低密度脂蛋白胆固醇：且降且争议 (综述)

低密度脂蛋白胆固醇：且降且争议 在哺乳动物中，脂蛋白转运系统发挥着许许多多的作用：将食物中 的脂肪初始转运至肝脏；进一步将处理过的胆固醇颗粒转运至外周 组织，为类固醇激素和膜合成提 供原料；加工游离脂肪酸，最终作 为直接利用或储存使用的能源，这些功能对生存至关重要。胆固醇 在血浆中的转运依赖于由脂蛋白颗粒，脂蛋白的中央内核为疏水 性 的胆固醇酯和甘油三酯，外围由亲水性的磷脂和游离胆固醇折叠而 成。 一般情况下，每个脂蛋白颗粒包括一组维持复合体结构完整性的高 度保守的载脂蛋白，参与组装、分泌及受体结合的过程。传统上， 根据脂蛋白的颗粒大小和 密度，可将其分为相对较大较轻的乳糜微 粒、乳糜微粒残粒体和极低密度脂蛋白（VLDL） ，以及颗粒较小及较 重的低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白 （HDL） 。外周组织的胆 固醇主要来源于 LDL 颗粒的转运，并与调节 LDL 血浆浓度的 LDL 受体结合。 LDL 受体的遗传缺陷导致其功能缺失是出现遗传性高脂血症的主要 决定因素，而一种新型的单克隆抗体可延长 LDL 受体的生命周期， 也为治疗这类疾病指明了一个新的主要研究方向。LDL 胆固醇颗粒 更小、密度更大，内含较多的甘油三酯而胆固醇酯则较少，与之结 合的载脂蛋白为载脂蛋白 B。 对临床医师而言，临床实践中很少有像 LDL 胆固醇一样如此重要的 循环分子结构。 一 直以来，流行病学证据均显示 LDL 胆固醇的升高与心肌梗死和 血管疾病死亡风险的增加密切相关。经典的基因研究发现，早期出 现过高的 LDL 胆固醇经常是由于 LDL 受体基因突变，从而在早期 出现明显的动脉粥样硬化性血栓形成。正常人群一般在 50-60 岁出 现动脉粥样硬化，而携带一个 LDL 受体相关缺陷基因的人群（杂合 型家族性高胆固醇血症）通常在 30-40 岁就出现临床症状。相比之 下，那些携带两个缺陷基因或复合型基因缺陷的人群有可能在青少 年或 20 岁早期就出现心肌梗死和卒中。 这 些研究数据形成了一个所谓的“胆固醇暴露年”概念，它提醒我 们早期降低 LDL 胆固醇或有长期的益处。孟德尔随机化研究的结果 显示 LDL 胆固醇很有可能是斑块形成和进展的引发因素，而已知 LDL 可促进某些细胞过程，导致大量吞噬胆固醇的巨噬细胞出现 动脉粥样硬化斑块的标志，这与孟德尔随机化研究的数据不谋而 合。 LDL 胆固醇的降低与血管事件发生率的下降密切相关，特别是在使 用他汀类药物阻断胆固醇合成的限速步骤时。如果近期充满争议的 公共卫生政策得以实施，那么美国和英国将有超过 1/3 的中老年人 符合他汀治疗的推荐。 然而，尽管 LDL 胆固醇是心血管疾病中研究最广泛、也是最重要的 危险因素，但有关其检测和降 LDL 不同药物的净风险获益比在临床 中仍然充满争议。除此之外，许多正在评估的降低 LDL 新药物在他 汀治疗之外还有获益的潜质。 血脂检测的时间和方法 1.Friedewald 方程间接计算 VS 直接计算 一 般筛查血脂时要明确是否有高浓度的 LDL，而使用 Friedewald 方程间接计算 LDL 胆固醇是一种比较完备的方法。但由于 Friedewald 方程使用固定要素从甘油三酯中估计 VLDL，当甘油三 酯过高时，计算的 LDL 浓度有可能被低估。而当未治疗的 LDL 非 常低或使用强效他汀或降脂措施使 LDL 浓度极低时，这种低估将会 更加严重。此外，在对胆固醇酯转移蛋白抑制剂（CETP）的某些研 究中，研究者发现 HDL 浓度过高时 LDL 同样也会被低估。 因此，LDL 检测的准确性仍有待提高，可以考虑评估 LDL 的替代方 法。 替 代方法之一是使用非固定的相关要素估计甘油三酯 /VLDL 比值， 另一个选择则是直接检测 LDL 胆固醇浓度。在大规模人群筛查中， 直接检测的 LDL 胆固醇与 Friedewald 方程估计的 LDL 胆固醇通 常高度相关（r0.9，2.7 万名健康女性） ，而在糖尿病、明显肥胖 或近期高脂饮食等情况下，直接检测 LDL 胆固醇在临床上略胜一筹。 与计算的 LDL 相比，直接 LDL 检测在降脂治疗后 LDL 浓度非常低 时同样也有比较准确。但当患者有肝病、肾功能不全、病变蛋白和 某些遗传性高脂血症等情况下，直接检测 LDL 则有诸多限制且检测 的准确性也会受到影响。 2. 空腹 VS 非空腹 与空腹血脂相比，非空腹血脂水平同样可预测心血管事件，且非空 腹状态下甘油三酯的预测能力更佳。鉴于以上原因并且为减轻患者 负担、提高效率，而今许多医疗中心允许在非空腹状态检测血脂。 除 了空腹检测等话题外，有关进一步血脂检测的方法也引起了激烈 的争论，在常规检测总胆固醇、LDL 胆固醇和 HDL 胆固醇之外，进 一步血脂检测方法可以为临床医师提供更详细的信息。理论上，由 于特异性的增加，检测载脂蛋白 B 和 LDL 的颗粒大小与数量可以 提高危险预测的能力。 3. 非 HDL 胆固醇 VS LDL 胆固醇 在 一项纳入 37 项前瞻性队列研究共 16.5 万参与者的 Meta 分析 中，与使用总胆固醇和 HDL 胆固醇的预测相比，载脂蛋白 B 的附 加预测信息微乎其微。相似地，在血脂筛查研究中，使用 NMR 检测 的预测能力与标准血脂检测相当，并无多少优势。在一项对 26 项 血脂检测的全面前瞻评估中，总胆固醇 /HDL 胆固醇的比值是血管 风险最强的单一预测因子。 越 来越多的研究也显示，他汀治疗后患者的残余风险与 LDL 胆固 醇、非 HDL 胆固醇、载脂蛋白 B 和脂蛋白（a）有关。相反的是， 他汀治疗后残余风险与 HDL 的颗粒数的关系较为密切，而不是 HDL 胆固醇水平。在一项纳入 8 项他汀试验共 62154 参与者的 Meta 分析中，复发血管事件与非 HDL 胆固醇的关联强度大于 LDL 胆固 醇或载脂蛋白 B。 在 某些情况下，基于 LDL 计算的风险与基于载脂蛋白、非 HDL 胆 固醇或 LDL 颗粒数（LDL-P）计算的风险会出现不一致。在前瞻性 女性健康研究评估血脂成分时，1/4 女性的 LDL 胆固醇与 LDL 颗 粒数出现差异，1/5 女性的 LDL 胆固醇和载脂蛋白 B 不一致， 1/10 女性的 LDL 胆固醇与非 HDl 胆固醇不一致。对于出现差异的 参与者，当使用非 HDL 胆固醇、载脂蛋白 B 或 LDL 颗粒数计算而 不是 LDL 胆固醇浓度时，这部分人群的血管风险出现大幅度的改变。 在 筛查和评估治疗效果时，使用非 HDL 胆固醇浓度可避免与 LDL 有关的许多限制。非 HDL 胆固醇并不依赖 VLDL 的估计，只需要简 单地检测所有由载脂蛋白 B 携带的胆固醇，从而有助于消除某些研 究出现的不一致。此外，由于非 HDL 胆固醇可直接由总胆固醇和 HDL 胆固醇计算而来，从而也可节省检测费用并避免进一步的检测。 尽管抛弃 LDL 胆固醇而转向非 HDl 胆固醇仍需要大量的教育努力， 但这很有可能改善所有的患者治疗。 LDL 胆固醇识别他汀获益人群的有效性 他 汀类药物可有效降低心血管事件的发生率。一项对胆固醇治疗协 作组 27 项随机试验的 Meta 分析发现，他汀类药物每使 LDL 胆固 醇降低 1mmol/L，主要冠脉事件的风险就降低 24%（95% CI 073079） 、卒中风险降低 15%（080089） 、冠脉血运重 建降低 24%（073079） ，并且不同性别、吸烟状态和年龄人群 的获益相似，在所有肥胖程度、血压水平和血糖人水平人群的获益 也相似。 此 外，尚无证据显示他汀治疗会增加癌症风险（HR=1，95% CI 0.961.04）或癌症死亡率（0.99，093106） 。尽管有部分随 机试验和 Meta 分析显示他汀治疗可轻微增加糖尿病的风险，但不 论患者糖尿病的风险如何，心血管事件降低所带来的获益仍超过风 险。实际上，他汀类药物正是糖尿病患者大血管 事件预防的选择。 强效他汀类药物正受到美国和欧洲指南的推荐，部分患者的冠状动 脉粥样硬化甚至得到逆转。 有 关他汀类药物的 Meta 分析发现，绝对风险较低患者的相对风险 下降超过绝对风险较高的患者，但此类话题少有研究讨论过。这与 生物学观点是一致的在疾病早期抑制 LDL 胆固醇的合成较延迟 治疗能带来更多的保护作用。实际上，在未发现心血管事件明显下 降的他汀试验中，患者开始服用他汀时已出现心力衰竭和终末期肾 脏病，绝对 风险已经非常高。再者，尽管压倒性的证据显示他汀治 疗可有效降低 LDL 胆固醇，但基线 LDL 胆固醇水平并不能有效识 别哪一类病人会从他汀治疗中获益。 在所有的大型试验中，他汀治疗后相对风险的下降与基线 LDL 胆固 醇水平无关。一方面，LDL 胆固醇是动脉粥样硬化中必不可上的生 物学中介，另一方面，LDL 胆固醇只是心血管事件绝对风险相对敏 感的标志物，理解这两方面的差异至关重要。 尽 管基于试验的方法给予他汀可以保证处方药物于证据明确的患者， 但基于整体风险预测模型计算绝对风险仍是欧美指南他汀使用的主 流方式，这种方法认为绝对风险 较高的患者通常（但并不总是）绝 对风险下降更多。因此，至少在无心力衰竭或肾衰竭的患者中，绝 对风险较高的患者他汀治疗后 LDL 胆固醇下降使心血管事件的减少 会更多。 不幸的是，没有一 个他汀试验将整体风险评分作为一项入选标准。 除此之外，当相关的试验数据缺失或绝对风险的计算几乎依据老龄 （即使无心血管危险因素）时，基于流行病学模型 的治疗方法占据 推荐治疗的大部分。大型一级预防试验的研究人员认为患者的他汀 治疗应依据高敏 C- 反应蛋白（hsCRP） ，而不是 LDL 胆固醇水平升 高。 基于上述原因，部分研究人员提出了他汀 治疗的替代方法，如治疗 效果的个体化预测。在许多新兴的方法中，个体化的需治疗数 （iNNT）旨在平衡个体已知的治疗获益和潜在的加权风险。而另一 种治疗 方法则对所有超过固定年龄阈值的所有人进行治疗，如年龄 超过 55 岁的人群。为进一步验证上述方法，相关研究不得不小心 谨慎，因为不同的方法可导致推荐治疗人数的明显不同。 他汀治疗后 LDL 胆固醇达标的重要性 直 到不久以前，美国的临床医师会强烈推荐 LDL 胆固醇降到治疗 的目标值，而这种方法在大部分国家仍是主流。事后分析研究数据 显示，胆固醇在指定目标值 18 mmol/L 以下更少发生心血管事件， 而指南推荐正是基于上述数据。然而，从生物学视角关注 LDL 胆固 醇并没有为临床中降 LDL 胆固醇药物的使用提供一个基本的依据， 因为头对头的他汀试验只比较了不同药物不同剂量之间的区别，尚 未比较治疗后不同 LDL 胆固醇水平之间的区别。 LDL 胆固醇水平在整体预测风险中只占少部分，至今仍无试验显示 基线或治疗中的 LDL 胆固醇会改变他汀治疗的获益效果。 因 此，近期的美国胆固醇指南不再提倡治疗达到指定的 LDL 胆固 醇目标，代而推荐高风险人群使用强效他汀药物。摒弃 LDL 胆固醇 目标值的政策改变应该会减少非他汀类降胆固醇药物的使用，这些 药物并未显示出降低临床事件的证据。尽管指南已作出推荐，但许 多临床医生仍会继续检测 治疗后的 LDL 胆固醇，但只是作为一种 检验药物依从性的方法。 最新的欧洲和加拿大指南选择维持 LDL 治疗目标，而各方专家在近 期也就不同地区的指南进行了激烈讨论。 降脂药物抗炎作用的重要性 炎症在所有阶段的动脉粥样硬化性血栓形成阶段均发挥着最基本的 作用。他汀类药物除了降低 LDL 胆固醇之外还有抗炎作用。 他 汀类药物降低 hsCRP 的能力正是其抗炎作用的临床表现。在大 部分他汀试验中，经过系统地评估治疗前后 hsCRP 的水平后，研究 者发现降幅最大的参与者复发血管事件的残余风险最低。在两项使 用血管内超声评估粥瘤进展的他汀试验中，hsCRP 和 LDL 胆固醇下 降的参与者的粥瘤进展出现延缓。 在 JUPITER 一级预防试验中，对于 hsCRPC 升高但不适于其它治疗 （LDL 胆固醇已经很低）的患者，他汀类药物可降低患者的心肌梗 死、卒中和全因死亡率。在二级预防试验中，JUPITER 一级预防试 验中治疗后 hsCRP 较低参与者的临床结局优于 hsCRP 未下降的参 与者。 影 像学研究也进一步发现强化他汀治疗可减轻动脉粥样硬化炎症， 但并非所有的他汀试验均显示治疗后的 hsCRP 强烈预测参与风险， CRP 本身也只是一个全身炎症的标志物，并不是导致炎症的病因； 再者，尽管残余胆固醇似乎与低度炎症和血管事件有关，但在没有 明显炎症的情况下，明显升高的 LDL 胆固醇似乎仍与血管事件相关。 尽管近期的美国和加拿大指南赞同在风险评估不确定的情况下使用 hsCRP 筛查，但他汀治疗开始后炎症评估的临床实用性仍充满争议。 至今为止，应对他汀治疗后 hsCRP 仍然持续升高的循证方法为增加 他汀的剂量或选用更强效的他汀类药物。 非他汀类药物用于降低 LDL 的适用性 鉴 于有强有力的证据显示他汀治疗的安全性和降低临床事件，近期 的欧美指南也适当地强调了他汀治疗作为降低 LDL 胆固醇的主要治 疗方法。然而，他汀类药物应作为辅助治疗，而不是饮食和生活方 式干预的替代，对于依从性较高的患者，凭借自身的力量就可大幅 度地降低 LDL 胆固醇。但并不是所有的患者均能耐受他汀类药物， 且妊娠期间禁止服用他汀类药物。同时，临床医师在治疗家族性高 脂血症期望可以加用第二种非他汀类的降脂药 进一步降低 LDL 胆 固醇。 在他汀前时代，使用部分回肠旁路术等外科方法也可降低 LDL 胆固 醇。而就在最近，胃旁路手术被证明可有效地降低肥胖患者的心血 管事件，尽管这种获益主要与血糖改善密切相关而非血脂改变。 可降低 LDL 的非他汀类药物包括： 1. 胆汁酸结合树脂（考来替泊、考来烯胺和考来维纶） ，主要优势 为不经过全身吸收，因此可用于妊娠； 2. 贝特类（非诺贝特、苯扎贝特和吉非罗齐） ，主要用于降低甘油 三酯和升高 HDL 胆固醇； 3. 烟酸类，升高 HDL 的同时可轻微地降低 LDL 胆固醇和甘油三酯； 4. 依择麦布，为胆固醇吸收抑制剂； 5.- 3 脂肪酸补充剂。 尽管上述药物可改善大部分患者的血脂，但同时代的试验并无过多 的证据支持这类药物对普通人群的单一治疗或他汀类药物的辅助治 疗。 作为著名的例子，AIM-HIGH 试验和 HPS-2-THRIVE 试验不仅发现烟 酸不能有效降低血管事件的发生，还增加了胃肠道事件和感染的危 害。 相 似的是，在 FIELD 试验和 ACCORD 试验中，非诺贝特的有效性 同样受到质疑，尽管亚组分析显示对甘油三酯升高和 HDL 胆固醇降 低的患者有效，但这只不过是一个还需直接验证的假说。在对 VA- HIT53 试验中，吉非罗齐确实可以降低心血管事件，但这种作用与 LDL 的降低无明显相关，此外，吉非罗齐还可增加他汀治疗的副作 用，通常不推荐于他汀类药物合用。 有 关 - 3 脂肪酸补充剂的当代试验仍然众说纷纭。最终， ENHANCE 试验显示，尽管 LDL 胆固醇下降，但依择麦布并未减少颈 动脉内膜中层厚度这一替代终点，至今仍缺少证据证明单独使用依 择麦布可改善患者的结局，或许即将结束的 IMPROVE-IT 试验会带 来这方面的重要数据。SHARP 试验对慢性肾衰竭患者进行了研究， 发现他汀类药物和依择麦布联合使用可降低心血管事件，但并未研 究单独使用依择麦布。因此，在临床实践中应有限制地使用上 述非 他汀类药物。 新型非他汀类降胆固醇药物 尽 管他汀类药物可有效降低心血管事件，但并不是所有降 LDL 的 药物都可减少心肌梗死、卒中和心血管死亡，这些药物包括绝经后 激素替代治疗（HRT）和 CETP 抑制剂 torcetrapib 和达塞曲匹。 不管是汀类药物的成功还是 CETP 抑制剂降低血管事件的失败，认 为这是由于他汀类药物具有抗炎作用的说法只是一种假设。 同一类的不同药物有可能有不同的临床获益，另两种 CETP 抑制剂 anacetrapib 和 evacetrapib（二者均可升高 HDl 胆固醇降低 LDL 胆固醇）正在进行 III 期试验，而其它 CETP 抑制剂仍在早期研发 阶段。LDL 降低的机制与心血管事件的降低密切相关，因此，任何 一种新型降 LDL 胆固醇药物都应对结局进行评估。 许多降低 LDL 的新方法也在紧锣密鼓进行研究，2103 年，有两种 新药物作为孤儿药得到美国食品药品监督管理局的批准，用以治疗 纯合子家族性高胆固醇血症的患者，家族性高胆固醇血症是一种罕 见的常染色体显性遗传病，通常由于遗传了父母 LDL 受体的突变基 因所致。 这 些新药对临床进展至关重要，因为纯合子家族性高胆固醇血症患 者的 LDL 胆固醇经常超过 13mmol/L，并且很早就会出现动脉粥样 硬化性血栓形成的并发症。LDL 受体缺陷或阴性的患者通常对他汀 治疗产生抵抗，必须依靠 LDL 去除疗法降低循环胆固醇，遗憾的是， LDL 去除疗法昂贵繁琐，不适用于大部分三级转诊中心之外的场所。 米泊美生 作为第一个批准用于家族性高胆固醇血症的新药物，米泊美生是一 种较短的单链反义寡核苷酸，它可特异性地与编码载脂蛋白 B 信使 RNA 上的 20 个碱基结合，从而抑制 mRNA 的翻译，减少载脂蛋白 B 的细胞合成，从而减少 VLDL 分泌至体循环中。 目 前，3 项米泊美生的 III 期试验已在家族性高胆固醇血症患者 中完成，每项试验均显示 LDL 胆固醇平均下降 25-35%，同时甘油 三酯和脂蛋白（a）也出现下降。该药常见的不良反应为注射部位反 应和短暂的流感样症状。由于可使部分患者出现丙氨酸氨基转移酶 升高 和脂肪肝，使用时需监测肝功能，并且禁用于肝病患者。 洛美他派 洛 美他派是第二个批准用于治疗家族性高胆固醇血症的药物，它是 一种微粒体甘油三酸酯转运蛋白（MTP）抑制剂，通过减少肝脏 VLDL 产生降低循环 LDL 胆固醇。微粒体甘油三酸酯转运蛋白 （MTP）与肝细胞内甘油三酯转运至载脂蛋白 B、VLDL 的组装和分 泌有关。 使用洛美他派抑制 MTP 的概念基础部分来源于人类中一种罕见的隐 匿性遗传病无 脂蛋白血症，该病由于 MTP 的功能缺失， VLDL 不能从肝细胞分泌，造成体循环中缺少包含脂蛋白的载脂蛋白 B。 洛美他的批准主要来自于两项开放标签试验的数据，35 名纯合子家 族性高胆固醇血症患者在他汀治疗的基础上使用洛美他派，LDL 胆 固醇以剂量依赖反应的方式降低了 40-50%。正如米泊美生一样，洛 美他派治疗后脂蛋白（a）也出现了下降。 该药常见的不良反应为腹泻、恶心和腹痛。由于研究中分别有 8% 和 30% 的参与者出现肝脏脂肪沉积和肝酶升高，因此，处方洛美他 派的临床医生必须密切关注患者的肝功能。 PCSK9 抑制剂 前 景最广阔的降 LDL 胆固醇药物为前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 可馨 -9（PCSK9）一种由肝细胞分泌蛋白质，它可结合 LDL 受体， 使其细胞内在化并随后由溶酶体降解。PSCK9 基因功能丧失性突变 患者的 LDL 受体由溶酶体降解减少，使 LDL 受体在细胞表面的表 达面积扩大，从而降低血浆 LDL 浓度并减少终生血管事件。相反的 是，人类 PSCK9 基因的功能丧失性突变与常染色体显性遗传性高胆 固醇血症有关。 在许多 II 期试验中，以 PCSK9 为靶标的单克隆抗体（单独给药或 合用他汀）可大幅度降低血浆 LDL 胆固醇，这是一个很重要的观察， 因为他汀治疗可间接升高血浆 PCSK9。此外，抑制 PCSK9 同样可降 低脂蛋白（a） 。以 PCSK9 为靶标的单克隆抗体或许不仅可以作为杂 合子高胆固醇血症患者（LDL 受体活性下降）的降 LDL 药物，还适 用于 LDL 受体缺陷的纯合子高胆固醇血症患者。研究也发现，对于 不耐受他汀类药物的患者，PCSK9 抗体可有效降低 LDL 胆固醇。 尽 管这类药物很有可能获准用于严重的遗传性高胆固醇血症患者， 但 PCSK9 抑制剂在临床中的广泛使用还需要大规模临床试验的支持， 这些试验需要仔细评估其降低心血管事件的有效性和安全性，不管 是单独用于他汀不耐受患者还是作为他 汀治疗的辅助药物。全球正 在进行的此类试验包括三种药物，分别是 alirocumab、bococizumab 和 evolocumab，总共有超过 6 万名的 患者将使用 PCSK9 抑制剂至少达 2-4 年。 至 今为止，有关 PCSK9 抑制剂的人类研究尚未发现严重的不良反 应，这与现实中的发现是一致的少部分出生时 PCSK9 基因严重 功能丧失性突变患者的寿命和生育能力正常。除此之外，几乎所有 的人体细胞均保持有合成内源性胆固醇的能力，而 HDL 转运系统可 将胆固醇从肝脏转运至全身器官。 但 LDL 胆固醇浓度极低时患者的认知功能影响也受到了极大的关注， 此外，许多无 LDL 胆固醇的动物物种却可以维持血脂转运的完全功 能过程，而 PCSK9 基因敲除小鼠模型的研究也发现肝功能异常和糖 耐量异常的问题。 有 关 PCSK9 抑制剂的毒性话题使得临床医师对 LDL 胆固醇最低安 全水平保持持续关注。在他汀治疗研究中，LDL 胆固醇低于 1.3mmol/L 并持续 5 年并未增加任何特殊的害处，尽管观察到糖尿 病的风险稍微增高。尽管他汀类药物降低 LDL 并未发现增加颅内出 血的风险，但该终点在所有的 PCSK9 试验中仍须仔细监测。 由于 PCSK9 抑制剂脱靶外的不良反应难以评估，在该药被证明可有 效减少心血管事件发生的基础上，要想在临床中接受此类药物，来 自长期试验的安全性数据就显得非常重要。如果该药进入临床，单 克隆抗体的费用仍将是一个实质性的话题。 抑制 PCSK9 的替代药物包括小分子抑制剂adnectins，它通过 干扰 RNA 直接抑制合成，但这种方法需要预先使用抗炎药处理减少 组胺反应，从而有可能限制该药在临床中的广泛使用。 除 了抑制 PCSK9 之外，其它降低 LDL 的药物正在研究中。例如， 一种以肝脏腺苷三磷酸盐 - 柠檬酸盐裂解酶和磷酸腺苷激活蛋白激 酶（AMPK）为靶向的新型药物正在两项 II 期试验中进行研究，发 现该药分别使高胆固醇血症患者和糖尿病患者的 LDL 胆固醇降低了 27% 和 43%。 该药同时以 LDL 胆固醇和炎症为靶标，而对胰岛素抵抗患者使用此 类药物的兴趣部分来源于另一个 AMPK 激活药物二甲双胍可安 全用于 2 型糖尿病的治疗。另一种新药为过氧化物酶体增殖物受体 - 兴奋剂 MBX-8025，该药可改善致动脉粥样硬化血脂和降低 CRP。 LDL 胆固醇相关基因发现带来的启示 LDL 受体的基因缺陷导致循环 LDL 胆固醇极度升高，这一过程曾经 指导我们理解脂代谢及其在动脉粥样硬化血栓形成早期的角色。将 此类极致表型的开发作为探索和研发新型降脂药的方法同样为洛美 他派、米泊美生和 PCSK9 抑制剂的研发提供了指导。然而，显著的 基因突变通常会导致血脂的明显改变，很少只出现轻微异常。 一 项对 19 万名参与者的联盟研究描述了 157 个与一项或多项血 脂成分有关的基因位点。所有的位点中只有一个编码蛋白质，有 4 个位点 CETP、TRIB-1、FADS1-2-3 和 ApoA1 在统计学上与 LDL 胆 固醇、甘油三酯和 HDL 胆固醇明显相关。 许多脂类相关位点还与肥胖、胰岛素抵抗和高血压等代谢特征相关。 与 LDL 和甘油三酯相关