肿瘤发生机制研究现状与展望

-精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 1 肿瘤发生机制研究现状与展望 【摘要】从上世纪 70 年代开始， 我国恶性肿瘤死亡率呈明显上升趋势， 由 83.065/10 万上升至 108.26/10 万 1。 有研究预测到 2050 年亚太一些地区的 恶性肿瘤新发病例和死亡人数将达到 730 万和 550 万，是 2000 年的 2 倍以上 2。而与此同时，对于恶性肿瘤的临床 治疗的局限性已经充分暴露出来： （1）高复发率；（2）严重的副作用。 因此恶性肿瘤的完全治愈仍有待于对肿 瘤发生机制的彻底阐明。 中国论文网 /6/view-12956344.htm 【关键词】肿瘤;研究现状;展望 【中图分类号】R938 【文献标 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 2 识码】B 【文章编号】1005-0515(2011) 05-0221-02 本文将有关肿瘤发生机制的几种 学说的主要观点、理论依据、及其局限 性做一系统的总结与归纳，并在此基础 上对肿瘤研究的前景提出思考与建议。 1 目前关于肿瘤发生机制的几种 学说 1.1 癌基因学说（基因突变学说） 1.1.1 癌基因学说的主要观点 :一 直以来，肿瘤发生的基因突变学说始终 占据肿瘤发生机制学说的主流。而癌基 因学说在本质上与基因突变学说大同小 异，都强调了基因的改变导致了细胞的 恶性增殖，因此可以归为同一学说。该 学说主要观点是：在正常生物的基因组 内存在众多的与肿瘤发生有关的基因， 促进细胞分裂增殖的称为原癌基因，抑 制细胞分裂增殖的称为抑癌基因。在正 常情况下，它们的生理功能对调节细胞 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 3 的分裂和分化的起着重要的作用。但在 一些异常情况下，如细胞受到病毒感染， 多种致癌和促癌因素的长期作用等，导 致多个原癌基因或抑癌基因或其调控制 序列的损伤，使其表达蛋白的量或结构 发生改变，或者蛋白表达的空间和时间 发生紊乱，在多种癌基因或抑癌基因表 达产物协同的作用下使细胞不受控制的 持续分裂增殖，形成肿瘤3。 1.1.2 癌基因学说的主要证据 : 1969-1972 年美国 George J.Todaro 和 Robert J.Huebner 在反转录病毒致癌的研 究中发现,许多脊椎动物的基因组中含有 内源性的反转录病毒,这些动物的细胞在 一些诱导剂的作用下可产生出反转录病 毒粒子。因此,肿瘤病毒引起细胞癌变是 由病毒的某一基因造成的，这些基因是 在早期进化过程中由于人类感染病毒获 得的。此既癌基因。如果癌基因受到抑 制，则细胞可以保持正常状态。1989 年 诺贝尔生理医学奖得主，J. Michael Bishop 和 Harold E. Varmus 分离出鸡禽 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 4 类 RNA 逆转录病毒的癌基因，同时证 明这些病毒的癌基因也存在于人类正常 细胞中，并且在正常细胞中承担着重要 的生理功能。 Nowell 及 Hungerford 于 1960 年 发现慢性粒细胞性白血病（CML）血中 有一个小于 g 组的染色体，后经显带证 明是 9 号和 22 号染色体长臂易位的结 果。易位使 9 号染色体长臂（9q34）上 的原癌基因 abl 和 22 号染色体(22q11) 上的 bcr(break point cluster region)基因 重新组合成融合基因。后者具有增高了 的酪氨酸激酶活性，这是慢性粒细胞性 白血病的发病原因。因为此染色体在美 国费城发现，故命名为费城（ph）染色 体。大约 95的慢性粒细胞性白血病病 例都是 ph 阳性。 某些遗传性肿瘤中染色体的某些 位点可发生专一的丢失。如视网膜母细 胞瘤的 40属先天性。这些遗传性病例 中（大多为双侧性）的患儿，在出生后 约 5可见染色体 13q14 的一个等位基 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 5 因位点的缺失，尚可能有形态学上不能 分辨的其他缺失。但肿瘤发生时，肿瘤 细胞中另一个等位基因也发生了缺失， 成为纯合体。这提示，第一次的缺陷属 先天性，第二次属体细胞突变。因为只 是两个等位基因同时缺失时才发生视网 膜母细胞瘤，因此这种抗视网膜母细胞 瘤形成的基因（Rb）具有显性的意义， 这种基因既我们所说的抑癌基因。 A.Kmudson 从这一事实，提出了“两次 突变”学说。 上述资料都明确提示我们在正常 细胞中确实存在着一类基因，正常情况 下它们在细胞中承担着重要的生理功能。 但当各种致癌因素使其功能或结构受到 破坏时，它表达的蛋白产物随之发生改 变，从而使细胞转入不受控制的恶性增 殖，这类基因我们称之为癌基因或抑癌 基因。 1.1.3 癌基因学说及基因治疗的 局限:癌基因（oncogene）及抑癌基因的 发现让很多人看到了肿瘤治疗的曙光， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 6 似乎只要抑制癌基因表达，促进抑癌基 因表达肿瘤的生长就会得到抑制，因此 对于恶性肿瘤的基因治疗一度成为研究 热点。但是在恶性肿瘤基因治疗的安全 性及有效性上并没有取得我们所预期的 效果。同时肿瘤的基因突变学说在理论 上仍有许多无法解释的问题而有待完善。 如：Brinster 曾将 2-4 个骨髓瘤细胞 和畸胎瘤细胞注射入另一 Swiss 小鼠来 源的囊胚腔后，观察到被注射入骨髓瘤 细胞和畸胎瘤细胞的胚胎都产生了正常 的嵌合体子代4。Mckinnell 将疱疹病 毒诱发的豹蛙肾癌(Lucke 氏肾癌) 的细 胞核移植到去核的受精卵后，得到了发 育成正常的蝌蚪5。在临床，也报道过 不少肿瘤细胞逆转为正常细胞的病例。 如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变而 导致的，那么这种 DNA 结构性的改变 是无法逆转的，也就是说肿瘤细胞是无 法完全恢复为正常细胞的。因此用癌基 因学说显然无法解释以上现象；许多 有明确致癌作用的理化因素都不是通过 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 7 作用于基因而发挥作用的，细胞间质是 它们作用的靶点，这也难以用基因突变 理论解释6-7；基因型正常的胚胎干 细胞向同系小鼠腹腔移植可产生极度恶 性的肿瘤。 1.2 肿瘤发生的逆分化学说: 1.2.1 逆分化学说的主要内容 :正 常组织是由分化发育成熟的细胞组成， 这些成熟细胞在致癌因素的作用下，细 胞由成熟阶段向幼稚阶段逆向分化，细 胞分裂增殖能力增强且失控，从而形成 肿瘤。 1.2.2 逆分化学说的主要依据 :胚 胎相关抗原是特定细胞在胚胎发育的特 定阶段，即组织形成过程中的不成熟阶 段表达的抗原。成熟体细胞不表达胚胎 相关抗原，而一些组织在恶变后即可检 测到胚胎相关抗原。这被认为与癌变的 发生有关，是细胞去分化的结果。 从组织结构和生化特点上，由于 肿瘤组织与其原发组织的相似性，并且 具有幼稚细胞的特点，加上基因突变理 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 8 论认为肿瘤的本质是体细胞基因突变的 结果，因此部分学者认为，肿瘤细胞就 是成熟体细胞在恶变过程中去分化所致。 1.2.3 逆分化学说所不能解释的 问题:人体各组织肿瘤的发生率相差很大， 肿瘤发生率较高的组织都是细胞更新较 快的组织，如上皮组织，造血组织，肝 组织等。而神经细胞，骨骼肌细胞，心 肌细胞的肿瘤发生率极低，对此逆分化 学说无法解释。 1.3 肿瘤发生的免疫监视学说: 1.3.1 免疫监视学说的主要内容 : 免疫学说是建立在基因突变学说基础上 的，但在免疫学说中基因突变却不是导 致肿瘤发生的直接原因。该学说认为： 正常人体内存在着经常性的基因突变， 细胞突变后即成为异己细胞。体内的免 疫系统就能识别这种突变细胞，并把它 消灭在萌芽状态。当由于先天性免疫缺 陷，后天免疫抑制，年老体衰等原因使 机体免疫能力不足时，机体就不能及时 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 9 有效的识别和清除突变细胞，从而导致 肿瘤的发生8。 1.3.2 免疫监视学说的主要依据 : 长期大量使用免疫抑制剂的病人肿瘤发 病率明显增加。同时研究发现：细胞毒 性 T（CTL ）细胞可通过细胞裂解和细 胞凋亡来执行特异性直接杀伤肿瘤细胞 作用9。另外肿瘤细胞产生的细胞因子 能导致免疫抑制从而使其逃避机体的免 疫监视。如 TGF-B、IL 一 10、血管内 皮生长因子(VEGF)等，可抑制 T 细胞 的分化，促进 Thl-Th2 平衡向 Th2 漂移， 并下调 T 细胞粘附或协同刺激分子的表 达，诱导对肿瘤特异性 CTL 的耐受。 免疫抑制性细胞因子还通过下调编码穿 孔素和粒酶 B 的基因而抑制 CTL 的产 生10。同时在此理论的基础上肿瘤疫 苗对实验带瘤动物的治疗取得了一定的 疗效。 1.3.3 免疫监视学说理论上的 困难:肿瘤细胞都是分化不成熟的幼稚细 胞，对此免疫监视学说如何解释？植物 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 10 没有免疫监视系统，为什么植物肿瘤的 发生并不十分遍？如果认为儿童的免疫 力较老年人免疫力强，因此儿童总的肿 瘤发病率远较老年人低，那么儿童的视 网膜母细胞瘤，白血病等肿瘤发病率为 什么又远较老年人要高？以免疫监视学 说为理论基础，免疫抑制者对化学致瘤 物质和致瘤病毒的敏感性都应增加。但 动物实验表明，受到免疫抑制的动物对 致瘤病毒的敏感性增加，但对化学致瘤 物质的敏感性并没有增加。这显然是由 于免疫力下降后，对致瘤病毒感染的抵 抗力下降引起。 先天性免疫缺陷或后天免疫抑制 的病人其肿瘤发生率确较正常人群要高， 但值得注意的是这些肿瘤中约有 50%- 75%是淋巴组织的肿瘤或者白血病，而 无免疫缺陷的人群起源于上皮组织的各 种恶性肿瘤占全部恶性肿瘤的 80%以上。 如果正常人体内确实存在对恶变细胞的 免疫监视的话，在免疫功能障碍导致肿 瘤发生率增高后，肿瘤谱应和正常人相 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 11 同。 1.4 肿瘤发生的干细胞来源学说: 1.4.1 干细胞来源学说的主要内 容:人们在对肿瘤细胞的研究中发现肿瘤 细胞与干细胞有很多相同点：都具有 无限增殖和分化的特点；存在相似的 调节自我更新的信号传导途径；都具 有不同表型，异质性；都具有端粒酶 活性；都能转移到各种不同的组织且 有相似的归巢和转移途径。因此认为肿 瘤细胞来源于正常干细胞的突变，而不 是分化成熟的细胞逆化。由于干细胞分 裂增殖较快，在其分裂时，DNA 的复 制可能发生错误，一般情况下，由于细 胞内的一整套 DNA 损伤修复系统，这 种错误的发生率是很低的。但随着分裂 次数的增加，这种错误可在 DNA 链中 积累，达到一定程度，大部分细胞可触 发凋亡程序而被清除，而极少数细胞可 能由于突变累及原癌基因或者抑癌基因 而使细胞转入恶性增殖，形成肿瘤11。 已有证据表明某些结肠癌和白血病产生 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 12 于多次变异积累的干细胞12。该学说 内目前有两种观点： 一种认为肿瘤细 胞全部都是有增殖能力的干细胞。另一 种观点认为肿瘤组织内只有一小群具有 干细胞性质的癌细胞亚群，它具有自我 更新及分化的能力，称为肿瘤干细胞 (tumorstemcells,TSC)，是形成不同分化 程度的肿瘤细胞和肿瘤不断扩大的根源。 1.4.2 干细胞来源学说的理论依 据:早在 20 世纪 70 年代,有学者发现在 白血病组织内仅有极少数的细胞能够在 体内进一步增殖,体内移植后能形成脾集 落,因而提出了白血病干细胞 (LeukemiaStemCells,LSCs)的概念13， 而早年肺集落和脾集落试验也证实了动 物移植瘤中干细胞的存在14。肿瘤细 胞与干细胞都是分化不成熟的细胞，且 肿瘤细胞具有和正常干细胞极其相似的 细胞表面标志和生化特点。比如人造血 干细胞的表型是 GD34+CD38- Thy-1+，而在大多数 AML 中，白 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 13 血病干细胞表型是 CD34+CD38 -Thy-1-，两者差别只是在于 Thy- 1 的表达与否，因此可以推测白细胞细 胞是由造血干细胞直接衍生而来的15。 Thy-1 的丢失是恶性转化的结果。 同时研究发现人体各组织中干细 胞增殖旺盛的上皮组织，骨髓组织等容 易发生肿瘤。而神经组织，骨骼肌组织， 心肌组织等干细胞少的组织肿瘤发生率 很低16。 1.4.3 干细胞来源学说的有待完 善之处:此学说仍立足于基因突变学说， 它把基因突变发生的原因归结为由于干 细胞分裂次数巨大而导致的遗传错误的 累积。是对基因突变学说的完善与补充。 但是它也无法解释同样的几个问题。如： 如果恶性肿瘤的发生是由于基因突变的 积累而导致的，那么这种 DNA 结构性 的改变是无法逆转的，也就是说肿瘤细 胞是无法完全恢复为正常细胞的。但上 文中已提到一些肿瘤细胞可以通过植入 胚胎而分化为完全正常细胞。同样，许 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 14 多有明确致癌作用的理化因素都不是通 过作用于基因而发挥作用的，细胞间质 是它们作用的靶点，这一点干细胞来学 说也难以解释。 2 肿瘤研究的回顾与展望 2.1 肿瘤研究的回顾与现状 :近半 个世纪以来，肿瘤的三大常规疗法：手 术治疗，放射治疗 ，化学治疗有了长 足的发展与进步。随后在分子生物学发 展的基础上又发展了免疫治疗，基因治 疗，血管生成抑制剂治疗，介入治疗， 造血干细胞移植支持化疗等等17。这 些疗法大多有一个共同的指导思想：最 大限度的杀死或者清除肿瘤细胞。然而 这种指导思想有其致命的局限性： （1）复发率高，难以将肿瘤细胞及其 转移灶完全杀灭；（2）严重的副作用， 在杀伤肿瘤细胞的同时，机体的正常细 胞也遭到损伤。有些外科手术可致伤残 或毁容。 2.2 肿瘤研究思想的检讨与展望 : 在肿瘤细胞杂乱的染色体中，我们经常 -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 15 能够观察到一些特异性的 DNA 损伤。 这些特异的 DNA 损伤多出现在一些特 定类型的肿瘤细胞中，且出现频率很高 （如费城染色体）18 。这当然会使我 们想到这些损伤的 DNA 与细胞的恶变 是否存在着某种内在联系，通过研究我 们又发现这些 DNA 损伤所涉及的基因 恰恰是能够促进或抑制细胞增殖的原癌 基因或抑癌基因。因此部分学者认为正 是这些原癌基因或抑癌基因的突变导致 了细胞的恶性增殖从而发生肿瘤。有关 肿瘤发生机制的几种学说，实际上都是 以基因突变学说为基础的。然而数十年 来以这些理论为基础的治疗方法并没有 取得显著的临床疗效。因此对肿瘤发生 机制研究的思路必须进行彻底的整理和 检讨：肿瘤细胞中 DNA 的改变是我 们观察到的一种现象，它到底是细胞恶 变的原因还是结果？有什么证据表明基 因的改变一定是细胞恶性增殖的原因而 不是结果？我们所观察到的所谓的特 异性的染色体（如费城染色体）的出现， -精选财经经济类资料- -最新财经经济资料-感谢阅读- 16 是否可认为是某种幼稚细胞在特定发育 时期的正常染色体？一旦细胞停止分化 停滞在这个特定时期并不断分裂增殖， 那么带有这种正常染色体细胞数量会大 大增加，我们当然容易观察到这种特异 性染色体的出现，并把它的出现同细胞 分化停滞，不停分裂联系起来；细胞 的恶变一定需要 DNA 的改变么？不管 细胞恶变的机制是什么，执行这种机制 的主要是各种功能蛋白，也就是说蛋白 的改变导致了细胞发生恶变。那么蛋白