依诺肝素 组低于 UFH 组（9.9比 12.0，相对危险RR 0.83, p0.001） 。次要终点（死亡、 MI 或心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。 TIMI 严重出血和轻微出血的发生率在依诺肝素组较高，但颅 内出血没有差异。包括死亡、MI 和致残性卒中的净获益，依诺肝素组较优。 对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与 LMWH 至少 48 小时。 STEMI 伴发 DVT 或肺栓塞时，给予足量 LMWH 至少 5 天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0 ） 。 STEMI 后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他 DVT 高危，未抗凝者，应用 LMWH 预防性 抗凝。 PCI 许多 NSTEACS 患者接受 PCI，LMWH 逐渐取代了 UFH，但 PCI 术中监测 LMWH 的抗凝水平困难，因此目前 多为经验剂量 LMWH 的方案。STEEPLE 研究是第一个 PCI 术中应用 LMWH（依诺肝素）与 UFH 比较的大规 模临床试验，入选了 3528 例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺肝素（0.5mg/kg ）组、依诺肝素 （0.75mg/kg）组和 UFH 组，结果 依诺肝素组严重出血减少 57。STEEPLE 研究推进了 PCI 术中 LMWH 取代 UFH 的进程。在 PCI 中依诺肝素与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在 PCI 术中达肝素与阿昔 单抗联合应用获有益结果。PCI 术后继续应用 LMWH 并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的 PCI 术后 无需常规应用。 3维生素 K 拮抗剂 早年研究显示中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于阿司匹林，而出血并发症增加。 但某些临床情况下，仍然会涉及华法林单独或与阿司匹林联合用药的问题，包括下列情况： 对于高危 MI 患者包括大面积前壁 MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史） ，推荐 MI 后 3 个月联合应用中等剂量华法林 (INR 2.03.0)和小剂量阿司匹林（100mg/ 天） 。 无阿司匹林过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心房颤动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取 两种治疗策略：阿司匹林（75-150mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。如植 入支架术后可联合阿司匹林（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0） 。 阿司匹林过敏：年龄 75，出血危险小且可监测 INR，华法林维持 INR 2.5-3.5，可用于替代氯吡格雷治疗。 阿司匹林过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（INR2.5-3.5） ；如植入支架，服用氯吡格雷 75mg 加中等强度华法林（INR2.0-3.0） 。 STEMI 患者发生缺血性卒中并有持续性心房颤动应终生华法林抗凝（INR2.0-3.0） 。 STEMI 患者伴心源性栓塞危险（心房颤动、附壁血栓或节段性运动障碍） ，华法林（INR2.0-3.0） 。疗程取 决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍至少 3 个月。早期重叠 LMWH 或肝素，至华法林达到充分抗 凝。 STEMI 后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测 INR 的医疗机构，MI 后高危和低危患者，年龄75 岁，长期（4 年）应用高强度 VKAs (目标 INR 3.5; 3.04.0)不联合阿司匹林，或中等强度的口服华发林中等强度 抗凝 (目标 INR 2.5，2.0-3.0)联用阿司匹林。 4直接凝血酶抑制剂 直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面克服了 肝素类药物局限性， 包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶 仍有效，抑制凝血酶介导的血小板活化，与 PF-4 无相互作用，血浆半衰期短 25 分钟，无需抗凝监测，主要为 水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为 60 分钟，主要通过 肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使 aPTT 和 ACT 等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的 相关性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种 活性中间代谢产物。尽管阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。比伐卢定 （Bivalirudin）是由 20 个氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。这类药物在 冠心病抗凝治疗的适应证较窄证据正在积累。 NSTE ACS 患者，不推荐使用 DTIs 作为最初常规的抗凝治疗，用于肝素诱导血小板减少症（HIT）的患者。针 对进行介入治疗的中高危 NSTE ACS 患者，ACUITY 研究随机比较下列三组：在阿斯匹林和氯吡格雷基础上， UFH 或依诺 肝素 加b/a 受体拮抗剂；直接凝血酶抑制剂比伐卢定加b/a 受体拮抗剂；单独应用比伐卢定。 各组间缺血事件的联合终点没有统计学差异，但单独应用比伐卢定组，严重出血终点事件明显降低，比伐卢定 组的临床净获益明显优于另外两组。该研究为临床中高危 NSTE ACS 患者早期进行介入治疗的抗凝治疗提供新 的思路，比伐卢定可以替代普通肝素或依诺肝素，但是当与糖蛋白b/a 受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢 定的临床净获益更多。 STEMI 溶栓辅助治疗中 DTIs 没有显著的临床益处，当存在或怀疑 HIT 时，DTIs 应该作为肝素的替代用药，如 链激酶溶栓时，联合比伐卢定替代肝素。 对出血高危患者如高龄、肾功能不全者以及联合应用 GPIIb/IIIa 抑制剂者，比伐卢定较 UFH 更优。 5新型抗凝药物 对凝血机制的深入研究及重组 DNA 技术的发展，加速了新抗凝药物的研究步伐，研发了一系列以凝血过程中 特定凝血因子或抗凝机制为靶标的新抗凝剂。如组织因子途径抑制物（TFPI） 、活化蛋白 C、NAPc 等。其中临 床研究最广泛的是 Xa 因子抑制剂和口服直接凝血酶抑制剂。 Xa 因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux（分子量为 1728d）是一种合成戊糖，戊糖序列是与抗凝血酶结合及灭活凝血因子的关键结构，可 以促进抗凝血酶介导的因子 Xa 抑制。该药物的抗 Xa 因子活性随血浆药物浓度的增高而增加，用药后 3 小时内 达高峰。肾脏是唯一清除途径，其血浆半衰期为 17-21 小时。目前多项研究支持 Fondaparinux 用于髋部骨折、 髋关节置换及膝关节置换术后和内科住院患者深静脉血栓的预防和治疗。 迄今关于 ACS 的最大规模临床试验 OASIS-5 研究，入选了 2 万例不稳定性心绞痛和 NSTEMI 患者，比较 Fondaparinux（ 2.5mg,qd）和依诺肝素（1mg/kg,bid）皮下注射， 9 天后，死亡、MI 和难治性心绞痛在两组之间 没有差异，但 Fondaparinux 组严重出血减少 50。研究支持 Fondaparinux 在 NSTEACS 的抗凝治疗中优于低分 子肝素，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。 评价 STEMI 患者 Fondaparinux 的安全性及有效性的大规模随机临床试验正在进行中。 评价 STEMI 患者 Fondaparinux 的安全性及有效性的大规模随机临床试验 OASIS-6，比较戊糖与普通肝素或安 慰剂，12092 例 ST 段抬高心肌梗死患者症状发作 24 小时内，随机接受戊糖 2.5mg/d 共 8 天或出院。对照进行 分层，即没有肝素指征的患者接受戊糖或安慰剂，有肝素指征的患者接受戊糖或 UFH。直接 PCI 占 31，溶栓 占 45（多数采用链激酶） ，24患者未进行再灌注治疗。30 天死亡和心肌梗死主要终点，戊糖组明显低于安 慰剂组（9.7比 11.2，p=0.008） 。主要终点下降主要来源于戊糖与安慰剂的比较，而戊糖与 UFH 没有显著性 差异。进行 PCI 的患者主要终点事件也没有差异，直接 PCI 中导管内血栓和冠脉并发症戊糖组较高。治疗组出 血并发症没有差异，颅内出血的发生率两组均为 0.2。研究证实只有那些没有 UFH 指征的患者应用戊糖可获 益，也仅限于没有进行 PCI 的患者。 口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran Ximelagatran 是与凝血酶活性位点直接结合并产生抑制作用的前体药物，经小肠吸收后迅速被转化为 Melagatran，经肾脏清除。血浆半衰期为 34 小时，口服给药，每日 2 次。迄今为止，未发现可能影响其吸收 的食物或药物。Ximelagatran 抗凝反应的可预测性良好，不需要凝血监测。但肾功能不全患者和老年人需要调 整剂量。Ximelagatran 在高危矫形外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的治疗、非瓣膜性心房颤动患者血栓栓 塞事件的预防等方面获得了大量的证据。ESTEEM 试验结果显示，在近期发生心急梗死（ST 抬高或无 ST 抬高） 的患者，比单用阿司匹林，联合 Ximelagatran 和阿司匹林可显著减少死亡、非致命心肌梗死和严重的缺血复发。 Ximelagatran 引起一过性肝酶的增高方面的安全性也在进一步监测中。 总 结 阿司匹林作为最古老的抗血小板药物仍然是冠心病的首选药物，其适应证取决于获益与风险比。不应该因关于 “阿司匹林抵抗”和“阿司匹林无效”等研究的报道，而怀疑阿司匹林的抗栓疗效和用药的迟疑。 与阿司匹林单药治疗相比，联合氯吡格雷治疗 NSTEACS 获益更多。COMMIT 和 CLARITY 研究结果是对多项 动脉粥样硬化血栓形成性疾病的临床研究的补充，不稳定性心绞痛和 NSTEMI、PCI、STEMI 患者均可能从联 合抗血小板治疗中获益。联合应用 GPIIb/IIIa 抑制剂主要获益的是高危 PCI 患者。 抗凝药物仍以 UFH 和 LMWH 为主，LMWH 因疗效确实，用药方便，无需监测等优势，取代了 UFH，对急性 冠状动脉综合征患者在抗血小板治疗基础上广泛应用。在导管室 LMWH 替代 UFH 已有了临床试验的初步证据。 发生肝素诱导的血小板减少时，可用直接凝血酶抑制剂替代。某些情况下，传统的口服抗凝药物华法林仍需要 与抗血小板药物合用或替代抗血小板药物。目前，国内还没有戊糖和口服直接凝血酶抑制剂上市，从这些药物 研发的趋势上来看，抗栓治疗药物的主要趋势是在安全有效的前提下用药易化。 推荐阅读 相关指南 1.Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, Meade TW, OConnor CM, Vorchheimer DA, Guyatt GH. 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