DIC的诊治现状

DIC的诊治现状 四川大学华西医院血液科 邓承祺 弥散性血管内凝血 （ disseminated intravascular coagulation， DIC）， 他 不是一个独立的疾病，是继发于某些 严重疾病的基础上而发生的复杂的病 理过程。 基础疾病 感染 革兰阴性或阳性败血症、病毒、真菌 恶性肿瘤 实体瘤、白血病（ APL） 创伤和组织损伤 脑组织损伤、挤压伤、外科手术、高温、低温 病理产科 胎盘早剥、羊水栓塞、死胎滞留、妊娠高血压综合征 肝脏疾病 爆发性肝功衰竭、妊娠急性脂肪肝 输血反应 急性溶血性输血反应、大量输血 血管疾病 主动脉瘤、巨大血管瘤、恶性高血压、微血管疾病 毒素 蛇毒、昆虫毒 药物治疗用药 凝血因子浓缩剂、 OKT3单抗、白介素 -2 器官损伤 严重胰腺炎、自身免疫性疾病 细菌感染 其原因可能与微 生物特异的细胞膜的 成份或细菌外毒素有 关。这些成份引起了 全身炎症反应和特征 性的细胞因子增多， 参与了 DIC时部分凝 血系统紊乱。 创伤 DIC是由多种原 因所致，包括组织 物质（脂肪、磷脂 ）释放入血循环、 溶血、内皮细胞损 伤等引起凝血系统 激活。 实体肿瘤和血液学恶性疾病伴发 DIC 由于肿瘤细胞能够表达促凝因子 ,包括 组织因子，癌促凝物质。 高温 引起止凝血在犬动物模型已证明。 将犬置于 42.5 ， 90分钟作全身热疗。结 果引起血小板减少，血浆纤维蛋白降解产 物（ FDP） 增加，凝血时间延长，血清肝 脏酶学增高和自发性出血。 诱因 某些因素可促进 DIC的发生，或加重 DIC的病情，称为诱因。 休克 酸中毒 妊娠 单核吞噬细胞系统功能受抑制 其它因素 发病机制 DIC时微血管内纤维蛋白沉积的病理机 制已经很明确。主要有： 凝血启动是组织因子依赖性。 凝血酶生成及扩大是由于生理性抗凝机 制减弱。 微血管广泛的纤维蛋白沉积是由于纤溶 系统受抑，使纤维蛋白降解不足所致。 纤维蛋白沉积的早期： 组织因子依赖性 凝血激活占优势。 研究结果表明 DIC时凝血酶生成唯一的途 径是外源性（ TF/ a） 通路。活化的和静 止的单核细胞表达组织因子（ TF）， TF与 a结合然后激活其后的凝血因子（凝血瀑 布学说）。 TF是凝血因子激活的主要调节 者。 纤维蛋白沉积扩散： 生理性抗凝系统减 弱 调节凝血酶生成的正常途径有三： 抗凝血酶是最重要的凝血酶和 F a的抑制 物。 活化蛋白 C降解辅因子 a和 a。 组织因子途径抑制物（ TFPI） 抑制 TF/ a 复合物。 DIC时抗凝血酶调节凝血酶活性减弱 的原因： 抗凝血酶被不断形成的凝血酶和其 它活化的蛋白酶不断的消耗。 抗凝血酶被活化的中性粒细胞释放 的弹性酶降解。 败血症时肝功损害导致抗凝血酶合 成减少。 蛋白 C系统活性减弱的原因： 肝脏合成蛋白 C减少，消耗增多和血 管渗漏致血循环中水平降低。 细胞因子网络激活，特别是 TNF-水 平增高导致内皮细胞上的血栓调节蛋 白功能下调。 活化蛋白 C抗凝能力减弱是由于游离 蛋白 S水平下降所致。 纤维蛋白沉积增多： 抑制纤维蛋白 溶解 实验模型研究表明活化凝血因子 最多的时候，纤溶系统功能显著降低 ，证明在 DIC时 PAI-1抑制纤溶起主要 作用。临床研究也发现 DIC患者血浆 PAI-1水平增高是预示死亡的指标。 临床表现 DIC的主要临床表现： 出血：皮肤自发性的出血，瘀点、瘀斑 。 休克及微循环衰竭：休克多突然发生， 常伴全身多部位出血倾向。 多发性微血管栓塞：多发生在表浅部位 （皮肤、粘膜）血栓栓塞性坏死。深部组 织、器官栓塞引起多器官功能衰竭。 微血管病性溶血、 DIC时微血管病性溶 血较轻，重时贫血与出血不成比例。 诊断 实验室检查指标在 DIC诊断中具有 重要价值， DIC系急重症，要求实验 室快速报告结果，因此应先作简单快 速的项目，即先作筛选试验，然后作 确诊试验，对少数疑难者再作特殊检 查，如分子标志物测定。 DIC常用实验指标的评价 名称 敏感性（ % ） 特异性（ % ） 有效性（ % ） PT/APTT(n=82) 91 34 56 Fib(n=71) 22 100 65 血小板 (n=82) 97 48 67 FDP(n=71) 100 67 87 D二聚体 (n=44) 91 68 80 抗凝血 酶 (n=21) 91 40 70 PT/APTT+FIB(n=71) 22 100 65 PT/APTT+FDP(n=71) 91 71 86 FDP+D=聚体 (n=39) 91 94 95 下列 五项检查指标 有助 DIC的快速诊 断： 血小板计数 凝血酶原时间 纤维蛋白原定量 3P试验 D-二聚体等。 Colman诊断标准（ 1971年） 筛选试验： 血小板数减少 纤维蛋白原低于 1.6g/L PT 15以上。若以 上 3项均异常可诊断 DIC。 若仅 2项异常需 有 2项确诊试验中 1项以 上异常，始能诊断 DIC 。 确诊试验： TT延长 血清 TDP含量 增高 2倍以上 优球蛋白溶解 时间缩短（ 120分） 1999年第六届全国血栓与止血会议新标准： 存在易引起 DIC的基础疾病，如感染、恶性 肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。 有下列 2项以上 临床表现 严重或多发性出血倾向。 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。 广泛性皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血坏死、脱 落及溃疡形，或不明原因的肺、肾、脑等脏器 功能衰竭。 抗凝治疗有效。 实验室指标 同时有下列 3项以上 异 常 血小板小于 100109/L或呈进行性下降 （肝病、白血病者血小板小于 50109/L ）， 或有 2项以上 血浆血小板活化产物升 高 ： -TG； PF4； TXB2； GMP-140。 血浆纤维蛋白原含量小于 1.5g/L或进行 性下降，或大于 4.0g/L（ 白血病及其他恶 性肿瘤小于 1.8g/L， 肝病小于 1.0g/L）。 3P试验阳性或血浆 FDP大于 20mg/L（ 肝病 FDP大于 60mg/L）， 或 D-二聚体升 高（阳性）。 PT延长 3s以上或呈动态变化（肝病延 长 5s以上）， APTT延长 10s以上或缩短 5s 以下。 血浆纤溶酶原抗原小于 200mg/L。 AT- 活性小于 60%或蛋白 C（ PC） 活性降低（不适用于肝病）。 血浆因子 ： C活性小于 50%（肝病 必备）。 血浆内皮素 -1（ ET-1） 水平大于 8pg/ml或凝血酶调节蛋白（ Tn） 较正 常增高 2倍以上。 疑难病例应有下列 2项以上 异常。 血浆凝血酶碎片（ F1+2）、 凝血酶抗凝血 酶 复合物（ TAT） 或 FPA水平增高。 血浆可溶性纤维蛋白单体复合物（ SFMC ） 水平增高。 血浆纤溶酶 -纤溶酶抑制复合物（ PIC） 水 平增高。 血浆组织因子（ TF） 水平增高或组织因 子途径抑制物（ TFPI） 水平下降。 1999年全国第六届血栓与止血会议 前 DIC 诊断标准： 存在易致 DIC的疾病基础。 有下列 1项以上 临床表现： o 皮肤、粘膜栓塞，灶性缺血性坏死及溃疡 形成等。 o 原发病的微循环障碍，如皮肤苍白、湿冷 及紫绀等。 o 不明原因的肺、肾、脑等轻度或可逆性脏 器功能障碍。 o 抗凝治疗有效。 有下列 3项以上 实验异常： o 正常操作条件下，采集血标本易凝固，或 PT缩短 3s以上， APTT缩短 3s以上。 o 血浆血小板活化分子标志物含量增加，如 -TG、 PF4、 TxB2、 GMP-140。 o 凝血激活分子标志物含量增加： F1+2、 TAT、 FPA、 SFMC。 o 抗凝活性降低： AT- 活性降价， PC活性 降低。 o 血管内皮细胞分子标志物升高： ET-1， TM。 治 疗 治疗原发疾病 治疗引起 DIC的原发性疾 病是终止 DIC发展的关键措施，凡是能迅速去 除引起 DIC的病因者，预后良好。相反，基础 疾病短期不能控制， DIC难以治愈，甚至反复 发生。 消除诱因 积极消除诱因可以预防或阻止 DIC的发生。抗休克治疗应注意补充血容量， 使用血管活性药物，纠正酸中毒，改善心肌 代谢，增强心肌收缩能力。肾上腺皮质激素 对重症感染性休克仍有一定作用。 抗凝治疗 肝素： 肝素是当前最常用的抗凝药物之一，它 主要灭活 a及 a、 a。 肝素抗 a的作用大于 抗凝血酶的作用，肝素的抗凝作用通过抗凝血酶 （ AT ） 实现。适应症： o 中暑（或热疗）早期给予肝素可逆转 DIC病程 。 o DIC早期的高凝状态。 o 皮肤粘膜多发性栓塞，急性肾、肺功能衰竭。 o 不合血型输血者，尽早使用肝素。 o 迅速出现紫癜及其它部位出血者。 o 循环衰竭，常规抗休克治疗无效者。 v禁忌症：有下列情况之一者 o 有遗传性或获得性出血性疾病。 o 手术后 24小时之内。 o 严重肝脏病，多种凝血因子合成障碍。 o 有咯血的活动性肺结核，解黑便的活动性 溃疡。 o DIC后期以纤溶亢进为主的出血。 v 剂量： o 普通肝素：首剂 50U100U/kg， 静滴，之后 68 小时半量重复，适用于急性 DIC患者。 o 普通肝素 10U15U/（ kg.h） 持续静滴，此法可 逆转 DIC病理过程而无严重出血危险，适用于急 性 DIC者。 o 普通肝素 5000U6000U/日，分 34次皮下注射 （ 68h一次），适用于预防 DIC发生。 APTT是监 测普通肝素治疗的首选指标，小剂量肝素可不作 实验监测，一般保持 ATPP延长至正常值的 1.52.0 倍为佳。 低分子量肝素（ LMWH） 各厂家的分子量不一，大约在 30006000之间。 LMWH抗 F a作用更强 。抗 a与抗凝血酶活性之比为 4 1。因此 出血副作用较普通肝素少。诱发血小板减 少者少，对 AT- 的依赖性低，皮下注射 吸收率高达 90%，促纤溶活性高于普通肝 素等优点。 用法： o 预防 DIC为 50100U/kg/日，一次或分两 次皮下注射。 o 200U/kg/日，分两次皮下注射。一般可 不作血学实验监测，亦可作抗 a活性测定 ，保持 a活性在 0.50.8个抗因子 a单位 /ml为宜。 抗凝血酶 - ： AF 是人体最重要的生理 性抗凝物质，主要作用是灭活凝血酶。当 AT- 活性降至 50%以下时可形成血栓，肝 素通过与 AT- 的赖氨酸结合，增强其抗凝 作用， DIC时 AT- 消耗性降低，故应给予 补充。 用法： AT- 浓缩或基因重组制剂：首剂 40U80U/kg.d， 静滴、维持 AT- 活性在 80%以上为佳。若无 AT- 浓缩剂可用新鲜 血浆替代，按每毫升血浆含 AT- 1个单位 计算，维持 AT- 活性至少在 50%以上。 活化蛋白 C（ APC） 蛋白 C（ PC） 亦是 人体重要的生理性抗凝物质之一。凝血酶 与 TM结合降解 PC， 转变为 APC， 它在蛋 白 S辅助下 APC可灭活 F a和 ： C而发挥 抗凝作用。还能促进纤维蛋白溶解。败血 症患者输 APC浓缩物后，异常凝血指标得 到改善，死亡率比对照组减少 19.4%。 用法： 人血清提纯剂 300U3000U/kg， 静滴每日 12次。 水蛭素 直接作用于凝血酶而抑制凝血酶 活性，其作用不依赖 AT- ， 不与血小板 结合，抗原性弱，过敏反应少等优点。主 要用于 DIC的早期及血栓形成期，不宜作 为预防 DIC使用。水蛭素在血中半减期短 于肝素。 用法： 0.005mg/kg.d。 持续静滴。 丹参或复方丹参注射液 扩张血管、抑制 血小板聚集及抗凝作用。实验表明丹参抗 凝作用部位与肝素类似，且不被鱼精蛋白 阻断。 用法： 复方丹参注射液 30ml60ml加 5% 葡萄糖溶液 100ml200ml中静滴，每日 23 次。丹参液亦可与肝素同时使用。或停肝 素后用丹参液作维持抗凝使用。丹参无明 显禁忌症，出血危险性小，无需作血液指 标监护等优点。 抗血小板药物 常用药物： 右旋糖酐： 低分子右旋糖酐 500ml静滴，每日 12次，其间隔应长于 6小时。 双嘧达莫（潘生丁）： 双嘧达莫 400ml600mg+100ml液体中静滴，可 46小时复重 一次。 24小时不超过 2000mg。 阿司匹林： 每次剂量为 75mg100mg， 每日 23 次。 噻氯匹啶（抵克立得）： 每次 150mg300mg， 口服每日 12次。 凝血因子及血小板替代治疗 DIC时血小板及凝血因子被消耗性减少 而引起出血。但是补充血小板或凝血因子只 能在控制原发和抗凝治疗的基础上进行，否 则造成 “火上加油 ”使 DIC病情加重，补充血 小板和凝血因子不是根据实验指标作出决定 。替代治疗的唯一指征是：凝血因子减少伴 活动性出血，或有危险性的出血并发症存在 。 新鲜全血： 适合于 DIC失血较多伴有明 显贫血者，或受条件 限制不能得到其它血 液制剂。可按 10ml30ml/kg输入， 维持凝血因子水平在 正常值的 50%以上。 新鲜血浆： 输入血 浆可减轻血液粘滞度 、扩充血容量，提高 渗透压有助于休克及 微循环的改善。估计 短期内输入 1000ml新 鲜血浆可使用凝血因 子达到止血水平。 纤维蛋白原： 应 根据血浆纤维蛋白 原含量确定输入量 ，一般可每次输 1.