抗恶性肿瘤药物

第 47章 抗恶性肿瘤药物 antineoplastic grugs Antineoplastic drugs Antineoplastic drugs 目前还无理想的防治办法。 主要方法：手术、放疗、化疗、生物治疗。 化疗药对癌 C选择性低、毒性大。 Antineoplastic drugs 第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础 一、抗恶性肿瘤药的分类 （一）根据药物化学结构和来源 1、 烷化剂 氮介类、甲烷磺酸酯类等。 2、 抗代谢药 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 3、 抗肿瘤抗生素 蒽环类抗生素、丝裂酶素、放线菌素类等。 4、 抗肿瘤植物药 长春碱类、喜树碱类等。 5、 激素 肾上腺皮质激素、雄激素等激素及拮抗药。 6、 杂类 铂类配合物和酶等 。 Antineoplastic drugs （二）根据抗肿瘤作用的生化机制 1、干扰核酸生物合成的药物 2、直接影响 DNA结构和功能的药物 3、干扰转录过程和阻止 RNA合成的药物 4、干扰蛋白合成与功能的药物 5、影响激素平衡的药物 6、其他 Antineoplastic drugs （三）、根据药物作用的周期或相对特异性 1、细胞周期非特异性药物 如烷化剂、抗肿瘤 抗生素、铂类配合物等。 2、细胞周期（时相）特异性药物 如抗代谢药 ，长春碱类药物等。 二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制 Antineoplastic drugs (一 ) 抗肿瘤作用的细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点： 与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分 化有关的基因被关闭或抑制，肿瘤细胞表现为不受机 体约束的无限增殖状态。 从细胞生物学角度看， 诱导肿瘤细胞分化 ， 抑制肿 瘤细胞增殖 或者 导致肿瘤细胞死亡 的药物均可发挥抗 肿瘤作用。 Antineoplastic drugs 两类肿瘤细胞群 生长比率（ growth fraction， GF） ： 肿瘤增殖细胞群与 全部肿瘤细胞群之比 。 肿瘤细胞群包括 增殖细胞群 和 静止细胞群 （ G0期）。 细胞增殖周期 细胞从一次分裂结束到下一次分裂 结束的时间。 分为四期 G1（ DNA合成前期） M（ 有丝分裂期） G2（ DNA合成后期） S（ DNA合成期） Antineoplastic drugs 2. 非增殖细胞群 静止（ G0） 期细胞 （复发的根源） 无增殖力或已分化的细胞 死亡细胞 1. 增殖细胞群：按指数分裂繁殖，对药物敏感 （ 增长快的肿瘤 GF值大接近于 1，对药物最敏感、疗效 好， GF值小的肿瘤，对药物不敏感，疗效差。 ） Antineoplastic drugs Antineoplastic drugs 周期非特异性药物 ：作用于增殖 C群各期细胞， 烷化剂 ： 氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素 ： 丝裂霉素、放线菌素 D、 柔红霉素、多柔 比星、博莱霉素 。 周期特异性药物 ：仅对增殖周期中某一期有较强作用。 作用于 S期 药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于 M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于 G2期和 M期的药物：紫杉醇 Antineoplastic drugs Antineoplastic drugs （二）抗肿瘤作用的生化机制 三、耐药性机制 化疗过程中，肿瘤细胞对抗恶性肿瘤药物产生不敏感现 象称 耐药性 。是肿瘤化疗失败的主要原因，亦是肿瘤化疗急 需解决的难题。 天然耐药性 ：对药物一开始就不敏感的现象，如处于 非 增殖的 G0期肿瘤细胞 一般对多数抗恶性肿 瘤药不敏感。 Antineoplastic drugs 获得性耐药性 ：有的肿瘤细胞对原来敏感的药物，治疗 一段时间后才产生不敏感现象。 最突出、最常见的耐药性是 多药耐药性 或称 多 向耐药性 。 多向耐药性： 是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后 ， 产生了对多种结构不同、作用机制各异 的其他抗恶性肿瘤药的耐药性。 Antineoplastic drugs 根据药物特性和肿瘤类型设计联合化疗方案 ，不但可以提高疗效、降低毒性，而且可以延缓 耐药性的产生。 某些肿瘤耐药性逆转剂如 维拉帕米、环孢素 对 减缓耐药性可能有一定作用。 Antineoplastic drugs 多药耐药性的共同特点： 一般是亲脂性药物，分子量在 300900Da 之间； 药物进入细胞是通过被动扩散； 药物在耐药细胞中的积聚比敏感细胞少，结果细胞内 的药物浓度不足而未能导致细胞毒作用 ； 耐药细胞膜上多出现 P-糖蛋白（ P-glucoprotein, P-gp） 的跨膜蛋白。 P-gp依赖 ATP介导药物转运，降低细胞内药物浓度，又 称 药物外排泵 。 Antineoplastic drugs 第二节 常用的抗恶性肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 此类药物主要作用于 S期，是细胞周期特异性药物。 （一） 二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤 (methotrexate， MTX) 称抗代谢药，结构与正常代谢物类似，干扰核酸合成。 甲氨蝶呤对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作 用，能干扰 DNA和蛋白质的合成。 Antineoplastic drugs 用于 儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌 。成骨肉瘤等有 良效。鞘内注射可用于中枢神经系统白血病的预防和缓 解症状。 不良反应 较多。 消化道反应 如口腔炎、胃炎、腹泻、便 血； 骨髓抑制 ；长期大量用药可致肝肾损害；妊娠早期用 药可致畸胎、死胎。 Antineoplastic drugs （二）胸苷酸合成酶抑制药 5-氟尿嘧啶（ fluorouracil， 5-FU） 【 药动学 】 口服吸收不规则，需静脉给药；肝和肿瘤组织中分 布高；主要在肝代谢灭活； CO2由呼气和尿排出。 【 作用机制 】 1. 在细胞内转变为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而 抑制脱氧 胸苷酸合成酶 ，阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸 ， 从而 影响 DNA的合成； Antineoplastic drugs 2. 5-氟尿嘧在体内可转化为 5-氟尿嘧啶核苷 ，以 伪代谢产物掺入 RNA中， 干扰蛋白 合成。 【 临床应用 】 1. 对多种肿瘤有效，特别是对 消化道癌症 和乳腺癌疗效 较好； 2. 对 卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌、头颈部 肿瘤 等也有效。 【 不良反应 】 主要为胃肠道反应，重者血性下泻而死。骨髓抑制 、脱发、共济失调等。 Antineoplastic drugs 6-巯基嘌呤 【 药理作用 】 在体内酶催化变成硫代肌苷酸后阻止肌苷酸转变为 腺核苷酸和鸟核苷酸， 干扰嘌呤代谢、阻碍核酸合成 ， 对 S期细胞最为显著，对 G1期细胞有延缓作用。 【 临床应用 】 急性淋巴性白血病 的维持治疗，大剂量对绒毛膜上皮 癌有一定疗效。 【 不良反应 】 多见 骨髓抑制 和 消化道黏膜损害 ；少数病人可出现黄疸 和肝功能障碍。 （三）嘌呤核苷酸互变抑制药 Antineoplastic drugs （四）核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 （ HU） 【 药理作用 】 抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱 氧胞苷酸，从而抑制 DNA的合成。选择性作用于 S期细 胞。 【 临床应用 】 对慢性粒细胞白血病有效，对黑色素瘤有 暂时缓解作用。 【 不良反应 】 主要为抑制骨髓。也可有胃肠道反应。可 致畸胎。 Antineoplastic drugs （ 五） DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷 【 药理作用 】 体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷酸 胞苷，进而抑制 DNA多聚酶的活性而影响 DNA合成； 掺入 DNA中干扰其复制，使细胞死亡。 S期细胞对之 最敏感，属周期特异性药物。 【 临床应用 】 成人 急性粒细胞或单核细胞白血病 。 【 不良反应 】 骨髓抑制、胃肠反应，静脉注射可致静 脉炎，对肝功有一定影响。 Antineoplastic drugs 二、直接影响 DNA结构与功能的药物 （一）烷化剂 定义：分子中具有活泼的烷化基团，能与细胞中 的功能基团如 DNA碱基或蛋白质分子中的 氨基、巯基、羟基等起作用， 以其本身的 烷基取代这些基团的氢原子而起烷化作用。 Antineoplastic drugs 氮 介 【 药动学 】 局部刺激性强，必须静脉给药 . 【 临床应用 】 与丙卡巴肼或泼尼松合用于何杰金氏病 和非何杰金氏淋巴瘤，尤其是纵隔压迫症状明显的的 恶性淋巴瘤病人。 【 不良反应 】 胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、黄疸、 月经失调、耳鸣、听力丧失、男性不育及药疹等。 Antineoplastic drugs 环磷酰胺（ Cyclophosphamide,CTX） 代谢活化 CTX 醛磷酰胺 磷酰胺氮芥 DNA烷化 交叉联结 p450 肝微粒体酶 （氧化裂环） 水解 （癌组织内） 作用与用途： l抗癌作用强、抗癌谱广，对多种肿瘤有效。 l恶性淋巴溜（疗效显著） l多发性骨髓溜、急性淋巴细胞白血病、卵巢 癌、乳癌有效 Antineoplastic drugs 噻替哌 Thio-TEPA 特点： l选择性高 l抗癌谱广 l主要用于乳腺癌、巢癌、肝癌、恶性黑色 素瘤和膀胱瘤 l主要不良反应为骨髓抑制。 Antineoplastic drugs 马利兰（白消安）（ Myleran,buzulfan） 特点： l主要用于慢性粒细胞性白血病 l对急性白血病无效 l对其他肿瘤作用不明显 l对骨髓有抑制作用 Antineoplastic drugs (二 )破坏 DNA的铂类配合物 顺铂（ DDP、 顺氯氨铂） 二价含伯复合物，能破坏 DNA结构。 属周期非特 异性药物。 顺铂抗瘤谱广。对睾丸肿瘤与 BLM及 VLB联合化疗， 可以根治；对卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴瘤、膀胱癌 等也有效。 主要不良反应有消化道反应、骨髓抑制、周围神经炎 、耳毒性，大剂量或持久用药可引起严重而持久的肾毒 性。 Antineoplastic drugs 卡 铂 为第二代铂类配合物，作用机制与顺铂相似，但 抗恶性肿瘤作用较强，毒性较低。主要用于 小细胞肺 癌、头颈部磷癌、卵巢癌和睾丸肿瘤 等。主要不良反 应是骨髓抑制。 Antineoplastic drugs （三）破坏 DNA的抗生素 丝裂霉素 C 结构中含烷化基团，能抑制 DNA复制。 【 临床应用 】 抗癌谱广，可用于胃、肺、乳癌、慢性 粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。 【 不良反应 】 明显而持久的骨髓抑制，其次为消化道 反应。注射局部刺激性较大。 Antineoplastic drugs 博来霉素（平阳霉素、争光霉素） 属周期非特异性药，作用于 G2、 M期，能与铜或 铁离子络合，产生氧自由基，使 DNA断裂，抑制复制。 对 磷状上皮癌 （口腔、头颈部、皮肤、外阴）疗效较好 ，对食管、肺、宫颈鳞癌也有效。 不良反应 ：发热、脱发，肺部反应重，如干咳、肺 纤维化。 Antineoplastic drugs （四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 【 药理作用 】 作用于 DNA拓扑异构酶 I， 干扰 DNA结构与 功能。属周期非特异性药物。 【 临床应用 】 对胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急性 及慢性粒细胞性白血病等有一定疗效，对大肠癌、膀胱癌、 肝癌亦有一定疗效。 【 不良反应 】 较大，主要有泌尿道刺激症状、消化道反应 、骨髓抑制及脱发等。 Antineoplastic drugs 三、干扰转录过程阻止 RNA合成的药物 放线菌素 D（ 更生霉素） 【 药理作用 】 嵌入到 DNA双螺旋链中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 （ G-C） 碱基对之间，与 DNA结合成复合体，阻碍 RNA多聚 酶的功能， 阻止 RNA特别是 mRNA的合成 ，从而妨碍蛋白质 合成而抑制肿瘤细胞生长。 【 临床应用 】 抗瘤谱较窄。对 恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌 、 淋巴瘤、肾母细胞瘤、骨骼肌肉瘤疗效较好。 【 不良反应 】 消化道反应、骨髓抑制、脱发、皮炎、畸胎等 。 Antineoplastic drugs 多柔比星，又称阿霉素 作用： 抗癌谱较广 主要用于急性白血病和淋巴瘤 实体瘤：乳癌、肺癌、骨肉瘤（显效） 子宫内膜、睾丸、前列腺、子宫颈、头 颈部癌（有效） 不良反应： l骨髓抑制 l心脏毒性较柔红霉素轻 Antineoplastic drugs 四、抑制蛋白质合成与功能的药物 1微管蛋白抑制药 长春碱类 【 药理作用 】 与微管蛋白结合，抑制微管聚合，从而使 纺锤丝不能形成，细胞有丝分裂停止于中期。作作用于 M期。 【 临床应用 】 主要用于急性白血病、何杰金病及绒毛膜 上皮癌。对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，起效较 快，常与强的松合用作诱导缓解药。 【 不良反应 】 引起骨髓抑制、神经毒性、消化道反应、 脱发。静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎。 Antineoplastic drugs 2干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉生物碱类 【 药理作用 】 抑制蛋白质合成的起始阶段，并使核蛋白体 分解，释出新生肽链，但对 mRNA或 tRNA与核蛋白体的结 合并无抑制作用。 【 临床应用 】 对急性粒细胞白血病疗效较好，对急性单核 细胞白血病及慢性粒细