室性心律失常药物治疗

室性心律失常药物治疗 吉林大学中日联谊医院 杨 萍 室 性心律失常病谱很广，从单纯的 室 性早搏到心 脏停搏猝死，病因很复杂 从结构完全正常的心脏 (特发性室速 )到有严重器 质性病变的心脏，治疗苦无良策 可观察不治疗，也可选用药物，也可介入手术、 置入心脏自动复律除颤器 (ICD)等。 概述 所有的治疗都是针对心律失常本身，而不是病因 治疗。 对产生心律失常的基质基本无影响，因此常有复 发倾向。 不论病因，持续性室速或无脉室速均可危及生命 ，因此即使不能干预病因，对室律失常本身的治疗也 很重要 其中药物治疗占重要地位 。 药物治疗的地位 近几年在药物治疗上无大的进展， 也有新的有效药物应用 对药物治疗的认识和正确使用上有不少共识。 因此充分发挥现有的抗心律失常药物 (AAD)的作用 ，并尽可能地减少 AAD的不良反应，是当前室律失常药 物治疗的主要任务。 室性心律失常病因 室速诊断必然会联系到病因，因为室速病因与治 疗选择和预后有关。 一、特发性室速 特发性室速有两种常见形式：即特发性左室室速和 特发性右室流出道室速。 根据治疗反应又可分为腺苷敏感性室速 (多见于右室 流出道室速 )、维拉帕米敏感性室速 (多见于左室室速 ) 、普柰洛尔敏感性室速 (儿茶酚胺依赖性室速 )。 1 冠心病 冠心病尤其是 AMI， OMI和 MI基质适合于发生折返，因此心 梗的室速 90起源于折返激动。 梗死的室速还与心功能有关， EF030 时猝死率上升，在溶 栓、血管重建治疗前室壁瘤多见。持续性、单形性室速发生率 3 左右，现已降为 1以下。多形性室速多见于急性缺血期，常为后 除极位触发激活所致。 二、心脏结构异常引起的室速 2 扩张型心肌病 特发性者病因不十分清楚，继发性者常见有缺血性、高血压、 瓣膜病、酒精性、妊娠等病因。不论特发性或继发性，病因不可 逆。 室性心律失常和猝死发生率高， 常表现多形性室早、成对室早、非持续性室速，其发生率可 达 80% 95%，其中室早超 500次 24h占 53，成对室早占 54%，非持 续性室速占 31。 心功能不好者室律失常发生率上升， CHf心功能 级者，非持 续性室速发生率 50%一 70。 3 肥厚性心肌病 室律失常很常见， 1/4的病例有非持续性室速，它的猝死率 8倍 于无非持续性室速者，存储的心电图记录显示，猝死是由室速、室 颤所致，持续性室速导致猝死者不多。 4 心肌肥厚 无论压力、容积负荷或心肌缺血事件均诱导心肌肥厚 (LVH)， LVH是心脏重构的表现，重构的心脏室速和猝死的风险增加。 5 心力衰竭 不论何种病因产生心力衰竭，心力衰竭后猝死率均上升，尤其是 EF 值 030 时。而临床心衰症状尚不明显的患者 (NYHA 级 )猝死几率高 于心衰症状明显患者 (NYHAIV级 )。总体说心衰死于猝死者多达半数， 6 致心律失常源性右室心肌病 过去称致心律失常源性右室发育不良 (ARVD)，现已称致心律失常 源性右室心肌病 (ARVC)。它有多种病理形式和临床表现，但都因为持 续性室速而 求医。 7 遗传性疾病 表现为室性心律失常或猝死，通常是由通道结构异常引起 的一组分子疾病，因此心脏大体结构正常，无形态学异常。常 见的有长 QT综合征 (LQTS)、 BrS、儿茶酚胺依赖性多形性室速 、特发性室颤和短 QT综合征等。 折返 90的室律失常可能由折返所致。 无论缺血性心肌病，或非缺血性心肌病，心肌内都有纤维组 织增生、胶原沉着、肌纤维损伤，影响心肌内传导。其所形成的 病理基质，容易产生折返。因此存在结构异常的各种器质性心脏 病所产生的室性心律失常基本由折返引起。 室性心律失常机制 2 触发活性 常见于通道分子疾病、复极延迟，在复极过程中产生的内向电流 形成早后和晚后除极电位，造成触发活性 ; 心肌细胞内钙负荷加大，也可由心衰心肌细胞内游离钙增多，形 成后除极电位，造成触发活性 ; BrS虽是钠通道异常，使心内膜心肌的 dome电流向心外膜流动， 构成二相折返，引发室速 /室颤 ; 短 QT综合征为快速激活钾通道电流 (Ikr)加速复极，缩短 APD90， 构成跨膜复极离散加大，形成室性心律失常。 3异常自律性 常见于心肌缺血、心肌炎，当膜电位降低，而接近阀电位值时 ，容易表现自律性，使原无自律性的细胞变成具自律性，表现加速 室自主节律，非阵发性交界性心动过速等。 可见室律失常都有相应的基质，不同的基质产生 各自电生理特征，表现不同的室律失常，而药物治疗 只改变电生埋特性，不影响产生电生理的基质，由此 药物治疗不能根治心律失常。 抗心律失常的药物 室速的治疗原则：近期终止发作，远期预防复发， 治疗方式包括 药物、消融、手术、 ICD等 。 消融和手术 可改变心律失常基质，带有根治性质； ICD只能终止发作，带有 “ 守株待兔 ” 的性质； 药物 治疗修饰电生理特性，能抑制室速发作，但不 能根治。 总则 n 钠通道阻滞剂 (l类 AAD)减慢传导，终止折返 (以大折 返为主 ); n 钾通道阻滞剂 ( 类药物 )延长心肌有效不应期，终止 折返循环 (以微折返为主 ) n 受体阻滞剂和钙括抗剂能抑制自律性和触发活性。 常用药物 IB类 AAD，利多卡因 (静脉 )、美西律 (口服 ); lc类 AAD，普罗帕酮 (常用口服，在限定条件下可用静脉 ); 类 AAD，倍他乐克等各种受体阻滞剂 (口服、静脉 ); 类 AAD，胺碘酮 (静脉、口服 ); 类 AAD，维拉帕米 (口服、静脉 )，地尔硫草 (口服 )。 利多卡因 (Lidocaine) 利多卡因与开放状态下钠通道亲和力强，解离时间常数短，因此 呈使用依赖 ,它能提高应激阀值，减慢 4相斜率，降低自律性。 利多卡因由肝脏降解，首过效应强，因此常规静脉给药。 主要由母药起作用，代谢产物钠通道阻滞作用很弱。 利多卡因的消除半衰期平均为 1 2h，心衰、休克、肝脏病、延长 利多卡因使用时间 ( 24h)等因素均可使清除时间延长。 利多卡因与 1酸性糖蛋白结合的亲和力很强，而糖蛋白在心肌梗死 (MI)和心衰中又增多，因此能降低它的药效。 。 利多卡因主要用于终止室性心动过速发作，过去在 CCU中应用 很广，现已不再推荐为首选药物， ST段抬高心肌梗死 (STEMl)治 疗指南 (2004)和 ACLS(心肺复苏 )指南 (2005)均推荐胺碘酮为终止 血流动力学稳定状态下宽 QRS波心动过速首选药物。利多卡因虽 保留为可应用的抗心律失常药物，但被列为 “不确定 “的药物。 利多卡因常规静脉初始负荷量 1 2mg/kg，推注速度 20 50 mg/min),相隔 20 40min可给第二剂的负荷量，但剂量为初始剂 量的一半，静滴 1 4mg/min维持。 利多卡因的促心律失常反应很小，然而在 20个随机临床试验 、 5个荟萃分析中分析表明，在 AMI中预防性应用利多卡因，室颤 发生率降低，但死亡率有所增加，因此在 AMI中不再预防性应用利 多卡因。 利多卡因应用存在的问题： 应用过量可产生中枢毒性反应，表现头晕、感觉异常、精神错乱 、瞻妄、木僵、昏迷和惊撅 ; 终止室速的有效率较低，且容易复发 ; 重症心肌缺血或重症心衰者终止室速 诱发 无脉电活性 (保留电活 性无收缩 )，因此它在终止室速中不再是一线药物，而被胺碘酮 所取代 美西律 (mexiletine) 利多卡因同类药物，但能口服，亦属钠通道阻滞剂，能降低 0 期最大去极化速率 (Vmax)和抑制自律性；尤其作用于缺血性心肌 ， 对正常窦律无影响，但能减慢病窦者心率， 它经细胞色素 P450 代谢成无活性产物。 主要用于室性心律失常治疗，它能与 B受体阻滞剂、胺碘酮联 用，以增加疗效，也能用于长 QT综合征 3型，以防心室律失常。 推荐剂量 150 2OOmg，每 8h一次口服，根据病情可增减 50 1OOmg/次， 24h不超过 12OOmg。 不良反应有震颤、发音障碍、头晕、感觉异常、复视、精神 错乱、恍憾、恶心、呕吐等，不良反应与剂量有关，毒性血浓度 与治疗血浓度较接近，因此需在观察下滴加剂量。 普罗帕酮 (propafenone) 属 lc类 AAD，与钠通道解离时间常数长，对缺血性心肌和 膜电位降低的心肌作用强于正常心肌，它具有微弱的 Ik和 B受 体阻滞作用。它能减慢传导、降低兴奋性、抑制自律性和触发 活性，因此能终止房颤、室上速、室速，用于房速、房室结折 返、房室折返、房颤、房扑。 普罗帕酮和它的代谢产物 5-羟普罗帕酮表现负性肌力作用， 尤其当 LVEF 040 时，负性肌力作用更强。因此不主张用于 MI、 心衰病人，器质性心脏病者无论房性、室性心律失常均不推荐应 用，当疑有 BrS时也不能使用。 CAST、 CASH、 MUSTT等试验均表明冠心病 MI患者室律失常应 用 lc类 AAD将增加致死性心血管事件，因此这类药物禁用于 MI和心 衰病例。 但心脏无结构异常者使用普罗帕酮促心律失常发生率低，因 此阵发性室上速、特发性室速心脏无结构异常者尚可接受普罗帕 酮静注治疗。 普罗帕酮常规推荐口服剂量为 15Omg每 8h一次，最大剂量为 30Omg每 8h一次，当 QRS波比对照水平延长 20%时，应减量应用。当 肝、肾功能有障碍，起始剂量减少 50%时，用药间隔应延长至每 12h一次。 普罗帕酮的心外不良反应较小，但心血管不良反应发生率为 10% 15%，包括窦房结功能抑制，加重房室传导障碍、加重心衰、促心 律失常反应等。 不良反应与血药浓度有关，普罗帕酮血药浓度与口服剂量是不完 全相关的，治疗剂量从 300mg/d增加到 9OOmg/d，增加 3倍，但血药浓 度上升 10倍。此外，它的受体阻滞剂作用只及普茶洛尔 25% 5%，但普罗帕酮的血药浓度为普奈洛尔 50倍，因此它的受体阻滞 作用也不可忽略，尤其是弱代谢者。 B受体阻滞剂 (BBs) n 属 类 AAD，它可用于高血压、冠心病、心衰治疗。各种 BBs只 要调整剂量都可达到相似的 B受体阻滞效果。 n 但是各种 BBS在药代动力学、安全性、药物间相互作用上有区别 ， BBs有选择性，如果剂量加大，选择性消失变成非选择性的 。 n BBs的电生理作用竞争阻断儿茶酚胺对 B受体的作用，在通常治疗 剂量范围内主要削弱交感活性，减慢窦房结的自律性，或削弱交 感张力对浦肯野纤维起搏电流的影响。 n BBS也能削弱交感活性对 L型钙通道电流 (Ica-L)影响，降低 Ica。 n 可见 BBS的抗心律失常主要来自抗高交感活性、减慢窦性心律、 控制房颤心室率、治疗 LQTS或二尖瓣合并的室律失常，减少 Ml后 猝死率。 n BBS抗心律失常作用疗效与使用剂量有关，最适剂量应依据静息时心 率或预防运动诱发心速程度调整。但个体差异甚大，以使静息窒律 维持在 60次， min左右，或适度运动时 (如上一层楼 )心率增加不超过 20次 /mh)标志 B受体阻滞剂已达合适剂量。 n BBS的心血管不良反应包括低血压、心动过缓、心衰 ;长期应用 BBS突然撒药，可诱发心绞痛、 AMI、心律失常。其他的不良反应 包括哮喘加重、雷诺现象、掩盖糖尿病低血糖症状、疲劳、性功 能障碍等。 胺碘酮 (amiodarone， AM) n 胺碘酮为含碘的苯呋喃衍生物， 20世纪 70年代用于抗心律失常治 疗，现今它在 MI、心衰的抗心律失常治疗中已不可替代。因其含碘， 心外不良反应较多，故又有不含碘的苯吠哺衍生物 dronedarone问世 。 n AM的电生理作用既特殊，又复杂，它是多通道阻滞剂，阻滞钠、 钙、钾通道，又阻滞 B、 受体，它的急性作用与慢性作用又有区别 ，因为 AM能使 QTc延长，因此列为 类 AAD。 n n AM具广谱的抗心律失常作用，抗室律失常的有效性与其他 AAD相似 或有过之。 n 它能改善肥厚性心肌病、非缺血性扩张性心肌病， AM后有症状或 无症状的室律不齐和心脏复苏后的存活率 . n 它也能减少 ICD后的放电次数 . n 慢性心衰室速 /室颤病例二级预防中也能改善生存率。 n 终止室速多采用静脉注射，静脉急性电生理作用表现为 INa、 Ica -L阻滞及 B受体阻滞，对 Ik虽有影响，但 QTc延长不及慢性作用明显， 因此，静注终止室速后可表现窦缓、收缩压下降，并可显示负性肌力 影响，对处于心功能边缘病人急性应用胺碘酮需勤加观察 n 终止室颤与电复律配合应用，室颤首选电击不能终止者，宜静 注胺碘酮 30Omg后再次电击，增加成功率。院外心脏骤停者，亦宜选 用胺碘酮静注后转院，可提高生存率。 n 室速、室颤的远期防治采用胺碘酮口服，它的慢性电生理作用主 要表现对复极的影响，明显地阻滞 Ikr，慢速激活钾通道电流 (Iks， ) 、瞬时外向钾通道电流（ Ito），因此 ,长期口服者都出现明显的 QTc 延长，而对 INa、 Ica-L的阻滞弱于急性作用。因此胺碘酮不宜应用于 QTc延长合并室性心律失常的治疗。 n 国内外没有统一过胺碘酮的用法，个体差异大。 n 胺碘酮有极大的分布容积 (60L/kg)，因此都需负荷量给药，静脉注 射初始 15Omg-300mg/lOmin，必要时可多次追加 15Omg/lOmin，随后 lmg/mim6h， 05mg/miml8h(24h 负荷量 2000-2200mg)，第二个 小时及以后的维持量酌情减量。 n 口服推荐 06mg/d ， 7d， 04mg/d ， 7d，以后 02mg/d,2 周负荷量 709 。该量可能偏小，通常 lOd负荷量在 lOg左右，适用于大多数病 例。 n 防治室速的维持量略大于防治房颤的维持量，通常取 03mg/d 。 胺碘酮诱发多形性室速 (TdP)者甚少，但遇有 QT延长者或低血钾等也 能诱发。胺碘酮自身引起的 QT延长者，不诱发 TdP。 QTc延长标志胺 碘酮有作用，而不标志预示 TdP发作。但是如果在胺碘酮的基础上附 加其他因素引起的 QTc延长，那么这种 QTc的延长是不安全的。 n 胺碘酮诱发或加重心衰者甚少，尤其慢性口服，基本不加重心衰 ; 静注胺碘酮在临界心衰者或重症心衰者宜加小心，但总的发生率不高 ，仅 2左右，因此心衰者发生室速，选用胺碘酮比其他 AAD安全。 n 胺碘酮可减慢心率，但造成有症状的窦缓不多，发生率也在 2左 右，但遇有病窦者也可能需在起搏保护下应用。胺碘酮基本不影响室 内传导，因此可应用于室内传导阻滞者。 n 胺碘酮的心外不良反应多在慢性治疗中可见到， n 常见者有甲减、甲亢、肺纤维化、肝功能损伤等，重者需停药，因 此在服药中定期随访 (3一 6个月 )。 维拉帕米 (verapamil) n 合成的婴粟碱衍生物，阻滞各种心肌细胞的 Ica-L，终止钙依 赖的折返和早期后除极 (EAD)、晚期后除极（ DAD）激活的触发活 性。它通常用于终止室上性心动过速的发作，偶也用于 特殊类型 的室速 . n 一为右室流出道室速，年轻女性多见，持续性室速呈 RBBB+LAD，运 动或静滴异丙肾上腺素能诱发，常用治疗为 BBS，维拉帕米也有效 ，或二者合用 ; n 二为间隔室速，主要发生在男性，室速呈 RBBB，对维拉帕米有反应 ，对腺苷无效，主要治疗为消融，但维拉帕米长期治疗也有效 ; n 三为 LBBB型的特殊性室速， 2/3的病例对维拉帕米也有效。 特殊性室速 n 如甲减病例、长期胺碘酮应用和严重低钙伴其他电解质紊乱的 LQTs患者，他们的慢钙通道活性显著升高，显出早期后除极 (EAD) 的触发活性。 特殊形式的 TdP（ LQTs多形性室性心动过速 ） n 冠脉痉挛引起的短联律室早诱发的室速，维拉帕米能有效地终止 。 n 维拉帕米推荐剂量 5-1Omg/5-1Omin静注， 8Omg每天 3次口服。己接 受 BBS治疗者，应用时要十分小心，以免发生低血压、窦停跳，心 衰，二、三度房室传导阻滞。预激合并房颤，病窦者禁忌使用。 腺苷 (adenosne) n 腺甘作用于 Al受体，直接激活钾通道 (IkAdo )，增加外向钾流 ，缩短心房肌动电位时程 (APD)，减弱房肌收缩 (Ik.Ado主要分布心 房肌、窦房结、房室结，不分布于心室肌 ); n 间接地抑制腺苷环化酶 (AC)，降低细胞内 cAMP，削弱儿茶酚胺 激发的内向钙流 (Ica-L)和短暂的内向电流 (ITi或 If)。 n 由此拮抗儿茶酚胺的促心律失常作用，抑制儿茶酚胺诱发的 EAD 、 DAD，能终止由儿茶酚胺介导的房性、室性心律失常。 。 n 偶见反复发作的持续性室速对腺苷有良好的反应，他们常由体力 活动或精神负荷引起，心脏无结构异常，异丙肾上腺素能诱发，能被 腺苷或刺激迷走神经终止，有些维拉帕米也能终止，故假定此类室速 是由 cAMP介导的触发活性引起。腺苷 612mg快速静注终止发作，但瞬 间有窦停搏、房室阻滞、低血压，瞬间 (1min)消失，少数 (12%左右 ) 也可诱发房颤。 n 用于室速治疗的药物不多，既往用于室速的治疗药物奎尼丁、普 酷胺、澳卞胺，现已几乎不用，索他洛尔用于室速的治疗的经验 甚少。 总结 n 持续性室速、室颤基本多由各种器质性心脏病引起，是构成心脏猝死 的主要机制，治疗既要终止急性发作，又要预防远期复发。 n 终止急性发作可选用药物或电转复。 n 远期防治可选药物减少复发，或置人 ICD发作时加以终止，也有消融 根治。 n 无论药物还是电转复均不能修复产生心律失常基质，无法保证心律失 常不复发。 n 在抗室速，室颤治疗中要重视基础疾病的治疗，消除诱发因素、抗交 感神经 -体液因素、纠正电解质紊乱，它们虽不是直接的抗心律失常 措施，但有远期预防心律失常的效果， n 在远期预防室速，室颤治疗中应用 B受体阻滞剂、血管紧张素转换酶 抑制 (ACEI)、 AT1受体阻滞剂 (ARB)和醛固酮括抗剂，但实际效果还有 待临床实践的证明