充血性心衰患者利尿剂抵抗及应对措施

充血性心力衰竭利尿剂抵抗及应对措施 一、利尿剂抵抗 对利尿剂失效或者再加大剂量患者也无反应，称为利尿剂抵抗。有两种形式的利尿剂 的抵抗：其一，短期抵抗，指给一剂利尿剂之后对利尿剂反应降低。恢复因利尿所致的血 容量丢失后对利尿剂的反应恢复，此抵抗对维持血容量有利。其二，长期耐受，长期给髓 袢利尿剂，在亨利袢未被吸收的溶质被带到肾单位的更远的区域。溶质引起远端肾单位的 肥厚，后者又增加了钠的代偿性重吸收，降低了利尿效果。 多数学者认为，利尿剂抵抗是多种机制共同作用的结果，主要有以下几点： （1）髓袢类利尿剂的运输 髓袢类利尿剂与血浆蛋白结合都有很高的结合率，如速尿 91%97%，布美他尼 94%96%，托拉塞米 99%，因此髓袢类利尿剂更依赖血浆蛋白来运输到肾脏部位。白蛋白 分子构象改变或尿毒症毒素与药物竞争结合白蛋白特异结合部位，造成白蛋白对髓袢类利 尿剂亲和力降低。更多未被结合的药物被代谢和排泄，导致药物被浪费或者生物利用度降 低，T 1/2 缩短，作用减弱，从而产生利尿剂抵抗。 肾衰、肝硬化腹水患者血浆蛋白降低，白蛋白对药物的亲和力降低而影响髓袢类利尿 剂的运输。因此，低蛋白血症患可喝浓奶粉来缓慢提高血浆蛋白浓度，最后一招是输注白 蛋白。 （2）髓袢类利尿剂肾小管转运 肾小管和集合管的转运包括重吸收和分泌。重吸收是指物质从肾小管液中转运至血液 中，而分泌是指上皮细胞本身产生的物质或血液中的物质转运至肾小管腔内。 重吸收：药物肾小球滤过、肾小管分泌肾小管内随尿液的浓缩被重吸收。重吸 收是被动转运过程。其重吸收有主动和被动两种类型。大多数药物主要是被动转运，其重 吸收程度取决于药物的脂溶性和解离度。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液则 使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，碱化尿液使酸性药物在尿 中离子化，酸化尿液则使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药物的再吸收，加 速其排泄，这是药物中毒常用的解毒方法。 排泄主要通过肾小管主动分泌，方式两个主动分泌通道，有机弱酸性通道、有机弱碱 性通道，分别由对应的两种载体转运。同类药物之间可能有竞争性抑制现象。如丙磺舒抑 制青霉素的主动分泌，使后者的排泄减慢，药效延长并增强。 肾小球滤过生成的原尿，通过肾小管和集合管的重吸收和分泌处理后，就成为终尿并 排出体外。 A、重吸收 B、分泌 髓袢类利尿剂，如速尿（呋喃苯胺酸） 、布美他尼为有机酸， 而托拉塞米为有机碱。 1、肾单位微环境的 PH 值：酸性髓袢类利尿剂，比如速尿，当肾小管处于酸中毒及正 常时，有利于速尿呈分子状，有利于速尿的重吸收，进而导致速尿在髓袢升支粗段作用靶 位的有效浓度过低，导致速尿抵抗；碱中毒时，速尿呈离子状，不利于速尿的重吸收，从 而导致速尿在髓袢升支粗段作用靶位的有效浓度较高，疗效增强。因此，速尿在酸中毒时 需纠正酸中毒，碱中毒时高效。 而托拉塞米为碱性的，与速尿比正好相反：当肾小管处于酸中毒时，有利于托拉塞米 呈离子状，不利于托拉塞米的重吸收，进而导致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的有效 浓度增高，作用增强；碱中毒时，托拉塞米呈分子状，有利于托拉塞米的重吸收，从而导 致托拉塞米在髓袢升支粗段作用靶位的浓度降低，疗效减弱。 2、髓袢类利尿剂的分泌：速尿和布美他尼主要经近曲肾小管有机酸分泌机制分泌，随 尿以原形排出。托拉塞米经近曲肾小管有机碱分泌和远曲小管重吸收，主要在肝脏灭活。 肾功能不全患者有大量内皮源性的有机阴离子，它们与酸性髓袢类利尿剂竞争性结合 有机阴离子转运体，导致髓袢类利尿剂分泌不足，其在亨利氏袢中的浓度大大降低，不能 达到治疗所需水平，导致速尿和布美他尼生物利用度的降低，其生物学活性并没有发生变 化，但要起到利尿作用必须增加髓袢类利尿剂的用量。而托拉塞米不受此影响，因此肾衰 患者托拉塞米更强效。 因此，托拉塞米在酸中毒时更有效，碱中毒时需纠正碱中毒。撇开别的因素，就此两 因素而言，肾衰患者常常有代谢性酸中毒，用托拉塞米比用速尿更有效。 临床上常在首剂量髓袢类利尿剂使用 2030 分钟后，观察尿量情况，再追加给予翻番 剂量。 （3）髓袢类利尿剂药理作用机制 C:：肾单位区域功能划分 髓袢类利尿药，进入血循环后与血浆白蛋白结合，随血流到肾小管周围通过小管上皮 细胞转运到管腔，作用于亨利氏袢升支粗段抑制 Na+K +2Cl -同向转运体系，使该体系 的转运能力降低，使氯化钠重吸收减少 2025，从而破坏髓质高渗状态的形成和维持， 尿的浓缩功能受干扰，促进 K+、Na +、Cl 和水的大量排出。由此可见，髓袢类利尿剂的利 尿作用依赖 Na+，对于低钠患者可能反应性差，因此应积极补充 Na+，如用生理盐水输注， 或者先输注浓盐水。 速尿和布美他尼为双重排钾，少排钠：在抑制 Na+K +2Cl -同向转运体系后输送到远 曲小管的 Na+增加，可使远曲小管和集合管产生代偿作用，从而使 Na+K +交换增加，增 加 Na+和水的重吸收，减少 Na+和水的排放，同时进一步增加 K+排放。因此，对于纠正高 血钾效果最好。另外若长期使用，其强大利尿作用使液体减少，促进肾素释放，使醛固酮 分泌增多，也促使 Na+K +交换，从而产生 Na+的排放减少，产生水肿，产生利尿剂抵抗。 使 K+的排泄进一步增加，产生低血钾，使 Cl 的排出量往往超过 Na+，故可出现低氯碱血 症。 托拉塞米为双重排钠，少排钾：具有抑制醛固酮分泌，拮抗醛固酮的作用，抑制肾小 管细胞胞浆中醛固酮与受体结合、降低醛固酮活性，抑制醛固酮重吸收 Na+和排放 K+，从 而抑制了远曲小管和集合管的代偿作用。因此，托拉塞米为双重排钠，利尿作用强，抑制 长期使用 ACEI、ARB 及利尿剂导致的 RASS 系统的亢奋，减少因“醛固酮逃逸”而产生 的外周组织间水肿。少排钾更适合于肝硬化腹水的低钾患者，对于长期使用 ACEI、ARB 治疗的患者，由于托拉塞米排钾更温和，可作为长期联合使用的首选。托拉塞米由于排水 和排钠的能力在低钠的情况下优于速尿，因此更适合于抗利尿激素异常分泌综合征的治疗。 （4）肾功能 肾脏是加工尿液的器官，而利尿剂是影响和干扰尿液的形成过程而实现利尿作用，因 此，肾功能的好坏或者肾单位的性能对利尿剂的影响最大。肾衰由于具备正常功能肾单位 数目的减少或者肾单位产生不同程度的功能衰退，肾脏加工尿液的性能在逐渐下降，会影 响利尿剂利尿作用的发挥。 由于病理条件下肾单位不同部位的相互代偿作用，因此评估利尿剂的利尿作用变得更 加模糊和扑朔迷离。 肾小球硬化：肾小球病变能引起肾内小动脉硬化，减少肾血流量，减弱利尿剂的效果。 肾小管肥大：长期给予髓袢类利尿剂的患者可能导致其对钠的反应性增强。对高血压 患者的研究发现，速尿阻断亨利氏袢中钠的重吸收会使大量的钠转运到远端小管，从而导 致远曲小管细胞肥大。远曲小管细胞肥大增强了钠的重吸收，相应引起利尿剂反应减弱。 噻嗪类作用于发生肥厚的肾单位，这是合用袢利尿剂与噻嗪类产生协同效应的基础。临床 上使用理想剂量的袢利尿剂后效果不好可合用噻嗪类利尿剂。 此时使用髓袢类利尿剂，常需加用血管活性物质：多巴胺、多巴酚丁胺、凯时前列地 尔脂微球等，来加强利尿剂的效果。通过增加肾小球血流量改善肾小球供氧供血状态、增 加尿液的生成、稀释和冲刷小管腔内的毒素、增加小管内压从而解除梗阻、增加水分的排 泄，从而挽救患者残余肾功能，将少尿性肾衰转变为多尿性肾衰，可作为肾衰少尿期透析 替代疗法。因此在肾衰的治疗中，大剂量髓袢类利尿剂还带来减少液体潴留和降低血压的 额外收益，带给患者生活质量的极大改善：不必严格限制水分摄入、适当低钠饮食、延缓 实施透析的时间！大剂量利尿剂可恢复患者残余肾功能，减少透析次数。 随着肾功能不断恶化，即使增加利尿剂剂量也不能获得预期的利尿效果，从而产生利 尿剂抵抗现象。此时利尿剂已无用武之地，常需使用超滤或者透析等肾脏替代疗法。 （5）利尿剂的代谢 1、一个反面的教训是甘露醇。甘露醇是最早使用的利尿剂。 甘露醇的利尿作用机制分两个方面：甘露醇增加血容量，并促进前列腺素 I2 分泌， 从而扩张肾血管，增加肾血流量包括肾髓质血流量。肾小球入球小动脉扩张，肾小球毛细 血管压升高，皮质肾小球滤过率升高。本药自肾小球滤过后极少（10%）由肾小管重 吸收，故可提高肾小管内液渗透浓度，减少肾小管对水及 Na 、Cl 、K 、Ca 2 、Mg 2 和其他溶质的重吸收。过去认为本药主要作用于近端小管，但经穿刺动物实验发现，应用 大剂量甘露醇后，通过近端小管的水和 Na 仅分别增多 10%20%和 4%5% ；而到达远 端小管的水和 Na 则分别增加 40%和 25%，提示亨利氏袢重吸收水和 Na 减少在甘露醇利 尿作用中占重要地位。此可能是由于肾髓质血流量增加，髓质内尿素和 Na 流失增多，从 而破坏了髓质渗透压梯度差。 健康人每 8g 甘露醇能带出 100 毫升水，故甘露醇的利尿作用是很弱的。 但是甘露醇主要依赖肾脏代谢，肾脏功能不好（肾小球硬化或肾小管肥大）的时候， 甘露醇不能及时排出体外，会在肾小管累计，形成高渗，甚至结晶出来，形成管型尿。高 浓度甘露醇使肾小管上皮组织肿胀，空泡变性及肾小管闭塞，也可使入球小动脉强烈收缩 引起肾缺血，肾小球滤过率降低导致 ARF，有学者称为甘露醇性肾病，其临床常表现为少 尿或无尿、血尿、蛋白尿，血尿素氮、肌酐升高等。甘露醇很难清除，即使使用透析也很 难清除。 因此，将甘露醇列为脱水药更为恰当，而不是利尿剂。 2、因此，利尿剂最好不要依赖肾脏代谢，以免发生利尿剂无效的情况下，会进一步在 肾脏中积蓄，导致继发性肾衰。 速尿（90%）和布美他尼（77 85% ）主要依赖肾脏代谢，速尿作用后立即与尿液排 出体外，因此速尿速尿在 160mg 以上的剂量并不能进一步显著增加尿量，且大剂量速尿 （克级）会进一步在肾脏中蓄积，极有可能会进一步加重肾衰，也就是说速尿的作用与甘 露醇类似，是先好后坏，极易引起继发性肾衰。 托拉塞米更安全：主要通过肝脏（80%）代谢，大剂量应用不会加重肾脏负担，不引 起继发性肾衰，使因肾脏蓄积造成的继发性肾衰成为历史，单凭这一点，托拉塞米就明显 优于其他利尿剂。 （6）血浆渗透压 1、胶体液：包括白蛋白、羟乙基淀粉、明胶、右旋糖酐和血浆。常用的主要有人工合 成的羟乙基淀粉（贺斯和万汶）和天然的白蛋白。人工合成的羟乙基淀粉并不能像白蛋白 那样能增加髓袢类利尿剂的运输而增加利尿剂的效果。单由于能扩张血容量，患者肾功能 差一点，尿量也能明显增加。胶体液常可加强利尿剂的效果。 2、晶体液：生理盐水、葡萄糖液、平衡盐液、林格氏液等，晶体液能补充外源性体液， 患者肾功能好的话，尿量增加明显。对肾功能不好的患者，几乎没有利尿效果，还常常会 加重水肿和心衰症状。 3、各种水肿患者：长期使用 ACEI、ARB 及利尿剂导致的 RASS 系统的亢奋，因“醛 固酮逃逸”而导致的外周组织间水容量增多肿，产生外周组织间水肿，导致血浆渗透压下 降。与此类似的有腹水和胸水患者。水肿患者，会使药物在水肿部位分布增多，进一步加 大了对利尿剂的浪费。 （7）与其他药物的相互作用 1、药物酸碱性的影响： 非甾体类抗炎药（NSAIDs ）有一部分是酸性的：阿司匹林，扑热息痛、吲哚美辛、布 洛芬，双氯芬酸钠、洛索洛芬钠等。 此类 NSAIDs 与酸性髓袢类利尿药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，降低酸性袢利 尿药在髓袢部位的浓度。Hall 等指出，如果每天停用小剂量(100mg)阿司匹林，利尿剂的需 要量就会明显减少。丙磺舒也为酸性，可与酸性髓袢类利尿药，降低酸性髓袢类利尿药的 疗效。 2、影响肾血流量的药物： NSAIDs 通过抑制环氧酶而减少肾脏前列腺素 E1的合成，收缩肾小球血管，降低肾脏血 流，降低利尿剂的效果。NSAIDs 干扰利尿药的作用，特别是对于肾病综合症和肝硬化的病 人，这种干扰作用更为明显。 对于不能停用 NSAIDs 的患者，可通过增加利尿剂的剂量或者加用血管活性物质来加 强利尿剂的效果。血管活性物质：多巴胺、多巴酚丁胺、凯时前列地尔(PGE 1：前列腺素 E1)脂微球。低浓度多巴胺、多巴酚丁胺激动肾脏 DA 受体，扩张肾血管，肾血流量和 GFR 增加，能抵消 NSAIDs 收缩血管的副作用，正向加强利尿剂的效果。凯时前列地尔脂微球 具有明显的扩张肾脏血管的作用，也能加强利尿剂的效果。 （8）利尿后钠潴留 通常给予速尿和布美他尼等短效利尿剂后，其在小管液中的浓度足以抑制 Na+-K+ -2Cl- 同向转运系统时才能发挥其利尿作用。当小管液中的利尿剂浓度低于阈浓度 6 小时后，就 会产生代偿性钠潴留，这被称作利尿后钠潴留。如果饮食中钠的含量比较高，利尿后钠潴 留则不可避免，从而抵消了利尿剂产生的作用，久之则导致利尿剂抵抗。长效利尿剂托拉 塞米不易产生利尿后钠潴留。 托拉塞米与速尿对比优势总结： 独特：托拉塞米的药理作用机制融合了速尿和安体舒通（螺内酯）这两个经典“利 尿伴侣”的药理作用，而且静脉给药克服了安体舒通口服起效慢的缺点，起效更快。 正是由于托拉塞米能够拮抗醛固酮，对抗醛固酮水钠潴留的生理效应，抑制 RAAS 系 统的激动，充分动员组织间多余的水份排出，从而避免了长期使用利尿剂导致的 RAAS 系 统亢奋的副作用。由此托拉塞米具有较好的心脏保护（延缓和逆转心肌纤维化、心重构） 、 肾脏保护（延缓肾脏纤维化进程）作用。 托拉塞米能拮抗醛固酮的活性，对心功能不全；肾功能不全；老年人（组织间水容量 增多）的患者，充分动员组织中的水分，结合安体舒通可加速水分排泄、促进物质排泄、 减轻水肿，减轻心脏负荷。 强效：托拉塞米的双重排钠的利尿作用机制使本品利尿作用比速尿强（是速尿的 2- 4 倍） ，由于托拉塞米为碱性，受其他药物影响很小，即使在严重肾衰患者也较少发生利尿 剂抵抗。 长效：持续时间 6-8 小时，一日使用 1-2 次即可，而速尿持续时间短暂，需一日多 次持续给药，给临床治疗带来很大的不便。 安全：使用剂量更小（使用量仅仅是速尿的 1/2-1/5） ，主要通过肝脏代谢的双通道 代谢，使大剂量使用利尿剂引起的继发性肾衰成为历史，与其他药物联合使用不会影响肾 功能。而速尿基本全部依赖肾脏代谢，大量使用及肾功能不全病人可能带来肾脏蓄积而引 起继发性肾衰。托拉塞米少排钾的利尿作用机制使 K+等电解质排泄量明显减少，临床上对 Ca2+、Mg2 +、尿酸、糖和脂类无明显影响，长期应用不易产生利尿抵抗，患者耐受性好。 由此可见，托拉塞米这个新型利尿剂优异的品质和疗效，在急救、重症、多脏器衰竭 等领域大大拓展了利尿剂的使用指证和范围，托拉塞米这个新型利尿剂引发了对利尿剂的 重新认识和评价！ 托拉塞米近 20 年来的临床使用和循证研究也充分佐证了以上优势，成为包括心衰治疗、 高血压治疗、肾性水肿、肝硬化腹水在内的国、内外各类指南经典用药，虽然本品目前的 价格略为昂贵，但是已经成为临床医生的秘密武器，是速尿理想的替代品，为临床应用提 供了一个更好的选择！ 二、利尿剂抵抗的应对措施 确认利尿剂抵抗之前，必须全面治疗心衰，包括联用 ACEI、ARB、 受体阻滞剂和醛 固酮拮抗剂抑制神经激素的过度激活；应用正性肌力药物增强心肌收缩(在急性失代偿状态 时)；调整饮食中钠和水的摄入量；避免应用非甾体类抗炎药，如果必须使用，同时给予前 列腺素 E1 保持速尿的利尿作用；同时卧床休息。值得一提的是患者的依从性问题，尤其是 在控制钠盐摄入方面，如果患者每天钠盐摄入量超过 5.8g，就会产生利尿后尿潴留，从而 抵消利尿剂的利尿作用。如果 24 小时尿中钠含量过 5.8g，不伴随体重减轻，说明钠盐摄入 过多。临床常用的对抗利尿剂抵抗的方法是增加剂量连续滴注、联合应用等。 （1）增加利尿剂剂量 心衰患者襻利尿剂的药效学和药动学都发生变化，这时增加利尿剂剂量是很好的代偿 方法。速尿是一种有机酸，通过远曲小管有机阴离子转运体的主动分泌而到达小管液中。 心衰患者往往伴有肾功损害，肾脏血流量流量减少和有机阴离子转运体作用减弱都会降低 速尿分泌，从而减弱速尿的疗效，因此，增加速尿剂量才会提高它在小管液中的浓度，从 而发挥利尿作用。而托拉塞米不受此影响，且托拉塞米在肾功能不全的情况下更安全、更 有效！ （2）连续输注利尿剂 心衰患者对利尿剂产生反应的药物浓度发生了变化，经常会导致利尿剂抵抗。尽管尚 无大规模的研究证据，但是小规模研究和个案报道都证实，连续输注利尿剂，是有效减轻 心衰患者持续性水肿的措施。连续给予襻利尿剂(尤其是速尿 )比弹丸式（静推）给药有更 强的利尿和利钠作用。对于中重度心衰患者是一种合适的方法。由于襻利尿剂作用时间短， 间歇性给药会导致治疗期间钠潴留反弹。关于连续输注疗法的最早报道来自 Lawson 等， 他们在处理心衰难治性水肿( 口服速尿 120mg 仍不能充分利尿 )时，给 10 例患者静脉输注 速尿，结果都达到很好的利尿效果，速尿用量为 416mgh。尽管此项研究有很多限制性， 但其为利尿剂连续输注治疗心衰奠定了基础。后来，在利尿剂抵抗伴或不伴肾功能不全的 心衰患者的研究中进一步证实了 Lawson 等的结果，即速尿连续性输注无论是否达到负荷 量，都会产生增强的利尿和利钠效果，同时不增加副作用，最常见的副作用是低镁血症和 低钾血症，通过补充疗法即可。对此的解释是，口服速尿的生物利用度大约